Metastatske maligne bolezni, ki izhajajo iz darovalcev, po sočasni presaditvi trebušne slinavke in ledvice: trije prikazi primerov in strategije upravljanja

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Metastatske maligne bolezni, ki izhajajo iz darovalcev, po sočasni presaditvi trebušne slinavke in ledvice: trije prikazi primerov in strategije upravljanja

Dominic Amara, dipl.¹et al

Ozadje.Prekinitev imunosupresije pri bolniku po presaditvi z maligno boleznijo, ki izvira iz darovalca, nudi teoretično korist, saj bo rekonstitucija bolnikovega imunskega sistema omogočila "zavrnitev" malignosti, saj tudi malignost izvira iz alogenskega tkiva. Vendar pa ta možnost obstaja z opozorilom, da bodo verjetno zavrnjeni tudi bolnikovi alografti. Pri sočasni trebušni slinavkiledvica(SPK) prejemnikov, normalno nadaljnje delovanje in morebitna odsotnost malignoma bodisi pri neprizadetihledvicaali trebušne slinavke dodatno otežijo to odločitev. Metode. Karte 3 bolnikov z metastatskimi malignimi obolenji, pridobljenimi iz darovalcev, po SPK so bile retrospektivno podrobno pregledane. Zagotavljamo priporočila za zdravljenje in vodenje na podlagi uspešnih rezultatov in pregleda obstoječe literature. Rezultati. V skladu s širokim pregledom literature je bila v vseh treh primerih uspešna popolna prekinitev imunosupresije, odstranitev obeh presadkov in v enem primeru zdravljenje z zaviralcem imunske kontrolne točke za povečanje imunskega odziva. En bolnik se dobro počuti 1 leto po uspešni ponovni presaditvi ledvice, medtem ko je drugi bolnik aktiven na čakalni listi za ponovno presaditev SPK, potem ko 2 leti ni bilo znakov metastatske bolezni. Zaključek. Uspešno zdravljenje metastatskih malignomov, ki izhajajo iz darovalcev, zahteva odstranitev alogenskega presadka, prenehanje imunosupresije in adjuvantno terapijo, ki vključuje občasno uporabo zaviralcev kontrolnih točk za povečanje imunskega odziva.

Cistanche je dober za delovanje ledvic

UVOD

Prejemniki sočasne trebušne slinavke in ledvic (SPK) potrebujejo agresivno imunosupresijo, da začasno ustavijo aloimunski odziv in ponovitev avtoimunosti. Programi SPK na splošno uporabljajo indukcijske režime za zmanjšanje števila limfocitov, ki jim sledi razmeroma veliko breme vzdrževalne imunosupresije v primerjavi z režimi, ki se običajno uporabljajo po osamitvi.ledvicapresaditev.1 Posledično je sprememba imunosupresije, ko se pri prejemnikih pojavi nova maligna bolezen, izziv. Za maligne bolezni, ki izvirajo iz darovalca, predstavlja možnost zmanjšanja ali ustavitve imunosupresije za "zavrnitev" tumorja edinstveno terapevtsko možnost z opozorilom, da bo alogenski presadek verjetno zavrnjen.2 Teoretična osnova tega pristopa je, da bo rekonstitucija imunskega sistema gostitelja sprožila aloimunski odziv proti malignomu, saj malignost izvira iz donorskega tkiva. Vendar pa algoritem za zaustavitev imunosupresije, odstranitev alogenskega presadka in izvajanje medicinskih ukrepov, kot je kemoterapija, ni dobro opredeljen. Sprejemanje odločitev je lahko izziv v okolju, ki dobro delujeledvicaali alotransplantat trebušne slinavke, ki morda ni vpleten v metastatski rak, saj je treba resno razmisliti o odstranitvi alotransplantata, da se omogoči umik imunosupresije. Glede na pomanjkanje literature o tej temi in spremljajočih odločitev je namen te študije predstaviti 3 primere metastatskih malignomov, ki izhajajo iz darovalcev, po SPK in zagotoviti priporočila za zdravljenje na podlagi uspešnih rezultatov in pregleda obstoječe literature.

MATERIALI IN METODE

Retrospektivno so pregledali tri karte prejemnikov SPK z malignostjo, ki izhaja iz darovalca. Naša ustanova ne zahteva pregleda IRB za poročila o študijah kliničnih primerov do 3 kliničnih izkušenj, ugotovljenih med klinično oskrbo. Zaradi zasebnosti so bili odstranjeni vsi identifikatorji Zakona o prenosljivosti in odgovornosti zdravstvenega zavarovanja. Pri vseh 3 bolnikih je bila izvedena implantacija trebušne slinavke darovalca v desne iliakalne žile (sistemska endokrina drenaža) z enterično eksokrino drenažo (dvanajstnik darovalca v ileum prejemnika) in darovalcaledvicaimplantacija v leve iliakalne žile z ureteroneocistostomo.

POVZETKI PRIMEROV

Primer št. 1: adenokarcinom trebušne slinavke, ki ga prenašajo darovalci, odkrit 6 mesecev po SPK

Klinična zgodovina

At the time of her SPK, patient 1 was a 42-year-old woman with a history of end-stage renal disease (ESRD) secondary to type 1 diabetes (DM1) with a calculated panel reactive antibodies (cPRA) of 91. She underwent thymoglobulin induction and transitioned to maintenance immunosuppression of tacrolimus (trough goal 5–15 µg/L), everolimus (trough goal 5–7 µg/L), mycophenolate 540mg BID, and prednisone 5mg daily. In the 6 months following transplant, she was seen >10-krat v več bolnišnicah zaradi ponavljajočih se bolečin v trebuhu. Za morebitno zavrnitev je prejela steroide in timoglobulin. Dva meseca po SPK je računalniška tomografija (CT) trebuha in medenice pokazala nasedanje okoli alotransplantata trebušne slinavke, kar kaže na možen pankreatitis, vendar z normalno lipazo. 6-mesec po presaditvi je postalo znano, da je pacientov darovalec prenesel adenokarcinom na 3 druge prejemnike, ki so prejeli organe istega darovalca. Takrat je skeniranje s pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) razkrilo difuzni nodalni privzem v levem supraklavikularnem, mediastinalnem, mezenteričnem in desnem zunanjem iliakalnem nodalnem območju.

Upravljanje in rezultat

Tri dni po preiskavi PET so bolniku zaradi skrbi glede malignosti, ki izhaja iz darovalca, odstranili oba presadka, čemur je sledila prekinitev imunosupresije. Na podlagi zaskrbljenosti glede metastatske bolezni in potrjenega prenosa agresivne malignosti na druge prejemnike organov istega darovalca, predoperativna biopsija ni bila izvedena, saj bodo presadki odstranjeni ne glede na izvide biopsije. Bezgavke, ki so navdušene nad PET, tudi niso bile biopsirane v času operacije. Patologija eksplantata je potrdila razširjen adenokarcinom v trebušni slinavki, ki je najbolj skladen s primarnim tumorjem trebušne slinavke z obsežno limfovaskularno invazijo ter prizadetostjo periovarija in jajcevodov. Genotipizacija tumorja je odkrila mutacije, ki bi potencialno omogočile serijsko spremljanje s testiranjem brezcelične DNA (cf-DNA). Do 6 mesecev po odstranitvi alogenskega presadka so predhodno opažene lezije, ki jih povzroča PET, izginile. Naslednje leto in pol pri pacientu ni bilo nobenih znakov raka, tako s presečnim slikanjem kot s testiranjem cf-DNA. Ko se razmišlja o ponovitvipresaditev ledvice, so opazili, da ima več novih protiteles, specifičnih za darovalca (DSA). Dve leti po odstranitvi presadka, glede na dolgo obdobje brez znakov malignosti, je bila bolnica podvržena drugipresaditev ledvicetin ponovno začeli z imunosupresijo. Bolnica je bila uvrščena tudi na seznam za presaditev trebušne slinavke, vendar je prejela ponudbo samo za ledvice, ki je bila sprejeta glede na manjše zahteve po imunosupresiji in zaskrbljenost zaradi podaljšane zamude pri čakanju na združljivo trebušno slinavko, saj je imela takrat 100-odstotno cPRA. Šest mesecev pozneje je bila zdravljena zaradi epizode zavrnitve, posredovane s protitelesi, in 11 mesecev po drugipresaditev ledviceopravili PET preiskavo, ki ni odkrila raka. Bolnica je zdaj stara 3 leta in pol od prvotne SPK, 3 leta od odstranitve presadka in 1 leto odponovna presaditev ledvice. Razmišljali so o njeni presaditvi trebušne slinavke, vendar trenutno ne veljajo za kandidatko zaradi njenega nedavnega zdravljenja zavrnitve in stalne 100-odstotne cPRA.

Primer št. 2: Adenokarcinom trebušne slinavke, pridobljen iz darovalca, odkrit več kot ali enako 10 let po SPK

Klinična zgodovina

V času svojega SPK je bila bolnica 2 28-letna ženska z anamnezo DM1 in ESRD od 12. leta starosti s cPRA 0 odstotkov. Prestala je indukcijo timoglobulina in prešla na vzdrževalno zdravljenje s takrolimusom (najmanjši cilj 5–15 µg/l), mikofenolatom 540 mg dvakrat na dan in everolimusom (najmanjši cilj 2–3 µg/l). Imela je brez zapletov z odličnim delovanjem obeh presadkov 10 let, ko se je pojavila kronična bolečina v trebuhu. Začetno slikanje in endoskopije niso odkrile etiologije bolečine. Dvanajst let po njeni SPK je bila bolnica zdravljena s timoglobulinom zaradi suma zavrnitve zaradi povišane lipaze, vendar takrat ni bila opravljena biopsija. Lipaza se je vrnila v normalno stanje, vendar je slikanje pokazalo polnost stene dvanajstnika darovalca. Kasnejša aspiracija s tanko iglo je pokazala adenokarcinom (slika 1). Bolniku je bil opravljen PET-CT pregled, ki je poleg izrazitega hipermetabolizma presajene glavice trebušne slinavke in duodenalne manšete pokazal mediastinalno, levo supraklavikularno in retroperitonealno limfadenopatijo.

Upravljanje in rezultat
Bolnici so najnižjo ciljno vrednost takrolimusa znižali na 3–5 µg/l, mikofenolata znižali na 180 mg dvakrat na dan, everolimus pa nadaljevali z najnižjo vrednostjo 2–3 µg/l. Načrt je bil narejen za popolno prekinitev imunosupresije, če se potrdi, da rak izvira iz darovalca. Na tumorju je bilo izvedeno preslikavo identitete na podlagi kratkega tandemskega ponavljanja, ki je potrdilo malignost, ki izvira iz darovalca. Po tem rezultatu so bolniku odstranili oba presadka, da bi lahko prekinili imunosupresijo za zdravljenje metastatskega adenokarcinoma trebušne slinavke, ki izvira iz darovalca. Končna patologija je potrdila 65-cm slabo diferenciran adenokarcinom, ki vključuje glavo trebušne slinavke z invazijo v dvanajstnik, ampulo in mehko tkivo peripankreasa ter metastatski adenokarcinom v 5 od 16 bezgavk. Tri mesece po odstranitvi njenega presadka ponovni pregled PET ni pokazal nobenih hipermetabolnih lezij, ki bi kazale na malignost, in njen CA 19-9 se je zmanjšal s povišanega pri 85 pred odstranitvijo presadka na normalno območje. Pregledi PET v 11 mesecih po pankreatektomiji in nefrektomiji še naprej niso pokazali znakov raka in njen CA 19-9 je ostal normalen. Njena cPRA je trenutno 99 odstotkov, opazili pa so tudi, da ima nov HLA razred 1 DSA. Bolnica je zdaj stara 14 let od prvotne SPK, 2 leti od pankreatektomije in nefrektomije presadka in je zdaj na seznamu za drugo SPK. Onkološka služba jo bo še naprej spremljala na čakalni listi s slikami PET in serumskim CA-19-9.

Primer št. 3: Karcinom ledvičnih celic, pridobljen iz darovalca, odkrit 13 let po SPK

Klinična zgodovina

V času svojega SPK je bila bolnica 3 33-letna ženska z anamnezo DM1 in ESRD s cPRA 24 odstotkov. Prestala je indukcijo timoglobulina in prešla na imunosupresijsko zdravljenje s takrolimusom (najnižji cilj 5–15 µg/l), mikofenolatom 360 mg dvakrat na dan in prednizonom 5 mg na dan. Imela je odlično funkcijo presadka in nezapleten potek 7 let. 7 let po presaditvi je razvila z biopsijo dokazano kronično alogensko nefropatijo in se vrnila na dializo, vendar je ostala neodvisna od insulina. Trinajst let po njenem SPK je računalniška tomografija, opravljena za oceno neopisne bolečine v trebuhu, pokazala novo 3- cm maso vpresajeno ledvico. Ultrazvočno nadzorno slikanje, opravljeno 6 mesecev kasneje, je to lezijo opisalo kot vaskularno lezijo vpresaditev ledvice'zgornji drog, ki je zrasel na 4,7 cm. Pri bolniku, ki je bil prej anuričen, se je v naslednjem mesecu pojavila hematurija z naraščajočo bolečino v trebuhu. Opravljen PET/CT pregled je razkril hipermetabolično lezijo v presajeni ledvici brez znakov metastatske bolezni.

Upravljanje in rezultat
Glede na zaskrbljenost glede malignosti, ki izhaja iz darovalca, vpresajeno ledvico2 dni po PET preiskavi je bil bolnik podvržen transplantaciji nefrektomije. Končna patologija je pokazala 58-cm velik karcinom ledvičnih celic (RCC) stopnje T1b nerazvrščenega podtipa. Glede na to diagnozo so bolnikovo imunosupresijsko shemo zmanjšali na takrolimus do cilja 3–5 µg/l, sicer pa so jo ohranili, da bi ohranili funkcijo alogenskega presadka trebušne slinavke. V naslednjih 6 mesecih nadzorni CT pregledi niso pokazali nobenih znakov metastatske bolezni. Vendar pa je 11 mesecev po transplantacijski nefrektomiji računalniška tomografija odkrila 7- mm nodul v mehkem tkivu v levem spodnjem kvadrantu, za katerega je bilo ocenjeno, da je verjetnost ponovitve majhna glede na nizko stopnjo RCC. Serijsko slikanje je pokazalo počasno rast lezije na 1,6 cm. Napotili so jo k onkologu, ki se je odločil, da bo to lezijo obravnaval kot lokalno ponovitev s stereotaktično radioterapijo. Lezija je pokazala rahlo intervalno rast v naslednjih 9 mesecih brez metastatskega širjenja kljub radioterapiji.

Dve leti po transplantacijski nefrektomiji so ugotovili, da ima nove retroperitonealne, pljučne in jetrne vozliče, sumljive na metastatsko bolezen. Še vedno je bila neodvisna od insulina. Med več multidisciplinarnimi razpravami je bila priporočljiva prekinitev imunosupresije, kot tudi zaviranje tirozin kinaze. Ta priporočila je odložila zaradi dramatičnega izboljšanja kakovosti življenja, ki ga je zagotovila njena presaditev trebušne slinavke, in izzivov s slepoto in dajanjem insulina. Dva meseca pozneje so jo sprejeli s hudimi bolečinami in ugotovili, da ima maligni plevralni izliv in metastaze v jetrih. Nato se je strinjala s prekinitvijo imunosupresije in uvedbo zaviralca kontrolnih točk nivolumaba. Še vedno je bila odporna na pankreatektomijo s presadkom in se je odločila počakati, da bi videla, ali bo morda ostala neodvisna od insulina. Štiri tedne po začetku zdravljenja z nivolumabom se je pojavila huda bolečina v desnem spodnjem kvadrantu s povišano telesno temperaturo. CT je pokazal dramatično izboljšanje bremena jetrnih in retroperitonealnih metastatskih bolezni, vendar je bila njena transplantirana trebušna slinavka nekrotična. Pri bolniku je bila opravljena takojšnja transplantacija pankreatektomije, ki je bila zahtevna zaradi globokega lokalnega vnetja. Za rekonstrukcijo iliakalne vene je bil potreben goveji perikardialni obliž. Prvi dan po pankreatektomiji je prišlo do tromboze iliakalne vene, zaradi česar je bila potrebna trombektomija in namestitev golega kovinskega stenta čez zožitev. Kasneje so jo odpustili z nadaljnjim nadzorom CT, ki je pokazal izboljšanje njene retroperitonealne limfadenopatije in zmanjšanje velikosti jetrnih metastaz (slika 2). Pacientka je zdaj stara 16 let od prvotne SPK, 2 leti in pol od nefrektomije po presaditvi in ​​3 mesece od pankreatektomije po presaditvi. Za RCC, ki ga je pridobil od darovalca, bo nadaljevala z mesečnim zdravljenjem z nivolumabom 1 leto z rednim spremljanjem onkologa.

DISKUSIJA

Ta serija poroča o uspešnem začetnem zdravljenju 3 prejemnikov SPK z metastatskimi malignostmi, pridobljenimi iz darovalca. Literatura o zdravljenju metastatskega malignega obolenja, ki izvira iz darovalca, je na splošno omejena in še posebej omejena pri prejemnikih SPK. V večjipresaditev ledviceliteraturi je več sistematičnih pregledov preučevalo obvladovanje malignomov, ki se prenašajo od darovalcev. Leta 2013 so Xiao et al identificirali 104 primere prenosa z darovalcem in pokazali, da je bilo pri 67 odstotkih bolnikov opravljena nefrektomija presadka in ukinitev imunosupresije, kar predstavlja najpogostejši uporabljeni pristop. Uporaba adjuvantne kemoterapije, radioterapije in imunoterapije je bila zelo variabilna in se je gibala od 0 odstotkov do 80 odstotkov glede na izvor tumorskega tkiva.3 Leta 2020 so Eccher in drugi predstavili podobno analizo 234 prejemnikov z rakom, ki izvira iz darovalca, in ugotovili, da metastatska bolezen je bila najpomembnejši napovedovalec smrti tudi v tej populaciji. Zaradi možnosti vrnitve na dializo večinaledvicaprejemniki so bili maksimalno zdravljeni s prekinitvijo imunosupresije, odstranitvijo presadka ne glede na izvor tumorskega tkiva, stopnjo ali podtip. Vendar so se izvajala adjuvantna medicinska zdravljenja, ki so bila individualizirana glede na izvor tumorskega tkiva, stopnjo in podtip.4 Dve nedavni poročili o primerih sta na primer opisali uspešno zdravljenje metastatskega melanoma priledvica-samo prejemniki s prekinitvijo imunosupresije, eksplantacijo alogenskega presadka in na podlagi relativnega uspeha pri splošnem metastatskem melanomu, adjuvantno terapijo imunske kontrolne točke.5,6

Literatura o samih presaditvah trebušne slinavke (PTA) je omejena na poročila o posameznih primerih. Perosa in drugi so leta 2010 poročali o prvi malignosti pri PTA, ki se prenaša z darovalcem. Malignost je bila omejena na trebušno slinavko in uspešno zdravljena s presadkom pankreatektomije in prekinitvijo imunosupresije.7 Nagaraju in drugi so poročali o primeru sarkoma mehkega tkiva, ki je nastal v alotransplantat trebušne slinavke, ki ni bil testiran glede izvora darovalca, vendar je bil kljub temu uspešno zdravljen s pankreatektomijo presadka in prekinitvijo imunosupresije.8

Ko se osredotočajo na bolnike s SPK, so Roza in drugi leta 2001 poročali o prvi maligni bolezni, ki izvira iz darovalca, v presajeni trebušni slinavki pri prejemniku SPK. Vendar pa je ta bolnik umrl zaradi malignosti po pankreatektomiji presaditve, prekinitvi imunosupresije in dveh tečajih kemoterapije.9 Leta 2020 je Meier et al so poročali o uspešnem zdravljenju široko metastatskega ledvičnega karcinoma, povezanega z virusom BK, pri bolniku s SPK z nefrektomijo presadka in imunoterapijo z IL-2. V njihovem primeru je zavrnitev trebušne slinavke povzročila spontano rupturo psevdoanevrizme arterijske anastomoze trebušne slinavke, ki je zahtevala nujno operacijo.10 Kolikor nam je znano, ni nobene druge literature o uspešnem zdravljenju metastatskega malignega obolenja, ki izvira iz darovalca, pri prejemnikih SPK

Naša serija dopolnjuje to literaturo z opisom uspešnega začetnega zdravljenja 3 bolnikov s SPK z metastatsko malignostjo, ki izhaja iz darovalca. Bolnik 1 je imel malignost, ki se prenaša z darovalca, kar pomeni, da je bila malignost prisotna pri darovalcu v času darovanja, medtem ko sta imela bolnika 2 in 3 malignom, ki je verjetno izviral iz donorskega tkiva leta po presaditvi. Čeprav je bil čas razvoja teh malignomov, ki izhajajo iz darovalca, različen, se je v vseh treh primerih malignost razširila pod nadzorom imunskega sistema prejemnika, ki je bil zatrt, da bi preprečili zavrnitev. Skupna strategija, uporabljena v vseh treh primerih, tvori osnovo za algoritem, prikazan na sliki 3. Strategije in predlagani algoritem temeljijo na naših izkušnjah in celovitem pregledu literature, ki dokazuje, da je uspešno zdravljenje metastatskih malignomov pri prejemnikih presadka odvisno od zgodnjega odstranitev alogenskega presadka, ko je identificirana malignost, ki izvira iz darovalca, kar omogoča rekonstitucijo imunskega sistema s prekinitvijo imunosupresije. Ti koraki omogočajo tudi dodatno možnost zdravljenja z zaviralcem kontrolne točke, ki lahko povzroči močno zavrnitev presajenega organa. V zgornjih primerih so metode za razlikovanje izvora tumorja darovalca od prejemnika vključevale analizo razlik v mikrosatelitih, to je kratkotrajni ponavljanja ali preverjanje plošče specifičnih genskih mutacij. Te genomske tehnike predstavljajo le nekaj možnosti v večjem arzenalu tehnik, ki jih je mogoče uporabiti za razlikovanje med donorskim in prejemnim tkivom. Ti pristopi vključujejo tudi tipizacijo HLA ali uporabo fluorescenčne in situ hibridizacije za kariotipizacijo.11-15 Uporaba genomskih tehnik nam je omogočila uporabo testiranja brezcelične DNK kot dodatek za podporo naši ugotovitvi, da v primeru 1 ni ponovitve tumorja. Celica -prosto testiranje DNK na malignost je bilo opisano kot potencialno koristno pri ugotavljanju ponovitve raka. Vendar pa ostaja razvijajoče se, eksperimentalno diagnostično orodje.16

Če se osredotočimo na pristop obvladovanja vsakega primera, je bil primer 1 očitno tumor, ki se je prenesel s trebušno slinavko darovalca, saj so imeli prejemniki srca in jeter metastatski adenokarcinom trebušne slinavke s podobno histopatologijo. V nasprotju s primeri SPK bi bila ustavitev imunosupresije ali odstranitev presadkov v primerih prejemnikov srca in jeter usodna. Posledično je prejemnik srca in jeter na koncu umrl zaradi metastatskega adenokarcinoma trebušne slinavke. V našem primeru jeledvicatrebušno slinavko pa bi lahko takoj odstranili zaradi možnosti dialize oziroma insulina. V času alogenske pankreatektomije in nefrektomije (6 mesecev po presaditvi) je tumor metastaziral v sosednji jajcevod. Čeprav pri eksplantiranem ni bilo znakov tumorjaledvica, PET skeniranje v času pankreatektomije in nefrektomije je razkrilo difuzni nodalni privzem v levi supraklavikularni, mediastinalni, mezenterični in desni zunanji iliakalni regiji. Kljub lokalno agresivni naravi tumorja z limfovaskularno invazijo je ustavitev vseh imunosupresij povzročila normalizacijo PET skeniranja v 6 mesecih in ni bilo znakov metastatske bolezni. V tem primeru je preprosta ponovna vzpostavitev imunskega odziva omogočila 'zavrnitev' tumorja, pridobljenega iz darovalca. Težko je določiti, kolikšen del nadzora tumorja je povezan z obnovitvijo imunsko posredovanega nadzora tumorja z ustavitvijo imunosupresije v primerjavi z aloimunsko zavrnitvijo darovalca HLA, ki nosi tumor. Dejstvo, da je aloimunski odziv verjetno znatno prispeval k odstranitvi tumorja, se odraža v dramatičnem povečanju protiteles proti HLA na cPRA 100 odstotkov. Kljub visoko reaktivnim protitelesom je prejela 0-neujemajočo se ledvično presaditev približno 2 leti po eksplantaciji in je še naprej dobro brez znakov ponovitve tumorja.

Malignost v primeru 2 se je pojavila v presajeni trebušni slinavki prejemnika SPK 10 let po presaditvi. Po potrditvi izvora tumorja darovalca tako trebušna slinavka kotledvicaeksplantirali in imunosupresijo ustavili. Tako kot v primeru 1 je odstranitev obeh organov omogočila popolno prenehanje imunosupresije in povzročila razrešitev sistemske limfadenopatije in hipermetabolizma na mestu presaditve trebušne slinavke, opaženega z zaporednimi slikanji PET. Odločitev o odstranitvi normalno delujočegapresaditev ledvicebrez znakov bolezni je bilo težko, toda ker je bil tumor pridobljen od darovalca, smo bili zaskrbljeni zaradi okultne bolezni. Prav tako smo želeli biti pripravljeni uporabiti zaviralce kontrolnih točk za povečanje imunskega odziva, če umik imunosupresije ne zadostuje za čiščenje tumorskih celic. V primeru 2, tako kot v primeru 1, je bil odvzem imunosupresije povezan tudi s povečanjem za darovalca specifičnih protiteles HLA in cPRA za skoraj 100 odstotkov, kar kaže, da je aloimunski odziv prispeval k nadzoru tumorja. Ni dokazov o ponovitvi 2 leti po eksplantacijah, bolnik pa je aktiven za presaditev ledvice in trebušne slinavke.

Primer 3 je drugačen od drugih v tem, da se je malignost, ki izvira iz darovalca, pojavila v nedelujočemledvicay alotransplantat 13 let po SPK in presaditev trebušne slinavke je delovala normalno. V času nefrektomije ni bilo dokazov o metastatski bolezni, zato je bila imunosupresija zmanjšana, vendar ne ustavljena na podlagi neprekinjenega odličnega delovanja trebušne slinavke. Pankreatektomija s presaditvijo bi omogočila prenehanje imunosupresije in bi bila v skladu z literaturo o presaditvah posameznega organa, kjer sta odstranitev presadka in prenehanje imunosupresije standardni pristop. Vendar ostaja zdravljenje bolnikov s SPK bolj zapleteno kot zdravljenjeledvicaali PTA presaditve, saj morajo ponudniki pretehtati tveganja odstranitve normalno delujočega presadka, ki je morda brez tumorja. Tako je ta odločitev vključevala oceno tveganja in koristi ekipe za presaditev in pogovor z bolnikom glede preferenc. Prejemnik končno ni želel opustiti imunosupresije in menil je, da so koristi delujoče trebušne slinavke večje od tveganja ponovitve bolezni. Ko je postala metastatska bolezen očitna (pljučni izliv, jetrne lezije), je bila imunosupresija prekinjena. Še naprej je imela normalno delovanje trebušne slinavke, vendar se je pojavila huda bolečina na mestu lokalnega ponovitve in potrebovala je prsno cevko za drenažo malignega izliva. Na tej točki so začeli z zaviralci kontrolnih točk, vendar zaradi njenega šibkega stanja in normalne funkcije (takrat) alogenskega presadka trebušne slinavke niso odstranili. Vendar pa so v nekaj tednih po začetku jemanja zaviralcev kontrolnih točk njene vse večje potrebe po insulinu in hude bolečine nad alotransplantatom trebušne slinavke spodbudile nujno transplantacijo pankreatektomije. Moč terapije z zaviralci kontrolnih točk je bila izjemna in povzročena agresivna zavrnitev je bila skoraj takojšnja. Retrospektivno bi bilo treba pankreatektomijo izvesti pred uvedbo inhibitorja kontrolne točke, saj je bila odstranitev izrazito vnetega in vaskularnega alogenskega presadka zahtevna. Zapletom večje izgube krvi in ​​globoke venske tromboze po eksplantaciji bi se lahko izognili. Zato je lahko najvarnejša odstranitev trebušne slinavke, preden lahko povzročijo zaviralci kontrolne točke masivni vnetni odziv. Kljub negativnim vidikom zavrnitve, ki jo povzroča terapija z zaviralci kontrolnih točk, je bil agresiven imunski odziv povezan tudi s hitrim izboljšanjem njene metastatske bolezni. V 3 mesecih po začetku imunoterapije so se pljučne, jetrne in limfne lezije bistveno izboljšale na podlagi slikovnih študij.

Odločili smo se, da ponovno aktiviramo paciente za obaledvicasam ali SPK v primerih 1 in 2 po 2 letih brez raka. Čeprav je odločitev o nadaljevanju presaditve za vse potencialne prejemnike z anamnezo zdravljenih rakov odvisna od ocen preživetja brez bolezni za vsako malignost, ti podatki niso na voljo za scenarije, opisane tukaj. Optimistični smo, da bo imunski spomin za HLA darovalca lahko ohranil ustrezen nadzor nad prvotnim tumorjem, ki izhaja iz darovalca, vendar bo potrebno strogo spremljanje, da se zagotovi, da ponovna uvedba imunosupresije ni ogrozila imunsko posredovanega nadzora tumorja. Stalna prisotnost DSA bi nakazovala stalno protitumorsko aktivnost in bi jo lahko spremljali za prihodnje študijske namene.
Če povzamemo, odkritje metastatskega malignega obolenja, ki izhaja iz darovalca po SPK, bi moralo spodbuditi takojšnjo odstranitev alotransplantata s primarno lezijo, prenehanje imunosupresije in velik razmislek tudi o odstranitvi drugega alotransplantata. Če naravni imunski nadzor, povezan s prekinitvijo imunosupresije, ne obvlada metastatske bolezni, lahko zaviranje kontrolne točke poveča naravni imunski odziv in uspešno nadzoruje agresivno metastatsko bolezen. Ta algoritem je možen samo zaledvicay ali prejemniki SPK, saj imajo ti bolniki alternativne medicinske terapije po odstranitvi alogenskega presadka, za razliko od prejemnikov srca, pljuč ali jeter. Ta strategija je skladna s širokim pregledom literature, ki dokazuje, da je za uspešno obvladovanje metastatskih malignomov, ki izvirajo iz darovalcev, potrebna odstranitev alogenskega presadka, prenehanje imunosupresije in adjuvantno zdravljenje, ki ga narekuje izvor tumorskega tkiva, ki lahko vključuje občasno uporabo imunoterapije za povečanje imunskega odziva.

ZAHVALA

Vsebina je izključno odgovornost avtorjev in ne predstavlja nujno uradnih stališč Nacionalnega inštituta za zdravje.

od 'Metastatske maligne bolezni, ki izhajajo iz darovalca, po sočasni presaditvi trebušne slinavke in ledvice: trije prikazi primerov in strategije upravljanja

avtorDominic Amara, BA,1 et al

---© 2020 Avtor(ji). Založnik Wolters Kluwer Health, Inc. DOI 10.1097/txd.0000000000001090

REFERENCE
1. Redfield RR, Scalea JR, Odorico JS. Hkratna presaditev trebušne slinavke in ledvice: trenutni trendi in prihodnje usmeritve. Presaditev organa Curr Opin. 2015; 20: 94–102.
2. Strauss DC, Thomas JM. Prenos melanoma darovalca s presaditvijo organa. Lancet Oncol. 2010; 11: 790–796.
3. Xiao D, Craig JC, Chapman JR, et al. Prenos raka pri darovalcih pri presaditvi ledvice: sistematični pregled. Am J Transplant. 2013; 13: 2645–2652.
4. Eccher A, Girolami I, Motter JD, et al. Rak, ki se prenaša z darovalcem vpresaditev ledviceprejemniki: sistematski pregled. J Nefrol. 2020.
5. Boyle SM, Ali N, Olszanski AJ, et al. Metastatski melanom, pridobljen iz darovalcev, in inhibicija kontrolnih točk. Transplant Proc. 2017; 49: 1551–1554.
6. Singh P, Pandey D, Rovin B, et al. Uspešno zdravljenje in petletno preživetje brez bolezni pri metastatskem melanomu, prenesenem od darovalca, s terapijo z ipilimumabom. Cureus. 2019;11:e4658.
7. Perosa M, Crescentini F, Antunes I, et al. Malignost, ki izvira iz darovalca, v presadku trebušne slinavke. Transpl Int. 2010; 23: e5–e6.
8. Nagaraju S, Grethlein SJ, Vaishnav S, et al. Prikaz primera: primarni de novo sarkom pri presadku trebušne slinavke. Transplant Proc. 2017; 49: 2352–2354.
9. Roza AM, Johnson C, Juckett M, et al. Adenokarcinom, ki nastane v presajeni trebušni slinavki. Presaditev. 2001; 72: 1156–1157.
10. Meier RPH, Müller YD, Dietrich PY, et al. Imunološki očistek metastatskega karcinoma ledvičnega alografta, povezanega z virusom BK. Presaditev. 2020.
11. Schmitt C, Ciré K, Schattenkirchner S, et al. Zelo občutljiva tipizacija DNK za odkrivanje tumorjev, ki se prenašajo s presaditvijo. Transpl Int. 1998; 11: 382–386.
12. Robin AJ, Cohen EP, Chongkrairatanakul T, et al. Pristop enega samega središča za razlikovanje izvora ledvične neoplazije v alogenski ledvici med darovalcem in gostiteljem. Ann Diagn Pathol. 2016; 23: 32–34.
13. Milton CA, Barbara J, Cooper J, et al. Prenos malignega melanoma, pridobljenega iz darovalca, na prejemnika ledvičnega alogenskega presadka. Clin Transplant. 2006; 20: 547–550.
14. Palanisamy A, Persad P, Koty PP, et al. Donorski mieloidni sarkom v dvehpresaditev ledviceprejemniki od enega darovalca. Predstavnik primera Nephrol. 2015;2015:821346.
15. Kim JK, Carmody IC, Cohen AJ, et al. Donorski prenos malignega melanoma na prejemnika jetrnega presadka: prikaz primera in pregled literature. Clin Transplant. 2009; 23: 571–574.
16. Corcoran RB, Chabner BA. Uporaba analize brezcelične DNK pri zdravljenju raka. N Engl J Med. 2018; 379: 1754–1765.