Metformin in staranje: pregled, 1. del

Prosim kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza več informacij

Ključne besede:Pomlajevanje·Dolgoživost·Zdravstvena doba·Metformin·Fisetin

PovzetekMetformin se včasih predlaga kot zdravilo proti staranju, kar temelji na predkliničnih poskusih z organizmi nižjega reda in številnih retrospektivnih podatkih o ugodnih zdravstvenih rezultatih za diabetike tipa 2. Načrtovana so velika prospektivna, s placebom kontrolirana preskušanja, v pilotni fazi ali v teku, da bi našli novo uporabo (ali indikacijo) za starajočo se populacijo. Ker ima eno od preskušanj metformina končno točko "krhkost", podobno kot preskušanje s senolitikom rastlinskega izvora, je na kratko obravnavan zadnji razred novih zdravil proti staranju. Ne obstajajo le pomisleki glede pomanjkanja vitamina B12 in B, ampak tudi glede tega, ali obstajajo škodljivi učinki metformina na posameznike, ki poskušajo ostati zdravi z ohranjanjem kardiovaskularne sposobnosti z vadbo.

Uvod

Ko smo se soočili z nalogo, da napišemo recenzijo o "metforminu in staranju", smo se odločili, da pridobimo informacije iz najnovejše literature, pomembne za ljudi, s poudarkom na načrtovanih ali tekočih kliničnih preskušanjih. Na kratko so opisani mehanizmi delovanja. Sledi podrobna analiza dokazov, da metformin podaljšuje življenje modelnih organizmov.sistancheRaziskave proti staranju so vroča, a ne neproblematična tema, kot bomo ponazorili. Pregled iz leta 2017 [1] navaja 16 biotehnoloških podjetij, ki razvijajo zdravila za boj proti staranju in/ali boleznim, povezanim s staranjem, 5 "velikih podatkovnih" podjetij proti staranju in 7 podjetij za matične celice/regeneracijo. Med petimi velikimi podatkovnimi podjetji je tudi Calico Life Sciences LLC, "eden od Googlovih projektov na luni".Edinstvene značilnosti na tleh živeče podgane, ki živi približno 10-krat dlje od miši, skoraj ne zboli za rakom in kljubuje Zdi se, da Gompertzov zakon (glej spletno prilogo, sliko S1; za vso spletno dodatno gradivo glej www.karger.com/doi/10.1159/000502257) zanima Calico. Rochelle Buffenstein je zdaj višja uslužbenka podjetja [2] (Okvir 1 [3-5).

Za več informacij kliknite tukaj

Dolgoživost in življenjska doba

Podaljšanje življenja - kot preprosto branje upočasnitve staranja z manipulacijo modelnih organizmov z zdravili ali npr. prehranskimi omejitvami - uživa vidno mesto v raziskavah slikanja. Ta pristop so spodbudila opazovanja z zaviralcem mTORCl (mehanistična tarča rapamicinskega kompleksa1) rapamicinom leta 2009 [6], ko je bilo zdravilo bolj ali manj naključno [7] dano 600-dnevnim mišim. Življenje podaljšali za 28 in 38 odstotkov za

Posvečeno em.O.Univ.Prof. Dr.med.kaj je cistancheGeorga Wickona ob njegovem 80. rojstnem dnevu.

Slika 1. Tri obljube raziskav proti staranju. Slika "La Fontaine de Jouvence" Paul-Jean-Louisa Gervaisa prikazuje primer umetnikovega vtisa o "Vretku mladosti" s tremi obljubami: "zdravje", pomlajevanje" in "dolgoživost". Droge (fisetin, rapamicin in metformin), ki so testirani v kliničnih preskušanjih ali v razvoju za bolezni, povezane s staranjem, in se razmnožujejo, da bi izpolnili eno ali celo vse obljube, so prikazani v ilustrativne namene. Mehanizmi, pomembni za preprečevanje staranja, so prikazani s polnimi puščicami z znakom plus ali minus. Prekinjene puščice označujejo aktivnosti, o katerih poroča predklinična literatura brez identifikacije primarnega molekularnega receptorja za zdravilo. "Klasična" molekularna tarča za metformin je kompleks I mitohondrijske dihalne verige (glejte glavno besedilo). Povečano celično razmerje ADP/ATP po obogatitvi metformina v mitohondrijskem matriksu povzroči aktivacijo AMPK. Aktivni AMPK zavira mTORC1 neposredno s fosforilacijo RAPTOR in posredno z aktivacijo TSC2, enega podenota TSC. Medtem ko je v literaturi poleg kompleksa I obravnavanih več drugih ciljev metformina, je rapamicin, ki tvori kompleks s FKBP12, izjemno selektiven za mTORCl; ni "neciljnih" veznih mest. V nasprotju s tem ima fisetin, podobno kot drugi rastlinski polifenoli, več celičnih učinkov (antioksidant, zaviranje kinaze itd.; glej glavno besedilo in Schubert et al. [21]). Predklinični testi z laboratorijskimi mišmi, včasih gensko spremenjenimi, kot pomembne odčitke uporabljajo podaljšanje življenjske dobe in podaljšana časovna obdobja brez simptomov, povezanih s starostjo. Glej spletno dop. Slika S1 za teoretično končni rezultat katere koli raziskave proti staranju; ponazarja "izjemen model za biogerontologijo" [101], golo podgano krtico.Cistanche proti staranjuTi majhni glodavci se ne zdravijo z zdravili. Možne izjeme so spojine, ki jih proizvaja njihov črevesni mikrobiom, saj živali izvajajo koprofagijo. Goli sleparji ostanejo "večno mladi in zdravi" in vsaj za red velikosti preživijo podgane in miši, zdravljene s senolitiki ali katerim koli drugim zdravilom. Slika: Capitole Toulouse, Salle des Illus-tres, Paul Gervais, 1908 (javna last). samci oziroma samice. Analogi rapamicina so v zgodnjih kliničnih študijah za bolezni, povezane s staranjem [8], starševsko zdravilo brez patenta pa je bilo nedavno predlagano za preprečevanje Alzheimerjeve bolezni [9].

Pomlajevanje z odpravo starajočih se celic Izraz "pomlajevanje" so za analitiko uporabili Chang et al. [10]. Eden od znakov staranja je povečano število "starajočih" celic [1]. Te celice z ireverzibilno ustavljeno rastjo so odporne na apoptozo in številne s starostjo povezane bolezni naj bi bile povezane s celičnim staranjem [12,13].cistanche benefíciosStareče celice izločajo različne bioaktivne dejavnike (sekretorni fenotip, povezan s staranjem [SASP]). SASP je lahko škodljiv za sosednje celice in celo povzroči staranje [14].

Cistanche lahko upočasni staranje

Spojine, ki selektivno eliminirajo starajoče se celice v celični kulturi ali pri glodavcih, uvrščamo med senolitike; spojine, ki zavirajo SASP, se imenujejo senomorfne [15]. Prve molekule, za katere trdijo, da so jih odkrili »bioinformatiki« [16], bolj verjetno pa »fenotipsko presejanje« [17], sta bili dasatinib (inhibitor kinaze, ki ga je odobrila Zvezna uprava za zdravila (FDA)) in kvercetin. Ko so bila izpolnjena (tako imenovana) Kochova merila v predkliničnem testiranju [18], sta dasatinib in kvercetin kot kombinacija fiksnih odmerkov vstopila v prvo klinično preskušanje v odprti pilotni študiji (NCT02874989) za bolnike z idiopatsko pljučna fibroza [19].

Fisetin je še en senolitik, testiran v kliničnem preskušanju za motnje, povezane s starostjo (NCT03675724; AFFIRM-LITE). Fisetin je izpolnjeval tudi Kochova merila [20] in je bil pat - "Viviremos 135 anos!" ("Živeli bomo 135 let") je bil 15. oktobra 2015 na naslovni strani španskega časopisa "El Mundo". Pohvaljeni so bili španski znanstveniki, ki so objavili članek v Nature Cell Biology [3]. Pri tem je vloga ojačevalca jedrskega faktorja kapa-lahke verige aktiviranih celic B (NF-KB) in njegovih spodnjih ciljev, kot je motilec telomernega utišanja 1-kot (DOT1L), ki je histon H3( H3K79)metiltransferaza, so bile razmnožene kot tarče za "pomlajevanje". Tri leta prej so avtorji poročali, da je natrijev salicilat (200 mg/kg z vsakodnevno ip injekcijo) močno podaljšal življenje v modelih miši s progerijo [4]. Trajalo je 4 leta, preden je članek iz leta 2015[3] marca 2019 [5] umaknil Nature Cell Biology. Januarja 2019 je bilo iz Journal of Biological Chemistry umaknjenih še 8 publikacij iz iste skupine. To ponazarja, da je v precej mladi znanstveni disciplini raziskav proti staranju konkurenca huda in da je najpomembnejša ponovljivost drugih, neodvisnih raziskovalnih skupin. Do umikov je nazadnje prišlo zaradi številnih pripomb in pritožb, predvsem glede "fotošopinga" (glejhttps://pubpeer.com/).

namenjen za izboljšanje spomina (US7897637B2). Fisetin je ena od številnih drugih spojin, za katere se domneva, da delujejo kot "zaščitniki geronevra" [21]. Fisetin in njegov glavni metabolit Geraldo očitno prehajata krvno-možgansko pregrado, če ju dajemo peroralno mišim [22]. Fisetin je značilen za rastlinske ksenobiotike in je podoben kvercetinu podvržen številnim biotransformacijam. Pri glodalcih so odkrili več kot 50 metabolitov[23]. Fisetin se trži kot nutracevtik (npr. pod trgovskim imenom Novusetin).

Zainteresirana javnost je očitno pregledala ClinicalTri-als.gov za tekoče študije proti staranju in takoj začela uživati ​​fisetin, pogosto skupaj s kvercetinom in znižanimi nikotinamid adenin dinukleotidnimi (NADH) ojačevalci, bodisi vsak dan ali dvakrat na teden (kot v kliničnem preskušanju), in poročajo o rezultatih lastnega eksperimentiranja na spletni strani [24].

HealthSpan

Matt Kaeberlein je nedavno predlagal, da se v znanstveni literaturi vzdrži uporabe izraza Healthspan, saj zdravje ni binarna lastnost s samo dvema stanjema (dobro ali slabo) [25]. Uporablja pa se v številnih predkliničnih publikacijah, da bi poudarili, da poseg (z zdravilom ali kako drugače) ne podaljša le življenjske dobe, ampak tudi odstotek časa brez zdravstvenih primanjkljajev, kot so opredelili avtorji.

V nasprotju z rapamicinom, kjer podatki iz vseh predkliničnih preskušanj na mišjih modelih in drugih organizmih nižjega reda dokazujejo, da zdravilo podaljša življenjsko dobo ("dolgoživost"), je za metformin malo takih dokazov (glejte spodaj). Rapamicin tudi poveča življenjsko dobo ali celo obrne s starostjo povezane bolezni ("pomlajevanje") pri črvih, muhah, miših, podganah in psih [9].

Mehanizem delovanja metformina

Metformin stimulira izločanje hormonov iz črevesja Metformin je aktiven samo pri sladkorni bolezni tipa 2 (T2D)/preddiabetesu, če se uporablja peroralno. Običajni odmerek formulacije s takojšnjim sproščanjem je približno 2 na dan (12 mmol). Približno 6 mmol se dnevno izloči preko ledvic (aktivna sekrecija). Ledvične celice in tudi epitel v urinarnem traktu so izpostavljeni koncentracijam, višjim od 4 mM. Druga polovica zdravila se izgubi z blatom [26]. Debelo črevo je izpostavljeno koncentracijam do 40 mm. Koncentracije metformina v človeških biopsijah jejune po odmerku so 4,000 μmol na kg 【27】, v biopsijah debelega črevesa (v stanju dinamičnega ravnovesja) pa so med 26 in 1820 μmol na kg [28].

Ni znano, v katerem celičnem predelu (citosolu, mitohondriju, endoplazmatskem retikulumu ali endo-/lizosomih) je zdravilo zaprto. Prej je bilo domnevano, da so jetra primarni ciljni organ zdravila. Ta pogled se je spremenil, saj je zdaj priznano, da je črevesje (privzem v enterocite in enteroendokrine celice posredujejo specifični nosilci) odgovorno za večino antidiabetične (in preventivne) dejavnosti [29]. Dokazi temeljijo na učinkovitosti formulacije z zapoznelim sproščanjem, ki zgornjemu delu črevesja (dvanajstniku in jejunumu) prihrani manjšo sistemsko razpoložljivost ter izpostavljenost jeter [30], in na kliničnih študijah z antagonisti, ki blokirajo črevesni hormon. glukagonu podoben peptid-1(GLP-1) [31]. Poleg GLP-1 se plazemske ravni dveh drugih hormonov, peptida YY(PYY) in rastnega/diferenciacijskega faktorja 15 (GDF15), med zdravljenjem z metforminom znatno povečajo. Slednji, ki nastaja predvsem v črevesju prek "integriranega odziva na stres" [32], deluje izključno na nevrone zadnjih možganov (področje drže ma) za nadzor apetita, vnosa hrane, telesne teže in ravni v plazmi, kar je povezano s koristmi pri prediabetesu [ 33].

Metformin poveča aktivnost protein kinaze, aktivirane z adenozin monofosfatom

Aktivnost protein kinaze, aktivirane z adenozin monofosfatom (AMPK), se poveča pri kroničnem odmerjanju metformina v človeških skeletnih mišicah [34] in maščobnem tkivu [35]. Predlaga se tudi, da aktivacija AMPK sodeluje pri akutnem sproščanju črevesnih hormonov GLP-1 in PYY iz pripravkov človeške sluznice, saj stimulacijo metformina blokira zaviralec kinaze [36]. AMPK lahko aktivira "kanonična" pot (povečanje razmerja adenozin difosfat/adenozin trifosfat [ADP/ATP] in fosforilacija z gorvodno jetrno kinazo B1 [LKB1]) ali z mehanizmi, neodvisnimi od AMP [37], vključno z lizosomsko potjo, ki jo sproži zmanjšanje fruktoze 1, 6-bifosfat [38].

Inhibicija mitohondrijskega kompleksa II, ločevanje ali blokiranje lizosomske vakuolarne ATPaze?

Klasični "receptor" za "antidiabetične" bigvanide (metformin<>Izvleček Cistanche proti sevanjuPredlaga se tudi, da metformin deluje kot "blago ločilo" [41]. Metformin in fenformin sta res močna zaviralca (1 uM) v izoliranih mitohondrijih, ki blokirata retrogradni transport elektronov in proizvodnjo peroksida, podobno kot razdruževalec [42].

Kot alternativa mitohondrijski poti ("inhibicija" in/ali "odklop" kompleksa I je bila domnevana neposredna aktivacija AMPK in inhibicija mTORCl prek blokade lizosomske vakuolarne ATPaze (V-ATPaze) [43]. Od aprila 2019 niso poročali niti o razmerju med strukturo in aktivnostjo za gvanidine, kot za mitohondrije in kompleks I, niti o odzivih na odmerek. Prav tako ni bila objavljena podenota V-ATPaze, ki naj bi vezala zdravilo.

Ta članek je izvleček iz Gerontology 2019;65:581–590 582 DOI: 10.1159/000502257