Molekularni vpogled v koristi nikotina na spomin in kognicijo (pregled)

Povzetek

Zdravstvena tveganja nikotina so dobro znana, vendar obstaja nekaj dokazov o njegovih ugodnih učinkih na kognitivne funkcije. Ta pregled se je osredotočil na poročane koristi nikotina v možganih in povzemal povezane osnovne mehanizme. Uporaba nikotina lahko izboljša kognitivne motnje pri Alzheimerjevi bolezni (AD) ter diskinezijo in motnje spomina pri Parkinsonovi bolezni (PD). Kar zadeva mehanizem delovanja, nikotin upočasni napredovanje PD z zaviranjem sirtuina 6, proteinske deacetilaze, ki se odziva na stres, s čimer zmanjša apoptozo nevronov in izboljša preživetje nevronov.

Kliknite in preverite, za kaj se uporablja cistanche

Pri AD nikotin izboljša kognitivno okvaro s povečanjem aktivnosti protein kinaze B (imenovano tudi Akt) in stimulacijo signalizacije fosfoinozitid 3-kinaze/Akt, ki uravnava procese učenja in spomina. Nikotin lahko tudi aktivira signalne poti ščitničnih receptorjev za izboljšanje okvare spomina, ki jo povzroča hipotiroidizem. Pri zdravih posameznikih nikotin izboljša motnje spomina, ki jih povzroča pomanjkanje spanja, tako da poveča fosforilacijo od kalmodulina odvisne protein kinaze II, bistvenega regulatorja celične proliferacije in sinaptične plastičnosti.

Poleg tega lahko nikotin izboljša delovanje spomina s svojim učinkom na modifikacijo kromatina prek zaviranja histonskih deacetilaz, ki povzročajo transkripcijske spremembe v genih, povezanih s spominom. Končno je bilo dokazano, da dajanje nikotina rešuje dolgotrajno potenciranje pri posameznikih s pomanjkanjem spanja, AD, kroničnim stresom in hipotiroidizmom, predvsem z desenzibilizacijo 7 nikotinskih acetilholinskih receptorjev. Za zaključek, nikotin ima številne kognitivne koristi pri zdravih posameznikih, pa tudi pri tistih s kognitivno disfunkcijo, povezano z različnimi boleznimi. Vendar so potrebne nadaljnje raziskave, da bi osvetlili učinek akutnega in kroničnega zdravljenja z nikotinom na funkcijo spomina.

1. Uvod

Nikotin ali 3-(1-metilpirolidin-2-il)piridin je alkaloid, ki ga najdemo v rastlini tobaka (1,2). Uživanje nikotina lahko povzroči več zdravstvenih zapletov, vključno s srčnimi in pljučnimi boleznimi, ter poveča tveganje za nastanek raka (3) in dovzetnost za več nalezljivih bolezni, vključno s tuberkulozo, pljučnico in spolno prenosljivimi boleznimi, kot je klamidija (4). Vse več dokazov pa kaže, da ima nikotin tudi ugodne učinke na zdravje, zlasti v smislu kognitivnih funkcij. Nikotin deluje kot agonist nikotinskih holinergičnih receptorjev (nAChR), ki jih najdemo tako v centralnem živčnem sistemu (CNS) kot v perifernem živčnem sistemu (2,5,6). Vsak nAChR obsega pet podenot (7). Obstaja devet potencialnih podenot in tri podenote, različni podtipi receptorjev nAChR pa imajo različne sestave teh podenot (8, 9). Najpogostejši podtipi receptorjev v človeških možganih so 4 2, 3 4 (heterogeni) in 7 (homomerni) (10).

Znano je, da 3 4 nAChR posreduje pri kardiovaskularnih učinkih nikotina (11), medtem ko se domneva, da je homomerni 7 nAChR vključen v sinaptični prenos, pa tudi pri učenju in senzoričnem prehodu (12,13). Stimulacija nAChR v osrednjem živčevju z nikotinom ali acetilholinom uravnava sproščanje različnih nevrotransmiterjev, kot so dopamin, glutamat, serotonin, norepinefrin in aminomaslena kislina (14, 15). Zato lahko spremembe v izražanju ali delovanju nAChR, ki so posledica bolezni, spremenijo sproščanje drugih nevrotransmiterjev in tako vplivajo na delovanje možganov. Splošno znano je, da dolgotrajna izpostavljenost nikotinu povzroči desenzibilizacijo nAChR (16), kar vodi do motenj spomina pri sicer zdravih posameznikih (17). Takšna z nikotinom povzročena kognitivna disfunkcija je povezana z več mehanizmi, vključno z aktivacijo signalne poti fosfodiesteraze-5 (PDE-5) in zaviranjem biosinteze estrogena (18,19). Zlasti nikotin stimulira izražanje PDE-5 (19, 20), ki ima vlogo pri cepljenju cikličnega gvanozin monofosfata in cikličnega adenozin monofosfata, ki aktivirata spodnje signalne poti, kar prispeva k poslabšanju spomina (21–23).

Nikotin blokira tudi estrogensko sintazo (aromatazo) v možganih, ki je pomembna za biosintezo estrogena (18,24). Estrogen aktivira estrogenske receptorje v možganih, ki delujejo kot transkripcijski faktorji in povečajo izražanje več nevrotransmiterjev (vključno z glutamatom, acetilholinom, serotoninom in noradrenalinom) in tako stimulirajo nevronska vezja, potrebna za kodiranje spomina (25). Zato lahko spremembe v biosintezi estrogena zaradi nikotina (20, 26), kot tudi zvišanje ravni PDE-5, ki ga povzroči nikotin, povzročijo kognitivno okvaro pri zdravih posameznikih. V nasprotju s temi škodljivimi učinki nikotina na kognitivne funkcije nekatere študije poročajo, da ima nikotin tudi ugodne učinke na spomin in učne procese. Tako ta pregled povzema morebitne koristi nikotina na kognicijo (slika 1).

2. Koristi nikotina pri Alzheimerjevi bolezni (AD)

AD je nevrodegenerativna bolezen, ki prizadene predvsem starejše odrasle in povzroča demenco (27). Za AD je značilno odlaganje toksičnih proteinov amiloida‑ (A) in tau v možganih (28, 29). Predvsem je bilo dokazano, da kopičenje A zavira delovanje mitohondrijev, kar vodi do povečane tvorbe reaktivnih kisikovih vrst in stimulacije vnetnih procesov (30). Dejansko je več študij razkrilo, da odlaganje A spremeni fiziološko delovanje možganov in povzroča nevronsko disfunkcijo (31, 32). Na žalost še vedno ni zdravila za AD, bolezen pa trenutno obvladujejo z upočasnitvijo napredovanja z dajanjem antioksidantov in zdravil, kot so zaviralci holinesteraze (33). Po holinergični hipotezi je kognitivni upad pri AD posledica pomanjkljivosti centralne holinergične nevrotransmisije zaradi izgube acetilholina (34). Zato zaviralci holinesteraze (kot sta donepezil in galantamin), ki blokirajo razgradnjo acetilholina, ostajajo pristop prve izbire za ponovno vzpostavitev centralne holinergične funkcije pri AD.

Poleg tega so pri AD opazili spremembe v izražanju in gostoti 7 nAChR v hipokampusu in zdi se, da imajo največji vpliv na kognitivno funkcijo (35). Ugotovljeno je bilo tudi, da so takšni 7 nAChR lokalizirani skupaj s plaki pri AD (36). Zato so lahko agonisti 7 nAChR, vključno z nikotinom, koristni za zdravljenje AD. Stimulacija nAChR z nikotinom verjetno vpliva tudi na signalne molekule na nižji stopnji, vključno s protein kinazami, ki so pomembni regulatorji sinaptične plastičnosti in spomina (37). Zlasti protein kinaza B (imenovana tudi Akt) je osrednja molekula fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K)/Akt signalne poti, ki ima ključno vlogo pri regulacijskih funkcijah nevronov v CNS, vključno s preživetjem nevronov ( 38–42) ter učenje in kodiranje spomina (38,43,44).

Zato domnevajo, da stimulacija nAChR z nikotinom ali njegovimi analogi aktivira signalno pot PI3K/Akt, ki posledično uravnava procese učenja in spomina (42,45). Poročali so, da akutno in kronično jemanje nikotina dejansko izboljša kognitivne motnje pri bolnikih z AD (46–48). Poleg tega je bilo ugotovljeno, da akutna uporaba nikotina med elektroencefalografijo (EEG), opravljeno pri bolnikih z AD, ki so prejemali zaviralce holinesteraze, premakne odčitke EEG proti normalnim ravnem (49). Tako lahko dajanje nikotina ugodno vpliva na kognitivni upad, opažen pri AD.

3. Koristi nikotina pri Parkinsonovi bolezni (PD)

PD je druga najpogostejša nevrodegenerativna motnja za AD, ki prizadene starejše posameznike (50). Čeprav natančen vzrok za PD še vedno ni povsem pojasnjen, njena patogeneza vključuje izgubo ali degeneracijo dopaminergičnih nevronov (nevroni, ki proizvajajo dopamin) v substantia nigra srednjih možganov (51). Ta izguba dopaminergičnih nevronov povzroči poslabšanje motoričnega nadzora, tresenje, rigidnost in bradikinezijo ter kognitivno okvaro (52, 53). Študije na živalskih modelih PD so pokazale, da lahko nikotin zaščiti možganske celice pred poškodbami (54,55). Poročajo tudi, da kajenje cigaret zmanjšuje tveganje za pojav PB (53), nikotin pa lahko pomaga izboljšati nekatere simptome PB, kot so diskinezija in motnje spomina (55).

Dejansko so bili nevroprotektivni učinki nikotina pri PB raziskani in vitro in in vivo in domnevajo, da so predvsem posledica njegovih učinkov na dopaminergične nevrone, ki spodbujajo preživetje (56). Poleg aktiviranja signalnih poti za preživetje v možganih, kot je prej omenjena pot PI3K/Akt, lahko nikotin tudi upočasni napredovanje PD z zaviranjem sirtuina 6 (SIRT6), od NAD plus odvisne diacetilaze razreda III (57 ). Ugotovljeno je bilo, da ta supresija SIRT6 zmanjša apoptozo in poveča preživetje nevronov (57). Dosledno je več študij poročalo, da prekomerna ekspresija SIRT6 poslabša kontekstualno nastajanje spomina na strah (58, 59). Kljub temu je druga študija pokazala, da izguba SIRT6 v možganih povzroča tudi okvaro spomina (60). Zato učinki nikotina na SIRT6 pri PD zahtevajo nadaljnje preiskave.

4. Učinki nikotina na spominske procese pri bolnikih z boleznijo ščitnice

Študije so pokazale, da ščitnični hormoni (61), vključno s tiroksinom (T4) in trijodtironinom (T3), uravnavajo razvoj možganov, nevrogenezo, sinaptogenezo in mielinizacijo (62,63). T3 in T4 se sintetizirata v timusu (64, 65), sprostita v krvni obtok in sčasoma učinkujeta tako, da se vežeta na jedrski receptor, imenovan receptor za ščitnični hormon (TR), ki je prisoten v dveh različnih izoformah, in ( 66). Stopnje ekspresije teh izooblik se med tkivi razlikujejo: receptor 1 se primarno izraža v srcu in skeletnih mišicah (67), medtem ko se receptor 1 večinoma izraža v jetrih, ledvicah in možganih (68). TR so v veliki meri izraženi tudi v hipokampusu, ki je del možganov, odgovoren za tvorbo spomina (63). Zato je lahko pri boleznih, kot so hipertiroidizem, hipotiroidizem in kretenizem, pri katerih so prisotne nenormalne ravni ščitničnih hormonov (69,70), prizadeta funkcija hipokampusa, kar povzroči kognitivno okvaro (71).

Nevrološke slikovne študije so dejansko pokazale, da sta struktura in funkcija hipokampusa pri bolnikih s hipotiroidizmom spremenjeni (72–74). Opozoriti je treba, da so poročali, da akutna uporaba nikotina aktivira TR (zlasti TR v možganih) in tako lahko izboljša procese učenja in spomina pri nekaterih posameznikih (66). Poleg tega izpad TR pri miših ni vplival na spominsko funkcijo po dajanju nikotina, kar potrjuje vlogo TR v spominskih procesih (75). Poleg tega je bilo ugotovljeno, da se okvara spomina, ki jo povzroča hipotiroidizem, izboljša z nikotinom prek modulacije kalcinevrina, ki uravnava delovanje od kalmodulina odvisne protein kinaze II (CaMKII) za izboljšanje sinaptične plastičnosti (76). Vendar pa natančni osnovni mehanizmi dajanja nikotina pri izboljšanju kognitivnih motenj pri bolnikih z boleznimi ščitnice zahtevajo nadaljnje preiskave.

5. Učinki nikotina na kognitivne funkcije pri zdravih posameznikih

Vse več je dokazov, da lahko uživanje nikotina izboljša spomin pri sicer zdravih posameznikih. Raziskave so na primer pokazale, da pomanjkanje spanja povzroča okvaro spomina z znižanjem fosforilacije CaMKII, ki je bistveni regulator celične proliferacije in sinaptične plastičnosti (77–79). Prej je bilo ugotovljeno, da CaMKII uravnava ekspresijo podenote-1 glutamatnega receptorja in njen promet na sinaptično površino, kar je potrebno za normalno delovanje možganov in tvorbo spomina (80). Dosledno je bilo ugotovljeno, da akutno dajanje nikotina izboljša motnje spomina, ki jih povzroča pomanjkanje spanja, s povečanjem fosforilacije CaMKII (81). Zato lahko nikotin izboljša motnje spomina, ki jih povzroči pomanjkanje spanja pri sicer zdravih posameznikih.

6. Z nikotinom povzročene kromatinske spremembe lahko izboljšajo spomin in učenje

Nekatere študije so pokazale, da nikotin vpliva na kromatin v celičnem jedru (82–84). Kromatin je sestavljen iz štirih podenot, imenovanih histonov, ki jih je mogoče spremeniti z acetilacijo, metilacijo ali fosforilacijo (85), s čimer uravnavajo transkripcijo genov (86,87). Zlasti histonske acetiltransferaze in histonske deacetilaze (HDAC) igrajo bistveno vlogo pri modifikacijah kromatina, ki so vključene v različne celične funkcije, vključno s spominom in sinaptično plastičnostjo (88, 89). Na primer, inhibicija HDAC lahko poveča izražanje ključnih genov, vključenih v procese spomina, ki jih uravnava transkripcijski kompleks proteina, ki veže odzivni protein cAMP (CREB)-CREB-vezavni protein (89).

Predvsem se je izkazalo, da je HDAC4 ključen za procese učenja in spomina (89,90). Ker so poročali, da kajenje modulira regulacijo kromatina s spreminjanjem funkcionalnosti HDAC, kot je HDAC6, v pljučih (83), ima lahko tudi podoben učinek v CNS. Dejansko je bilo ugotovljeno, da lahko nikotin zavira HDAC v možganih in tako izboljša delovanje spomina (84). Vendar pa je potrebna nadaljnja študija, da bi raziskali učinek nikotina na kognitivno funkcijo prek modulacije kromatina.

7. Elektrofiziološki učinki nikotina: Krepitev sinaps

Nevroni v možganih se povezujejo v mreže, ki so organizirane glede na funkcijo (91). Zato razumevanje teh povezav omogoča stimulacijo in snemanje določenih področij za spremljanje sproščanja nevrotransmiterjev in odziva receptorjev v določenih predelih možganov. Dolgoročno potenciranje (LTP) se uporablja za merjenje sinaptične plastičnosti in lahko zagotovi celični model učenja in kodiranja spomina. Na primer, ugotovljeno je bilo, da povečanje ravni glutamata, sproščenega iz presinaptičnih v postsinaptične nevrone, poveča ekscitatorni postsinaptični potencial v hipokampusu med nalogami prostorskega učenja (92). Prej so študije poročale, da akutna izpostavljenost nikotinu reši LTP pri posameznikih s pomanjkanjem spanja (81).

Poleg tega se je izkazalo, da kronično dajanje nikotina izboljša LTP pri AD, modelih kroničnega stresa in modelih hipotiroidizma (74,93,94). Vse več je tudi dokazov, da je ponovna vzpostavitev LTP zaradi izpostavljenosti nikotinu povezana z normalizacijo fosforilacije esencialnih kinaz, kot sta CREB in CaMKIV (48,78,95). Zato lahko dajanje nikotina okrepi sinapse med dvema nevronoma, kar vodi do izboljšanega spomina pri zdravih posameznikih in tistih z boleznimi, kot sta AD ali hipotiroidizem.

8. Sklepi

Ugotovitve, o katerih poročajo študije, vključene v ta pregledni članek, kažejo, da lahko nikotin stimulira delovanje spomina. Čeprav je nikotin podoben drugim psihoaktivnim snovem, saj lahko povzroči odvisnost ali zlorabo, ima tudi določene ugodne učinke, vključno z izboljšanjem kognitivnih funkcij pri zdravih posameznikih in obnavljanjem spominske funkcije pri bolnikih z boleznimi, kot so AD, PB in hipotiroidizem.

Nevroprotektivni učinek Cistanche

Cistanche je rastlinski izvleček, znan po svojih nevroprotektivnih lastnostih, njegov mehanizem delovanja pa naj bi vključeval antioksidativne, protivnetne in antiapoptotične učinke. Obstaja več ustreznih testov in primerov uporabe, povezanih z nevroprotektivnimi učinki zdravila Cistanche, ki vključujejo:

1. Študije in vitro: Študije in vitro so pokazale, da izvleček Cistanche ščiti nevrone pred poškodbami, ki jih povzroči stres, z zmanjšanjem oksidativnega stresa in vnetja.

2. Študije na živalih: Študije na živalih so pokazale, da lahko Cistanche ščiti pred poškodbami nevronov, ki jih povzročajo možganska ishemija, travmatične poškodbe možganov in izpostavljenost nevrotoksinom.

3. Študije na ljudeh: Obstaja malo kliničnih dokazov o nevroprotektivnih učinkih Cistanche pri ljudeh, vendar so nekatere študije pokazale, da lahko izboljša kognitivno funkcijo in zmanjša s starostjo povezano upadanje spomina.

Reference

1 Benowitz NL, Hukkanen J in Jacob P III: Kemija nikotina, metabolizem, kinetika in biomarkerji. Handb Exp Pharmacol 192: 29-60, 2009. doi 10.1007/978-3-540-69248-5_2.

2. Broide RS, Winzer-Serhan UH, Chen Y in Leslie FM: Porazdelitev mRNA podenote nikotinskega acetilholinskega receptorja alfa7 v mišji v razvoju. Front Neuroanat 13: 76, 2019.

3. Mishra A, Chaturvedi P, Datta S, Sukumar S, Joshi P in Garg A: Škodljivi učinki nikotina. Indijski J Med Paediatr Oncol 36: 24-31, 2015.

4. Bagaitkar J, Demuth DR in Scott DA: Uporaba tobaka poveča dovzetnost za bakterijske okužbe. Tob Induc Dis 4: 12, 2008.

5. Unwin N: Nikotinski acetilholinski receptor in strukturna osnova nevromuskularnega prenosa: vpogled v torpedne postsinaptične membrane. Q Rev Biophys 46: 283-322, 2013.

6. Skok VI: Nikotinski acetilholinski receptorji v avtonomnih ganglijih. Auton Neurosci 97: 1-11, 2002.

7. Gotti C, Zoli M in Clementi F: Možganski nikotinski acetilholinski receptorji: Nativni podtipi in njihov pomen. Trends Pharmacol Sci 27: 482-491, 2006.

8. Dani JA: Struktura in funkcija nevronskega nikotinskega acetilholinskega receptorja ter odziv na nikotin. Int Rev Neurobiol 124: 3-19, 2015.

9. Hone AJ in McIntosh JM: Nikotinski acetilholinski receptorji pri nevropatski in vnetni bolečini. FEBS Lett 592: 1045-1062, 2018.

10. Zaveri N, Jiang F, Olsen C, Polgar W in Toll L: Novi 3 4 nikotinski acetilholinski receptorski selektivni ligandi. Odkritje, študije strukture-aktivnosti in farmakološka ocena. J Med Chem 53: 8187-8191, 2010.

11. Aberger K, Chitravanshi VC in Sapru HN: Kardiovaskularni odzivi na mikroinjekcije nikotina v kavdalno ventrolateralno medulo podgane. Brain Res 892: 138-146, 2001.

12. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J in Gordon J: AR-R17779 in nikotinski agonist alfa7 izboljšata učenje in spomin pri podganah. Behav Pharmacol 10: 675-680, 1999.

13. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, Krause M, Wall TM, Higdon NR in Groppi VE: Selektivni agonist nikotinskih acetilholinskih receptorjev alfa7 PNU-282987 [N-[(3R)-1-azabiciklo[2.2.2] okt-3-il]-4-klorobenzamid hidroklorid] poveča GABAergično sinaptično aktivnost v možganskih rezinah in obnovi pomanjkljivosti slušnega prehoda pri anesteziranih podganah. J Pharmacol Exp Ther 312: 1213-1222, 2005.

14. Benowitz NL: Farmakologija nikotina: zasvojenost, bolezen, ki jo povzroči kajenje, in terapevtiki. Annu Rev Pharmacol Toxicol 49: 57-71, 2009.

15. D'Souza MS in Markou A: Nevronski mehanizmi, na katerih temelji razvoj odvisnosti od nikotina: posledice za nove načine zdravljenja opuščanja kajenja. Addict Sci Clin Practice 6: 4-16, 2011.

16. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS in Brunzell DH: Ni "ali/ali": aktivacija in desenzibilizacija nikotinskih acetilholinskih receptorjev prispevata k vedenju, povezanemu z odvisnostjo od nikotina in razpoloženjem. Prog Neurobiol 84: 329-342, 2008.

17. Sun Z, Smyth K, Garcia K, Mattson E, Li L in Xiao Z: Nikotin zavira programiranje spomina CTL. PLoS One 8: e68183, 2013.

18. Echeverria Moran V: Učinki nikotina in derivatov na možgane. Front Pharmacol 4: 60, 2013.

19. Hotston MR, Jeremy JY, Bloor J, Koupparis A, Persad R in Shukla N: Sildenafil zavira povečano regulacijo fosfodiesteraze tipa 5, ki jo izzoveta nikotin in faktor tumorske nekroze alfa v gladkih mišičnih celicah kavernoznih žil: Mediacija s superoksidom. BJU Int 99: 612-618, 2007.

20. Henderson VW: Kognitivne spremembe po menopavzi: Vpliv estrogena. Clin Obstet Gynecol 51: 618-626, 2008.

21. Domek‑Łopacińska K in Strosznajder JB: Ciklični metabolizem GMP in njegova vloga v fiziologiji možganov. J Physiol Pharmacol 56 (dodatek 2): S15-S34, 2005.

22. Cui Q in So KF: Vpletenost cAMP v preživetje nevronov in regeneracijo aksonov. Anat Sci Int 79: 209-212, 2004.

23. Peixoto CA, Nunes AK in Garcia-Osta A: Zaviralci fosfodiesteraze-5: delovanje na signalne poti nevrovnetja, nevrodegeneracije in kognicije. Mediatorji Inflamm 2015: 940207, 2015.

24. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L in Fowler JS: Nikotin blokira možgansko estrogensko sintazo (aromatazo): Študije pozitronske emisijske tomografije in vivo pri pavijanskih samicah. Biol Psychiatry 67: 774-777, 2010.

25. Bean LA, Ianov L in Foster TC: Estrogenski receptorji, hipokampus in spomin. Nevroznanstvenik 20: 534-545, 2014. 26. Luine VN: Estradiol in kognitivna funkcija: preteklost, sedanjost in prihodnost. Horm Behav 66: 602-618, 2014.

27. Neugroschl J in Wang S: Alzheimerjeva bolezen: Diagnoza in zdravljenje v celotnem spektru resnosti bolezni. Mt Sinai J Med 78: 596-612, 2011.

28. Murphy MP in LeVine H III: Alzheimerjeva bolezen in amiloid-beta peptid. J Alzheimer Dis 19: 311-323, 2010.

29. Deshpande A, Mina E, Glabe C in Busciglio J: Različne konformacije amiloida beta povzročajo nevrotoksičnost z različnimi mehanizmi v človeških kortikalnih nevronih. J Neurosci 26: 6011-6018, 2006.

30. Schilling T in Eder C: Z amiloidom povzročena proizvodnja reaktivnih kisikovih vrst in priprava sta različno regulirana z ionskimi kanali v mikrogliji. J Cell Physiol 226: 3295-3302, 2011.

31. Palop JJ in Mucke L: Amiloid-beta-inducirana nevronska disfunkcija pri Alzheimerjevi bolezni: od sinaps do nevronskih mrež. Nat Neurosci 13: 812-818, 2010.

32. Jagust W: Je amiloid‑ škodljiv za možgane? Vpogled v študije slikanja ljudi. Brain 139: 23-30, 2016.

33. Mendiola-Precoma J, Berumen LC, Padilla K in Garcia-Alcocer G: Terapije za preprečevanje in zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. Biomed Res Int 2016: 2589276, 2016.

34. Grossberg GT: Zaviralci holinesteraze za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni: Kako napredovati in ostati. Curr Ther Res Clin Exp 64: 216-235, 2003.

35. Cheng Q in Yakel JL: Učinek aktivacije 7 nikotinskih receptorjev na glutamatergični prenos v hipokampusu. Biochem Pharmacol 97: 439-444, 2015.

36. Buckingham SD, Jones AK, Brown LA in Sattelle DB: signaliziranje nikotinskega acetilholinskega receptorja: vloge pri Alzheimerjevi bolezni in amiloidni nevroprotekciji. Pharmacol Rev 61: 39-61, 2009.

37. Giese KP in Mizuno K: Vloge protein kinaz pri učenju in spominu. Learn Mem 20: 540–552, 2013. 38. Diez H, Garrido JJ in Wandosell F: Specifične vloge izoform Akt pri apoptozi in regulaciji rasti aksonov v nevronih. PLoS One 7: e32715, 2012.

39. Huang EJ in Reichardt LF: Nevrotrofini: vloge pri razvoju in delovanju nevronov. Annu Rev Neurosci 24: 677-736, 2001.

40. Del Puerto A, Wandosell F in Garrido JJ: Nevronski in glialni purinergični receptorji delujejo pri razvoju nevronov in bolezni možganov. Front Cell Neurosci 7: 197, 2013.

41. Brunet A, Datta SR in Greenberg ME: Od transkripcije odvisen in neodvisen nadzor preživetja nevronov s signalno potjo PI3K-Akt. Curr Opin Neurobiol 11: 297-305, 2001.

42. Shu Y, Zhang H, Kang T, Zhang JJ, Yang Y, Liu H in Zhang L: signalna pot PI3K/Akt, vključena v kognitivno okvaro, ki jo povzroča kronična cerebralna hipoperfuzija pri podganah. PLoS One 8: e81901, 2013.

43. Horwood JM, Dufour F, Laroche S in Davis S: Mehanizmi signalizacije, posredovani s kaskado fosfoinozitid 3-kinaza/Akt v sinaptični plastičnosti in spominu pri podganah. Eur J Neurosci 23: 3375-3384, 2006.

44. Chiang HC, Wang L, Xie ZL, Yau A in Zhong Y: Signalizacija kinaze PI3 je vključena v izgubo spomina, ki jo povzroča A pri Drosophili. Proc Natl Acad Sci USA 107: 7060-7065, 2010.

45. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kwon H, Lee S, Jung J, Park SJ, Kim BC, Lee YC, et al: Neposredna farmakološka aktivacija Akt rešuje Alzheimerjevo bolezen, kot so motnje spomina in aberantna sinaptična plastičnost. Nevrofarmakologija 128: 282-292, 2018.

46. ​​Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A, Wilkins H, Howard D in Levin ED: Nikotinsko zdravljenje blagih kognitivnih motenj: 6-mesečno dvojno slepo pilotno klinično preskušanje . Nevrologija 78: 91-101, 2012.

47. Majdi A, Kamari F, Sadigh‑Eteghad S in Gjedde A: Molekularni vpogled v metabolite nikotina v možganih, ki povečujejo spomin: sistematični pregled. Front Neurosci 12: 1002, 2018.

48. Srivareerat M, Tran TT, Salim S, Aleisa AM in Alkadhi KA: Kronični nikotin obnovi normalne ravni A in preprečuje kratkoročni spomin in okvaro E-LTP pri podganjem modelu Alzheimerjeve bolezni. Neurobiol Aging 32: 834-844, 2011.

49. Knott V, Engeland C, Mohr E, Mahoney C in Ilivitsky V: Akutna uporaba nikotina pri Alzheimerjevi bolezni: Raziskovalna študija EEG. Nevropsihobiologija 41: 210-220, 2000.

50. Sherer TB, Chowdhury S, Peabody K in Brooks DW: Premagovanje ovir pri Parkinsonovi bolezni. Mov Disord 27: 1606-1611, 2012.

51. Barber M, Stewart D, Grosset D in MacPhee G: Zaznavanje bolnikov in negovalcev obvladovanja Parkinsonove bolezni po operaciji. Starost Staranje 30: 171-172, 2001.

52. Kinoshita KI, Tada Y, Muroi Y, Unno T in Ishii T: Selektivna izguba dopaminergičnih nevronov v substantia nigra pars compacta po sistemskem dajanju MPTP olajša učenje izumrtja. Life Sci 137: 28-36, 2015.

53. Ma C, Liu Y, Neumann S in Gao X: Nikotin iz kajenja cigaret in prehrane ter Parkinsonove bolezni: pregled. Transl Neurodegener 6: 18, 2017. 54. Lu JYD, Su P, Barber JEM, Nash JE, Le AD, Liu F in Wong AHC: Nevroprotektivni učinek nikotina v modelih Parkinsonove bolezni je povezan z zaviranjem PARP-1 in kaspaze -3 dekolte. PeerJ 5: e3933, 2017. 55. Quik M, O'Leary K in Tanner CM: Nikotin in Parkinsonova bolezen: posledice za terapijo. Mov Disord 23: 1641-1652, 2008.

56. Barreto GE, Iarkov A in Moran VE: Koristni učinki nikotina, kotinina in njegovih metabolitov kot možnih povzročiteljev Parkinsonove bolezni. Front Aging Neurosci 6: 340-340, 2015.

57. Nicholatos JW, Francisco AB, Bender CA, Yeh T, Lugay FJ, Salazar JE, Glorioso C in Libert S: Nikotin spodbuja preživetje nevronov in delno ščiti pred Parkinsonovo boleznijo z zaviranjem SIRT6. Acta Neuropathol Commun 6: 120, 2018.

58. Kim H, Kim HS in Kaang BK: Povišan kontekstni spomin na strah zaradi izčrpanja SIRT6 v ekscitatornih nevronih mišjega prednjega možganov. Mol Brain 11: 49, 2018.

59. Yin X, Gao Y, Shi HS, Song L, Wang JC, Shao J, Geng XH, Xue G, Li JL in Hou YN: Prekomerna ekspresija SIRT6 v hipokampalnem CA1 poslabša nastanek dolgoročnega kontekstnega spomina na strah . Sci Rep 6: 18982, 2016.

60. Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A in Toiber D: Nevroprotektivne funkcije za histonsko deacetilazo SIRT6. Cell Rep 18: 3052-3062, 2017.

61. Rousset B, Dupuy C, Miot F in Dumont J: Poglavje 2 Sinteza in izločanje ščitničnega hormona. V: Endotekst. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al. (ur.). MDText.com, Inc. South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285550/. Dostopan 2. septembra 2015.

62. DiezD, Grijota-MartinezC, AgrettiP, DeMarcoG, TonaccheraM, Pinchera A, de Escobar GM, Bernal J in Morte B: Delovanje ščitničnega hormona v odraslih možganih: Profiliranje genske ekspresije učinkov enkratnih in večkratnih odmerkov trijoda-L ‑tironina v striatumu podgan. Endokrinologija 149: 3989-4000, 2008.

63. Desouza LA, Ladiwala U, Daniel SM, Agashe S, Vaidya RA in Vaidya VA: Ščitnični hormon uravnava nevrogenezo hipokampusa v možganih odraslih podgan. Mol Cell Neurosci 29: 414-426, 2005.

64. Fekete C in Lechan RM: Centralna regulacija osi hipo-talamus-hipofiza-ščitnica v fizioloških in patofizioloških pogojih. Endocr Rev 35: 159-194, 2014.

65. Mariotti S in Beck-Peccoz P: Fiziologija hipotalamično-hipofizno ščitničnega sistema. V: Endotekst. De Groot LJ, Beck‑Peccoz P, Chrousos G, et al (ur.). MDText.com, Inc., South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK278958. Dostopan 14. avgusta 2016.

66. Cheng SY: Več mehanizmov za regulacijo transkripcijske aktivnosti receptorjev ščitničnih hormonov. Rev Endocr Metab Disord 1: 9-18, 2000.

67. Bradley DJ, Towle HC in Young WS III: Prostorsko in časovno izražanje mRNA receptorjev alfa- in beta-tiroidnega hormona, vključno s podtipom beta 2, v živčnem sistemu sesalcev v razvoju. J Neurosci 12: 2288-2302, 1992.

68. Williams GR: Kloniranje in karakterizacija dveh novih izooblik beta receptorja ščitničnega hormona. Mol Cell Biol 20: 8329-8342, 2000. 69. Brent GA: Mehanizmi delovanja ščitničnega hormona. J Clin Invest 122: 3035-3043, 2012.

70. Yen PM: Fiziološke in molekularne osnove delovanja ščitničnega hormona. Physiol Rev 81: 1097-1142, 2001. 71. Ge JF, PengL, HuCM in WuTN: Oslabljeno učenje in zmogljivost spomina pri modelu podgan s subkliničnim hipotiroidizmom, povzročenim z elektrokavterizacijo hemi-ščitnice. J Neuroendocrinol 24: 953-961, 2012. 72. Cooke GE, Mullally S, Correia N, O'Mara SM in Gibney J: Pri odraslih s hipotiroidizmom je volumen hipokampusa zmanjšan. Ščitnica 24: 433-440, 2014.

73. Singh S, Rana P, Kumar P, Shankar LR in Khushu S: Hipokampalne nevrometabolne spremembe pri hipotiroidizmu: študija magnetne resonančne spektroskopije in vivo (1) H pred in po zdravljenju s tiroksinom. J Neuroendocrinol: 28, 2016 doi: 10.1111/jne.12399.

74. Alzoubi KH, Aleisa AM, Gerges NZ in Alkadhi KA: Nikotin obrne okvaro učenja in spomina, ki jo povzroči hipotiroidizem pri odraslih: vedenjske in elektrofiziološke študije. J Neurosci Res 84: 944-953, 2006.

75. Leach PT, Kenney JW, Connor DA in Gould TJ: Vpletenost ščitničnih receptorjev v učinke akutnega nikotina na spomin, odvisen od hipokampusa. Nevrofarmakologija 93: 155-163, 2015.

76. Alzoubi KH, Aleisa AM in Alkadhi KA: Molekularne študije o zaščitnem učinku nikotina pri motnjah dolgotrajne potenciranosti, ki jih povzroča hipotiroidizem pri odraslih. Hipokampus 16: 861-874, 2006.

77. Pi HJ, Otmakhov N, El Gaamouch F, Lemelin D, De Koninck P in Lisman J: CaMKII nadzor velikosti hrbtenice in sinaptične moči: vloga fosforilacijskih stanj in neencimskega delovanja. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14437-14442, 2010.

78. Aleisa AM, Alzoubi KH, Gerges NZ in Alkadhi KA: Kronična psihosocialna stresno povzročena okvara hipokampalne LTP: možna vloga BDNF. Neurobiol Dis 22: 453-462, 2006.

79. Misrani A, Tabassum S, Wang M, Chen J, Yang L in Long C: Citalopram preprečuje zmanjšanje signalizacije CaMKII-CREB-BDNF v prefrontalnem korteksu miši, ki ga povzroči pomanjkanje spanja. Brain Res Bull 155: 11-18, 2020.

80. Mao LM, Jin DZ, Xue B, Chu XP in Wang JQ: Fosforilacija in regulacija glutamatnih receptorjev s CaMKII. Sheng Li Xue Bao 66: 365-372, 2014.

81. Aleisa AM, Helal G, Alhaider IA, Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Al-Rejaie SS in Alkadhi KA: Akutno zdravljenje z nikotinom preprečuje REM povzročeno pomanjkanje spanja in motnje spomina pri podganah. Hipokampus 21: 899-909, 2011.

82. Shilatifard A: Modifikacije kromatina z metilacijo in vseprisotnostjo: Posledice pri regulaciji izražanja genov. Annual Rev Biochem 75: 243-269, 2006.

83. Marwick JA, Kirkham PA, Stevenson CS, Danahay H, GiddingsJ, Butler K, Donaldson K, Macnee W in Rahman I: Cigaretni dim spremeni preoblikovanje kromatina in inducira proinflamatorne gene v pljučih podgan. Am J Respir Cell Mol Biol 31: 633-642, 2004.

84. Volkow ND: Epigenetika nikotina: Še en žebelj v kašlju. Sci Transl Med 3: 107ps143, 2011. 85. Kouzarides T: Kromatinske modifikacije in njihova funkcija. Celica 128: 693-705, 2007.

86. Brehove M, Wang T, North J, Luo Y, Dreher SJ, Shimko JC, Ottesen JJ, Luger K in Poirier MG: Fosforilacija histonskega jedra uravnava dostopnost DNA. J Biol Chem 290: 22612-22621, 2015.

87. Zhang Y, Griffin K, Mondal N in Parvin JD: Fosforilacija histona H2A zavira transkripcijo na kromatinskih predlogah. J Biol Chem 279: 21866-21872, 2004.

88. Legube G in Trouche D: Regulacija histonskih acetiltransferaz in deacetilaz. EMBO Rep 4: 944-947, 2003.

89. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T in Wood MA: Zaviralci histonske deacetilaze povečajo spomin in sinaptično plastičnost prek CREB: odvisno od CBP transkripcijska aktivacija. J Neurosci 27: 6128-6140, 2007. 90. Kim MS, Akhtar MW, Adachi M, Mahgoub M, Bassel-Duby R, Kavalali ET, Olson EN in Monteggia LM: Bistvena vloga histonske deacetilaze 4 pri sinaptični plastičnosti in oblikovanje spomina. J Neurosci 32: 10879-10886, 2012.

91. Pulvermuller F, Garagnani M in Wennekers T: Razmišljanje v vezjih: proti nevrobiološki razlagi v kognitivni nevroznanosti. Biol Cybern 108: 573-593, 2014.

92. Richter-Levin G, Canevari L in Bliss TV: Dolgoročno potenciranje in sproščanje glutamata v zobatem girusu: Povezave s prostorskim učenjem. Behav Brain Res 66: 37-40, 1995.

93. Aleisa AM, Alzoubi KH in Alkadhi KA: Nikotin preprečuje stresno povzročeno povečanje dolgotrajne depresije v hipokampalnem območju CA1: elektrofiziološke in molekularne študije. J Neurosci Res 83: 309-317, 2006.

94. Alkadhi KA: Kronični stres in Alzheimerjevi bolezni podobna patogeneza v modelu podgan: Preprečevanje z nikotinom. Curr Neuropharmacol 9: 587-597, 2011.

95. Alzoubi KH in Alkadhi KA: Kronično zdravljenje z nikotinom obrne s hipotiroidizmom povzročeno okvaro faze indukcije L-LTP: kritična vloga CREB. Mol Neurobiol 49: 1245-1255, 2014.

Oddelek za farmakologijo in toksikologijo, Fakulteta za farmacijo, Univerza Qassim, Buraydah 52571, Qassim, Kraljevina Savdska Arabija