Povzetek

Presnovno reprogramiranje se na začetku nanaša na sposobnost presnove rakavih celic, da se prilagodi spreminjajočim se okoljskim razmeram, da bi izpolnila porabo energije in potrebe po širjenju. Nedavne študije so pokazale, da imajo tudi ledvične celice sposobnost presnovnega reprogramiranja po poškodbi ledvic in da se ledvične celice pri različnih boleznih ledvic presnovno reprogramirajo na različne načine. Presnovno reprogramiranje ima tudi vlogo pri napredovanju in prognozi ledvične bolezni. Tako presnovno reprogramiranje ni le značilnost ledvične bolezni, temveč tudi pomemben dejavnik v patofiziologiji ledvične bolezni. Tukaj na kratko pregledamo ledvično bolezen in presnovno reprogramiranje ter razpravljamo o novih pristopih k zdravljenju ledvične bolezni.

Ključne besede

Akutna poškodba ledvic; kronična ledvična bolezen; Diabetična ledvična bolezen;Koristi Cistanche

Uvod

Zamisel o presnovnem reprogramiranju izvira iz Warburgovega učinka v rakavih celicah. Kljub prisotnosti zadostne količine kisika je oksidativna fosforilacija (OXPHOS) v mitohondrijih zavrta in celice se nagibajo k uporabi glikolize za ustvarjanje energije. Spremenjeno presnovo je prvi prepoznal Nobelov nagrajenec Otto Warburg, od tod tudi izraz Warburgov učinek ali aerobna glikoliza [1]. Čeprav je aerobna glikoliza manj učinkovita od OXPHOS, zagotavlja dovolj energije za preživetje in proizvodnjo strukturnih komponent [2]. Mehanizem in pomen Warburgovega učinka sta že vrsto let v središču raziskav presnove raka.

Vendar presnovno reprogramiranje ne vključuje samo Warburgovega učinka, temveč tudi druge presnovne transformacije za prilagajanje spreminjajočemu se okolju. Presnovno reprogramiranje ni povezano samo z rakom. Pojavljajoči se dokazi kažejo, da je povezan tudi z boleznijo ledvic. V tem pregledu predstavljamo najnovejše raziskave na tem področju, ki lahko ponudijo nove možnosti za zdravljenje bolezni ledvic.

Za nakup kliknite tukajIzvleček Cistanche

Avtosomno dominantna policistična ledvična bolezen

Avtosomno dominantna policistična ledvična bolezen (ADPKD) je glavna genetska motnja, povezana s končnim stadijem ledvične bolezni, povzročajo pa jo mutacije zaradi izgube funkcije v PKD1 ali PKD2. Glavna značilnost ADPKD je prekomerna proliferacija epitelijskih celic, ki vodi v neusmiljeno širjenje cist. Rowe et al. ugotovili, da so mišji embrionalni fibroblasti (MEF), izolirani iz zarodkov Pkd1-/-, zakisali medij kulture hitreje kot celice Pkd1 plus / plus, kar kaže, da mutacija Pkd1 povzroča okvare presnove glukoze. Poleg tega so encimi, ki sodelujejo pri glukoneogenezi, zmanjšani, tisti, ki sodelujejo pri glikolizi, pa povečani, kot je bilo ugotovljeno v mišjih modelih PKD in človeških ADPKD ledvicah. Študija je pokazala, da celice PKD1-/- v ADPKD zagotavljajo energijo in spodbujajo proliferacijo predvsem z aerobno glikolizo, kar je bilo prvič opaženo presnovno reprogramiranje pri bolezni ledvic. (Raziskovalci so tudi ugotovili, da 2-deoksiglukoza (2DG), analog glukoze, ki se ne presnavlja, zavira glikolizo in zavira proliferacijo Pkd1-/- celic, s čimer zmanjša cistični indeks [3].

Pomanjkljiva presnova glukoze je pomembna značilnost ADPKD, med ADPKD pa se spremenijo tudi druge presnovne poti. z uporabo neciljanega globalnega metabolizma, Podrini et al. ugotovili, da je delecija Pkd1 v mišji ledvici povzročila obsežno in usklajeno presnovno reprogramiranje: povečano glikolizo, pentozofosfatno pot (PPP), sintezo maščobnih kislin (FAS) in privzem glutamina ter povečan cikel trikarboksilne kisline (TCA) in oksidacijo maščobnih kislin (FAO) se zmanjšajo [4]. Zdravljenje mutiranih miši Pdk1 z zaviralci glutamina pred rojstvom upočasni napredovanje ADPKD [5,6]. pkd1-/- celice bolje uporabljajo glutamin za vzdrževanje biosinteze TCA in maščobnih kislin. Te celice uporabljajo glutamin preko asparagin sintetaze (ASNS), zato inhibicija ANSN zmanjša proliferacijo in poveča apoptozo. Raziskovalci so ugotovili, da ciljanje asparagin sintetaze (ASNS) za motenje glutaminolize in glikolize upočasni rast in preživetje PKD1-/- celic. (Te ugotovitve kažejo, da lahko aerobna glikolitična pot in PPP povečata rast cističnih epitelijskih celic in poslabšata napredovanje bolezni.

Poleg tega zmanjšan FAO poslabša tudi ADPKD. (e transkripcijski faktor MYC reprogramira celični metabolizem za vzdrževanje hitre proliferacije celic ADPKD, podobno kot rakave celice. V mišjem modelu ADPKD c-MYC uravnava miR-17 v cističnem ledvice. miR-17 zavira FAO z neposrednim zaviranjem PPAR, ki reprogramira mitohondrijsko presnovo. Transkripcijski faktor PPAR je vključen v uravnavanje presnove lipidov. Zaviranje miR-17 obnovi PPAR, izboljša FAO in izboljša ADPKD [7, 8]. Poleg tega je agonist PPAR fenofibrat povečal izražanje PPAR in FAO, kar je povzročilo 60-odstotno zmanjšanje volumna veziklov [9]. Tako so lahko kombinacije, ki ciljajo na presnovne modulatorje, obetaven terapevtski pristop za ADPKD.

Ehinakozid

Akutna poškodba ledvic

Akutno ledvično poškodbo (AKI) lahko povzročijo številni dejavniki, vključno z ishemično ali hipoksično poškodbo, okužbo in toksini [10]. Ustrezni živalski modeli so model AKI, model ledvične ishemije-reperfuzijske poškodbe, model AKI, ki ga povzroči LPS, in model nefrotoksičnosti (cisplatin in radiokontrast). Ključni vzročni dejavnik AKI je poškodba tubularnih epitelijskih celic (TEC). TEC imajo visoke ravni porabe energije in visoke izhodiščne stopnje presnove za stalno reabsorbcijo sestavin urobilinogena, kot so voda, aminokisline in glukoza. Presnova maščobnih kislin je glavna presnovna pot v TEC, saj je ta pot najučinkovitejša pri ustvarjanju energije. Vendar so pri AKI [11] TEC reprogramirani za uporabo aerobne glikolize. Eden glavnih vzrokov za ta pojav je poškodba mitohondrijev; ker so mitohondriji mesto presnove maščobnih kislin, se celice proksimalnih tubulov premaknejo na glikolitično pot, da nadomestijo primanjkljaj energije. Ta presnovni premik je nujen za razvoj imunosti pri treningu [12] zgodaj pri AKI, ki jo povzroči lp, in je učinkovit zgodnji odziv na poškodbo. Vendar lahko vztrajno vnetno stanje poslabša delovanje ledvic in prognozo. Pomembno je, da glikolizo preklopite nazaj na OXPHOS, da zaustavite vnetje. Več študij je tudi pokazalo, da zaviranje aerobne glikolize in povečanje OXPHOS ščiti organ in izboljša preživetje [13,14]. Specifične molekularne mehanizme so nadalje raziskali Zhou et al. Raziskovalci so pokazali, da lahko sintaza dušikovega oksida endotelijskega tipa (eNOS) pretvori piruvat kinazo M2 (PKM2) v s-nitrosiliran PKM2 (SNO-PKM2) preko SNO-CoA. (Zaradi pretvorbe PKM2 ne more katalizirati fosfoenolpiruvata, zmanjša glikolizo in poveča pentozofosfatno pot (PPP) in sintezo serina. Končno to presnovno reprogramiranje poveča sintezo lipidov, beljakovin in nukleotidov, s čimer spodbuja popravilo TEC in ublaži AKI. (The ugotovitve kažejo, da lahko eNOS pretvori porabo glukoze iz proizvodnje energije v regeneracijo tkiva po AKI [15].

Druga študija je pokazala, da mezenhimske stromalne celice človeške popkovine (UC-MSC) spodbujajo popravilo ledvičnih tubulov pri AKI, ki jo povzroča cisplatin. Cisplatin je zmanjšal izražanje genov TEC, vključenih v mitohondrijsko proizvodnjo energije, vključno s presnovo aminokislin, ciklom sečnine, presnovo maščobnih kislin in komponentami transportne verige elektronov. UC-MSC so lahko popravili in obnovili mitohondrije ter povečali izražanje genov komponent transportne verige elektronov in beljakovine, ki sodelujejo pri proizvodnji ATP, kar omogoča poškodovanim TEC, da reprogramirajo svoj metabolizem za vzdrževanje oskrbe z energijo [16]. Predlagamo, da lahko UC-MSC zaščitijo TEC in spodbujajo regeneracijo po AKI.

Če celicam ne uspe preklopiti z aerobne glikolize na OXPHOS [17] in FAO [18], lahko pride do ledvične fibroze in nadaljnje kronične ledvične bolezni [19].

Verbaskozid

Kronična ledvična bolezen

Tubulointersticijska fibroza je pogosta pri vseh končnih stadijih kronične ledvične bolezni (CKD), ki jih povzročajo različne patološke spremembe. Glavni aktivatorji fibroze vključujejo aktivacijo ledvičnih fibroblastov in transdiferenciacijo TEC [20, 21]. Povečana glikoliza ledvičnih fibroblastov in okvarjen metabolizem lipidov TEC sta glavni vrsti presnovnega reprogramiranja pri napredovanju kronične ledvične bolezni. Pomembna značilnost intersticijske fibroze ledvičnih tubulov je trajna aktivacija intrarenalnih fibroblastov. Superiorni fibroblastni faktor TGF 1 inducira premik z OXPHOS na aerobno glikolizo v ledvičnih miofibroblastih in poveča presnovo glutamina. Tako je presnovni premik na aerobno glikolizo zmanjšal izražanje acetil koencima a, ki je povečal izražanje histonskih 3-povezanih genov [22] in povečal izražanje fibrogenih genov [23]. Poleg tega je potrebna izboljšana presnova glutamina za podporo biosintetskih potreb ledvičnih miofibroblastov [24]. Presnovno reprogramiranje je močno povezano z razvojem ledvične intersticijske fibroze [25].

V študiji TEC so Kang et al. ugotovili, da TGF- 1 prek SMAD3 in PGC-1 moti presnovo maščobnih kislin v ledvičnih tubulih v mišjem modelu folne nefropatije (FAN) in je vpleten v tubulointersticijsko fibrozo. Obnova FAO z genetskim ali farmakološkim posegom je zaščitila miši pred tubulointersticijsko fibrozo [18]. (Ekipa je tudi ugotovila, da je imela neposredna vezava Jag1/Notch2 na mitohondrijski transkripcijski faktor A (Tfam) ključno vlogo pri zmanjševanju transdiferenciacije FAO in TEC. Prekomerna ekspresija Tfam v TEC je preprečila z zarezo povzročeno presnovno reprogramiranje in razvoj ledvične fibroze. študija je tudi pokazala, da sta bila poraba kisika TEC in disfunkcionalna presnova lipidov in glukoze znatno zmanjšana v modelu miši FAN.Ugotovili smo tudi, da vadba preprečuje presnovno reprogramiranje in fibrogenezo preko miostatinske šarenice [27].

V skladu s tem sta izvedljivost in učinkovitost ciljanja na presnovne poti ledvičnih lipidov (vključno s CD36, CPT1/2, PPAR, koaktivatorjem receptorja c, aktiviranim s peroksisomskim proliferatorjem (PGC-1), proprotein konvertazo subtilizin/keksinom tipa 9 (PCSK9) in nekodirajočo RNA) za izboljšanje fibroze so raziskovali v številnih predkliničnih preskušanjih. Čeprav trenutno ni kliničnih preskušanj, ki bi ciljala na te nastajajoče modulatorje, predstavljajo obetavne strategije za preprečevanje napredovanja kronične ledvične bolezni.

Cistanche tubulosa

Diabetična ledvična bolezen

Diabetična nefropatija (DKD) je eden glavnih mikrovaskularnih zapletov sladkorne bolezni in je postala glavni vzrok končne odpovedi ledvic. Sladkorna bolezen prizadene vse vrste celic v ledvicah, vključno s podociti, TEC, glomerularnimi endotelijskimi celicami in tilakoidnimi celicami. Med njimi imajo podociti in TEC ključno vlogo pri patogenezi DKD [29, 30]. Diabetes mellitus zviša glukozo in lipide v krvi, kar povzroči presnovne motnje in disfunkcijo [31,32]. V ledvični skorji DKD se povečata glikoliza in presnova maščobnih kislin, da se nadomesti izguba ATP v ciklu TCA. Presnova glutamata in aspartata se poveča, PPP pa zmanjša [33]. Pokazalo se je, da so presnovne spremembe, ki jih uravnava mreža koekspresije lncRNA-mRNA, povezane s presnovnim reprogramiranjem pri DKD [34,35].

Kar zadeva podocite, je študija, objavljena v Nature Medicine, izvedla proteomsko analizo glomerulov bolnikov z ekstremno trajanjem sladkorne bolezni (več kot ali enako 50 let) z ali brez DKD in pokazala, da je 7 od 12 najbolje uvrščenih poti povezanih z glukozo. metabolizem in glikoliza. (e Raziskovalci so ugotovili, da encimi, povezani s presnovo glukoze v podocitih, spodbujajo presnovo odvečne proste glukoze v celicah in zmanjšujejo kopičenje toksičnih produktov glukoze v celicah, s čimer ščitijo podocite pred hiperglikemično toksičnostjo. Poleg tega hiperglikemija in sladkorna bolezen zmanjšata nastajanje PKM2 Diabetične miši z izločenim PKM2, specifične za nožne celice, so pokazale hujšo proteinurijo in glomerularno patologijo kot miši divjega tipa, farmakološka aktivacija PKM2 pa je obrnila zvišanje toksičnih metabolitov glukoze in mitohondrijsko disfunkcijo, povzročeno z visoko glukozo, kar je ščitilo pred DKD [36].

Presnovno reprogramiranje v TEC ima tudi pomembno vlogo v patogenezi DKD. Diabetična ledvična fibroza je povezana z nenormalno glikolizo v TEC. čezmerno glikolizo pri DKD povzroči pomanjkanje SIRT3 prek signalne poti TGF -smad3. Pomanjkanje sIRT3 pretvori tetramere PKM2 v dimere PKM2, ki se lahko prenesejo v jedro, kar spodbuja transkripcijo pro-glikolitičnih encimov in poveča proizvodnjo HIF1 in IL1. Zaviranje aberantne glikolize moti presnovno reprogramiranje in zavira fibrozo pri DKD [37]. Čeprav se ta ugotovitev morda zdi protislovna, se je prva študija osredotočila na tetramerno aktivno obliko PKM2, medtem ko je slednja preučevala glikolitično inaktivirano dimerno obliko PKM2, ki se lahko prenese v jedro, da uravnava izražanje genov in inducira aberantno glikolizo. Poleg tega so TEC zelo proliferativni in uporabljajo predvsem maščobne kisline, medtem ko so podociti skoraj v mirovanju [38] in uporabljajo anaerobno glikolizo [39]. To lahko pojasni razlike v presnovnem reprogramiranju različnih celic pri isti bolezni, odvisno od presnovnega tipa teh celic. Ugotovitve kažejo, da je presnovno reprogramiranje pri ledvičnih boleznih kompleksno in raznoliko. Zato bo zelo specifično ciljanje v specifičnih ledvičnih celicah težko, vendar bo ključno za prihodnje terapije.

Zeliščna cistanča

Druge bolezni ledvic

Različne vrste glomerulonefritisa imajo lahko enako presnovno reprogramiranje. Pokazalo se je, da je bilo pri nefrotskem sindromu (NS) in vaskulitisu, povezanem z ANCA (AAV), TCA cikel, FAO in ekspresija genov, povezanih z glutaminolizo, zatrta v glomerulnem predelu v primerjavi z normalnimi kontrolami, medtem ko je bila ekspresija genov PPP znatno povečana pri NS in AAV v primerjavi z običajnimi kontrolami. Povišano izražanje faktorja PPP so opazili tudi v glomerularnem intersticijskem predelu in tubulointersticijskem predelu, pomembno negativno korelacijo med izražanjem faktorja PPP in GFP pa so opazili tako v glomerularnem kot tubulointersticijskem predelu. Izražanje faktorja PPP v tubulointersticijskem predelu je bilo povezano tudi s povečano stopnjo fibroze. Študije tudi kažejo, da lahko ledvični monociti/makrofagi največ prispevajo k izražanju faktorja PPP pri teh ledvičnih boleznih [40].

PPP ne le ustvarja NADPH in vzdržuje redoks homeostazo, kar je lahko še posebej pomembno za celice v stanju oksidativnega stresa, ampak tudi sintetizira različne celične komponente. Aktivacija PPP spodbuja proliferacijo celic T in inducira tvorbo citokinov s celicami T [41] in makrofagi [42]. obstaja močna korelacija med PPP in aktivacijo limfocitov pri SLE [43] ter aktivacijo TNF pri AAV [40]. (Tako je lahko reprogramiranje presnovnih poti vnetnih celic enako pri različnih vrstah glomerulonefritisa, zlasti pri bolnikih z vnetnim nefritisom [44].

Zaključek

Glede na te študije ima presnovno reprogramiranje pomembno vlogo pri bolezni ledvic. Vendar pa so številne navedene študije preučevale le ravni mRNA ali koncentracije metabolitov, ki niso nujno enake spremembam v pretoku ogljika. Zato bi se moralo prihodnje delo osredotočiti na to omejitev, da bi potrdili vlogo presnovnega reprogramiranja.

Presnovno reprogramiranje ni le posledica napredovanja ledvične bolezni, temveč vpliva tudi na izid in prognozo ledvične bolezni. Ledvica je sestavljena iz več vrst celic in različne vrste celic kažejo različen osnovni metabolizem in presnovno reprogramiranje pri različnih ledvičnih boleznih. Za nas presnovno reprogramiranje ni preprosta sprememba metabolizma energije ali glukoze, temveč prilagoditveni mehanizem, specifičen za tip ledvične celice in bolezen. Vendar pa popolna karakterizacija presnove vseh tipov ledvičnih celic ni bila določena. Prihodnje študije bi se morale osredotočiti na prilagajanje specifičnih presnovnih poti pri boleznih ledvic. Poleg tega so spodnje vloge ključnih molekul pri presnovnem reprogramiranju nejasne, njihove funkcije in mehanizme pa je treba nadalje raziskati, da bi zagotovili nove cilje za zgodnjo diagnozo in zdravljenje ledvičnih bolezni. Razumevanje teh mehanizmov bo pomagalo identificirati nove terapevtske cilje in ustvariti nove priložnosti za zdravljenje ledvičnih bolezni.

REFERENCE

[1] W. Otto, "O izvoru rakavih celic," Science, vol. 123, št. 3191, str. 309–314, 1956.

[2] MG Vander Heiden, LC Cantley in CB Thompson, "Razumevanje Warburgovega učinka: presnovne zahteve celične proliferacije," Science, vol. 324, št. 5930, str. 1029–1033, 2009.

[3] I. Rowe, M. Chiaravalli, V. Mannella, et al., "Pomanjkljiv metabolizem glukoze pri policistični bolezni ledvic identificira novo terapevtsko strategijo," Nature Medicine, vol. 19, št. 4, str. 488–493, 2013.

[4] C. Podrini, I. Rowe, R. Pagliarini, et al., "Disekcija presnovnega reprogramiranja pri policistični bolezni ledvic razkriva usklajeno ponovno ožičenje bioenergetskih poti," Communications biology, vol. 1, št. št. 194, 2018.

[5] C. Marco, R. Isaline, M. Valeria, et al., "2-Deoxy-d-Glucose meliorates PKD progression," Journal of the American Society of Nephrology: Journal of the American Society of Nephrology , vol. 27, št. 7, str. 1958–1969, 2016.

[6] EM Flowers, J. Sudderth, L. Zacharias, et al., "Pomanjkanje Lkb1 daje odvisnost od glutamina pri policistični bolezni ledvic," Nature Communications, vol. 9, št. 1, št. št. 814, 2018.

[7] N. Bougarne, B. Weyers, SJ Desmet, et al., "Molekularno delovanje PPAR pri metabolizmu lipidov in vnetju," Endocrine Reviews, vol. 39, št. 5, str. 760–802, 2018.

[8] S. Hajarnis, R. Lakhia, M. Yheskel, et al., "družina mikroRNA-17 spodbuja napredovanje policistične ledvične bolezni z modulacijo mitohondrijskega metabolizma," Nature Communications, vol. 8, št. 1, št. št. 14395, 2017.

[9] R. Lakhia, M. Yheskel, A. Flaten, EB Quittner-Strom, WL Holland in V. Patel, "PPAR agonist fenofibrate krepi oksidacijo maščobnih kislin in zmanjšuje policistično bolezen ledvic in jeter pri miših," American Journal fiziologije-Ledvična fiziologija, letn. 314, št. 1, str. F122–F131, 2018.

[10] A. Zuk in JV Bonventre, "Akutna poškodba ledvic," Annual Review of Medicine, vol. 67, št. 1, str. 293–307, 2016.

[11] JA Smith, LJ Stallons in RG Schnellmann, "Aktivacija ledvične kortikalne heksokinaze in pentozno fosfatne poti prek signalne poti EGFR/Akt pri akutni ledvični poškodbi, povzročeni z endotoksinom," American Journal of Physiology Renal Physiology, vol. 307, št. 4, str. F435–F444, 2014.

[12] SC Cheng, J. Quintin, RA Cramer et al., "Aerobna glikoliza, posredovana z mTOR in HIF- 1 - kot presnovna osnova za trenirano imunost," Science, vol. 345, št. 6204, ID artikla 1250684, 2014.

[13] TT Mei, ZK Zsengeller, AH Berg et al., "PGC1 poganja biosintezo NAD, ki povezuje oksidativni metabolizem z zaščito ledvic," Nature, vol. 531, št. 7595, str. 528–532, 2016.

[14] S. Peerapornratana, CL Manrique-Caballero, H. G´omez in JA Kellum, "Akutna poškodba ledvic zaradi sepse: trenutni koncepti, epidemiologija, patofiziologija, preprečevanje in zdravljenje," Kidney International, vol. 96, št. 5, str. 1083–1099, 2019.

[15] H.-L. Zhou, R. Zhang, P. Anand, et al., "Presnovno reprogramiranje s sistemom S-nitrozo-CoA reduktaze ščiti pred poškodbo ledvic," Nature, vol. 565, št. 7737, str. 96–100, 2018.

[16] L. Perico, M. Morigi, C. Rota, et al., "Človeške mezenhimske stromalne celice, presajene v miši, stimulirajo ledvične tubularne celice in izboljšajo delovanje mitohondrijev," Nature Communications, vol. 8, št. 1, št. št. 983, 2017.

[17] SH Han, L. Malaga-Dieguez, F. Ching, et al., "Izbris Lkb1 v epitelijskih celicah ledvičnih tubulov vodi do CKD s spreminjanjem presnove," Journal of the American Society of Nephrology, vol. 27, št. 2, str. 439–453, 2016.

[18] HM Kang, SH Ahn, P. Choi, et al., "Pomanjkljiva oksidacija maščobnih kislin v epitelijskih celicah ledvičnih tubulov ima ključno vlogo pri razvoju fibroze ledvic," Nature Medicine, vol. 21, št. 1, str. 37–46, 2015.

[19] H. Gomez, JA Kellum in C. Ronco, "Metabolično reprogramiranje in toleranca med AKI, povzročeno s sepso," Nature Reviews Nephrology, vol. 13, št. 3, str. 143–151, 2017.

[20] VS Lebleu, G. Taduri, J. O'Connell, et al., "Izvor in funkcija miofibroblastov pri fibrozi ledvic," Nature Medicine, vol. 19, št. 8, str. 1047–1053, 2013.

[21] W. Kriz, B. Kaissling in M. Le Hir, "Epitelno-mezenhimski prehod (EMT) pri fibrozi ledvic: dejstvo ali fantazija?" Journal of Clinical Investigation, vol. 121, št. 2, str. 468–474, 2011.

[22] ER Smith, B. Wigg, S. Holt in T. Hewitson, "TGF- 1 spreminja acetilacijo histona in metabolizem acetil-koencima A v ledvičnih miofibroblastih," American Journal of Physiology Renal Physiology, vol. 2019, 2019.

[23] T. Irifuku, S. Doi, K. Sasaki, et al., "Inhibicija H3K9 histon metiltransferaze G9a oslabi ledvično fibrozo in ohrani ekspresijo klotho," Kidney International, vol. 89, št. 1, str. 147–157, 2016.

[24] TD Hewitson in ER Smith, "Presnovno reprogramiranje glikolize in metabolizma glutamina je pogoj za ledvično fibrogenezo - zakaj in kako?" Frontiers in Physiology, let. 12, ID članka 645857, 2021.

[25] XN Yin, J. Wang, LF Cui in WX Fan, "Okrepljena glikoliza v procesu ledvične fibroze je poslabšala razvoj kronične ledvične bolezni," European Review for Medical and Pharmacological Sciences, vol. 22, št. 13, str. 4243–4251, 2018.

[26] S. Huang, J. Park, C. Qiu et al., "Jagged1/Notch2 nadzoruje ledvično fibrozo prek presnovnega reprogramiranja, ki ga posreduje Tfam," PLoS Biology, vol. 16, št. 9, ID članka e2005233, 2018.

[27] H. Peng, Q. Wang, T. Lou et al., "Myokine posredovano preslušavanje mišic ledvic zavira presnovno reprogramiranje in fibrozo v poškodovanih ledvicah," Nature Communications, vol. 8, št. 1, št. št. 1493, 2017.

[28] Y. Chen, X. Chen in S. Zhang, "Zmožnost zdravljenja modulacije metabolizma lipidov proti ledvični fibrozi," Acta Pharmacologica Sinica, str. 1–15, 2021.

[29] K. Reidy, HM Kang, T. Hostetter in K. Susztak, "Molekularni mehanizmi diabetične bolezni ledvic", Journal of Clinical Investigation, vol. 124, št. 6, str. 2333–2340, 2014.

[30] CW Sydney in NL Kar, "(patogena vloga ledvične proksimalne tubularne celice pri diabetični nefropatiji," Nephrology Dialysis Transplantation, letnik 27, št. 8, str. 3049–3056, 2012.

[31] M. Stumvoll, BJ Goldstein in TW van Haeften, "Sladkorna bolezen tipa 2: načela patogeneze in terapije," e Lancet, vol. 365, št. 9467, str. 1333–1346, 2005.

[32] F. Bonacina, A. Baragetti, AL Catapano in GD Norata, "medsebojna povezava med imunskim metabolizmom, diabetesom in kronično ledvično boleznijo," Current Diabetes Reports, vol. 19, št. 5, ID članka 21, 2019.

[33] KM Sas, P. Kayampilly, J. Byun, et al., "Tkivno specifično presnovno reprogramiranje poganja izliv hranil pri diabetičnih zapletih," JCI Insight, vol. 1, št. 15, ID članka e86976, 2016.

[34] L. Wen, Z. Zhang, R. Peng et al., "Analiza celotnega transkriptoma diabetične nefropatije v DB/DB mišjem modelu sladkorne bolezni tipa 2," Journal of Cellular Biochemistry, vol. 120, št. 10, str. 17520–17533, 2019.

[35] LM Hinder, M. Park, AE Rumora et al., "Primerjalne analize transkriptoma RNA-Seq razkrivajo različne presnovne poti pri diabetični bolezni živcev in ledvic," Journal of Cellular and Molecular Medicine, vol. 21, št. 9, str. 2140–2152, 2017.

[36] W. Qi, HA Keenan, Q. Li et al., "Aktivacija piruvat kinaze M2 lahko zaščiti pred napredovanjem diabetične glomerularne patologije in mitohondrijske disfunkcije," Nature Medicine, vol. 23, št. 6, str. 753–762, 2017.

[37] SP Srivastava, J. Li, M. Kitada, et al., "Pomanjkanje SIRT3 vodi do indukcije nenormalne glikolize pri diabetičnih ledvicah s fibrozo," Cell Death & Disease, vol. 9, št. 10, št. št. 997, 2018.

[38] T. Imasawa in R. Rossignol, "Energijski metabolizem podocitov in glomerularne bolezni," International Journal of Biochemistry & Cell Biology, vol. 45, št. 9, str. 2109–2118, 2013.

[39] PT Brinkkoetter, T. Bork, S. Salou, et al., "Anaerobna glikoliza ohranja pregrado glomerularne filtracije neodvisno od mitohondrijske presnove in dinamike," Cell Reports, vol. 27, št. 5, str. 1551–1566, 2019.

[40] PC Grayson, S. Eddy, JN Taroni et al., "Presnovne poti in imunometabolizem pri redkih boleznih ledvic," Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 77, št. 8. 2018.

[41] Y. Zhen, H. Fujii, SV Mohan, JJ Goronzy in CM Weyand, "Pomanjkanje fosfofruktokinaze poslabša nastajanje ATP, avtofagijo in redoks ravnovesje v celicah T revmatoidnega artritisa," Journal of Experimental Medicine, vol. 210, št. 10, str. 2119–2134, 2013.

[42] A. Haschemi, P. Kosma, L. Gille, et al., "(e sedoheptulozna kinaza CARKL usmerja polarizacijo makrofagov z nadzorom metabolizma glukoze," Cell Metabolism, letnik 15, št. 6, str. 813– 826, 2012.

[43] L. Morel, "Imunometabolizem pri sistemskem eritematoznem lupusu," Nature Reviews Rheumatology, vol. 13, št. 5, str. 280–290, 2017.

[44] S. Zhang, H. Xin, L. Yan et al., "Skimmin, kumarin iz hortenzije panicula ta, upočasni napredovanje membranskega glomerulonefritisa s protivnetnimi učinki in zaviranjem odlaganja imunskega kompleksa," Dokazi- Na podlagi komplementarne in alternativne medicine, vol. 2013, št. 1–3, šifra članka 819296, 10 strani, 2013.