Molekularni mehanizmi astaksantina kot potencialnega nevroterapevtskega sredstva 2. del

2. Parkinsonova bolezen

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 let) do 3 odstotke [78,79]. PD se pojavi predvsem zaradi motoričnih in nemotoričnih disfunkcionalnih motenj, ki jih je mogoče pripisati izgubi dopaminergičnih nevronov, opustošenju nedopaminergičnih nevronov in kopičenju alfa-sinukleina, ki je glavna sestavina Lewyjevih telesc. in ima pomembno vlogo pri razvoju in napredovanju PD [80, 81]. Obstajajo trdni dokazi, da najprej prizadene motorično jedro vagusnega živca, vohalne čebulice, jedro, nato locus coeruleus in tako končno substantia nigra. Kortikalni predeli možganov so pozneje prizadeti. Poškodbe teh posebnih nevronskih struktur so posledica številnih patofizioloških sprememb, ki ne vplivajo samo na motorni sistem, ampak tudi na nevrološke in nevropsihološke sisteme [82]. Čeprav je za obvladovanje PB trenutno odobrenih veliko načinov zdravljenja, je bilo povezanih veliko neželenih dogodkov, zato je bilo uvedenih veliko pristopov za odkrivanje novih večciljnih načinov za pravilno zdravljenje PB. V zadnjem desetletju so bile številne miRNA prepoznane in predlagane kot ključni regulatorji izražanja genov v človeških celicah [83].

Opazili so, da so skoraj vsi geni, povezani s PD, posredovani z miRNA, vključno z alfa-sinukleinom (SNCA), LRRK2 ter številnimi transkripcijskimi in rastnimi faktorji [84]. Ugotovljeno je bilo, da MiR-7 vpliva na kopičenje SNCA in se ukvarja z etiologijo PD [85]. Zmanjšanje MiR-7 območja SN je bilo znano kot terapevtski indikator PD, ki ne vključuje samo kopičenja SNCA, temveč tudi izgubo dopaminergičnih nevronov in nadomestno terapijo miR-7 [86]. To so nakazali Shen et al. [87], ki je poročal, da bi lahko ASX zmanjšal predhodno povzročen stres v endoplazmatskem retikulumu z delovanjem na os miR-7/SNCA, da bi zmanjšal morebitno poškodbo živcev, ki bi jo lahko povzročila PD. SNCA je glavni gen, ki je običajno odgovoren za razvoj in zgodnji začetek PD. Med začetkom in razvojem več nevrodegenerativnih motenj, kot je PD, so miRNA predstavljene prostorsko in časovno, kar kaže, da imajo miRNA ključno vlogo pri patogenezi PD. In vivo so ugotovili tudi, da ima ASX potencialni zaščitni učinek pred poškodbo nevronov, ki jo povzroči 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) prek osi miR-7/SNCA. Po drugi strani pa Grimmig et al. niso poročali o ugodnih dogodkih ASX v študiji na živalih. [88], ki je poročal, da je bila učinkovitost spojine omejena pri starih živalih s PD, saj ni bila sposobna preprečiti toksičnosti MPTP. Vendar pa so ugotovili, da je tako pri mladih kot starih miših ASX preprečil nevronsko poškodbo v bistveni nigri. Zato so predlagali, da bi morala vsa klinična priporočila za PD upoštevati staranje kot pomemben dejavnik. Prejšnje študije so raziskovale možne učinke, ki bi jih lahko imele spremenjene spojine ASX na PD. Te spojine vključujejo ester ASX, aciliran z dokozaheksaenojsko kislino (DHA), in ASX v kombinaciji z neesterificiranima ASX in DHA.

Za nakup kliknite tukajCistanche dodatki

Dokazi kažejo, da je bila učinkovitost prve spojine bistveno boljša od slednje pri zmanjševanju razvoja MPTP-inducirane PD pri miših [89]. Wang et al. [89] so tudi dokazali, da lahko DHA-ASX znatno zmanjša napredovanje PD z zmanjšanjem apoptotičnih pojavov dopaminskih nevronov z delovanjem prek poti P38 MAPK in JNK (slika 2). Čeprav so tri spojine, pridobljene iz ASX, pokazale ugodne učinke pri zmanjševanju oksidativnega stresa, je bil DHA-ASX edina pomembna spojina, ki lahko omeji napredovanje PD z zmanjšanjem apoptoze celic. Prejšnja študija je tudi pokazala sposobnost ASX, da zavira aktivnosti protein kinaze, aktivirane z mitogenom, in P13K/AKT, kar lahko daje prednost njegovim delovanjem pri številnih nevroloških boleznih, kot je PD [90]. Poleg tega je bilo navedeno, da ima ASX tudi antioksidativni stres, ki ga je mogoče pripisati mehanizmom MPP v celicah PC12 z delovanjem prek poti NOX2/HO-1 in NR1/SP1 [91,92]. Prejšnje študije so pokazale ugodne učinke ASX, ki so pokazali, da je dajanje ASX povezano z zmanjšano sintezo reaktivnih kisikovih vrst, zmanjšano mitohondrijsko disfunkcijo in zmanjšano celično apoptozo [93,94].

3. Nevropatska bolečina in poškodbe centralnega živčnega sistema

Nevropatska bolečina se razvije, ko pride do motnje ali poškodbe znotraj somatosenzorične poti, ki stimulira spodaj ležeče prizadete nevrone [95]. Razvoj nevropatske bolečine so prej razlagali s številnimi mehanizmi in potmi, ki so v glavnem odvisne od efektorskega mediatorja. Številni vnetni mediatorji, kot so prostaglandini, citokini in reaktivne kisikove spojine, poleg nevromodulatorjev, ki v glavnem vključujejo glutamat, so bili pogosto opaženi pri takih bolečih dogodkih [96–99]. Ti dejavniki lahko povzročijo bolečino zaradi apoptoze, proženja nevronov in vpliva na številne strukture in procese, kot so mikroglija, astrociti in ionski tokovi [100]. Čeprav je za obvladovanje nevropatske bolečine mogoče uporabiti številne načine zdravljenja, je pristop k pridobitvi ugodnih načinov, ki imajo lahko več prednosti, bistvenega pomena za izboljšanje kakovosti oskrbe. Eden od načinov zdravljenja, ki je v zadnjem času pokazal uspešne rezultate, je zatiranje nevroinflamatornega procesa. Gugliandolo idr. [101] so v eksperimentalni študiji ugotovili, da odprava nevrovnetja ščiti pred poškodbami perifernih živcev in nevropatsko bolečino. V smislu eksperimentalnih študij o ASX, Keudo et al. [51] so poročali, da so bili ugodni učinki zmanjšanja bolečine pri bolečinah in edemih, ki jih povzroča karagenan, pomembno povezani z ASX, ki je bil prav tako pridobljen iz Litopenaeus vannamei in je bil učinkovit pri zmanjševanju bolečih občutkov in vnetja. Sharma et al. [102] so to podprli s sklepom, da je ASX zmanjšal oksidativni stres, ki je povzročil vedenjske in kemične spremembe v poskusih in vivo in in vitro, kjer so predmeti trpeli zaradi povzročene nevropatske bolečine.

Poleg tega so bili učinkoviti protivnetni učinki ASX dodatno dokazani z njegovo sposobnostjo zmanjšanja kronične bolečine z zmanjšanjem potencialne toplotne hiperalgezije in možne prisotnosti simptomov depresije pri prizadetih miših [103]. Drugo poročilo Fakhrija et al. [104] je pokazalo, da lahko ASX znatno zavira ERK1/2 in aktivira protein kinazo B (AKT), ki je odgovorna za sprožitev kemičnih in toplotnih bolečih občutkov. Drug možen mehanizem delovanja ASX je, da blokira vnetno signalizacijo in zmanjša povezane mediatorje, kot sta glutamatergična foto-p38- mitogen-aktivirana proteinska kinaza (p-p38MAPK) in NR2B [105]. Dolgotrajna izpostavljenost nevronov glutamatu prispeva k celični smrti [106]. Izpostavljenosti nevronov glutamatu pripisujejo številne škodljive učinke, vključno z nevronsko poškodbo, ki jo sproži L-glutamat, smrtjo ganglijskih celic mrežnice zaradi glutamatnega stresa in citotoksičnostjo celic HT22, ki jo posredujejo mitohondrijska disfunkcija, inaktivacija kaspaze in disregulacija signalna pot AKT/GSK-3b [107–110]. Na srečo ima ASX nevroprotektivne učinke proti vsem tem neželenim učinkom. V primerih poškodbe hrbtenjače (SCI) je znano, da podenote NMDAR, kot sta NMDAR 2B (NR2B) in glutamat, sodelujejo pri nevropatski bolečinski poti [99,111]. NR2B je kationski kanal, ki je bistven za številne oblike sinaptične plastičnosti in posreduje pri nevrotransmisiji glutamata in številnih drugih vidikih razvoja in sinaptičnega prenosa pri nevropatski bolečini [112].

Cistanche tubulosainSuha cistanča

Vendar je lahko aktivacija NR2B strupena za hrbtenjačo. Predlagano je bilo, da ASX sodeluje pri zmanjševanju nevropatske bolečine z zaviranjem signalne poti, ki jo sproži glutamat, z zmanjšanjem izražanja NR2B in p-p38MAPK [2,105,113]. Poleg tega ASX zavira poti MIF, p-p38MAPK, p-ERK in AKT ter stimulira poti p-AKT in ERK [114]. MIF poveča NR2B; zato se lahko šteje za glavnega mediatorja nevropatske bolečine, kar je bilo dokazano z več celičnimi linijami v perifernem in centralnem živčnem sistemu, zlasti v celicah, ki se nahajajo v regijah senzoričnega prenosa [115]. Poleg tega se kot odgovor na poškodbe tkiva in stres dramatično poveča in pogosto doseže koncentracije, ki so približno 1000-krat višje od drugih citokinov, ki povzročajo bolečino [116]. Na splošno se lahko glede na njegove antioksidativne, protivnetne in anti-apoptotične mehanizme ASX šteje za novo možnost za zmanjšanje nevropatske bolečine na živalskih modelih. Zmanjšanje NR2B in MIF, ki sta zelo pomembna pri pojavu nevropatske bolečine po SCI, je lahko delno vključeno (slika 3).

4. Avtizem

Razširjenost avtizma se je v zadnjem času povečala, s številnimi socialnimi, vedenjskimi in komunikacijskimi obremenitvami prizadetih bolnikov in okoliških posameznikov [117–119]. Poleg številnih nevrodegenerativnih dogodkov, vključenih v njegov mehanizem [120–122], je avtizem povezan tudi s povečanimi ravnmi in pogostnostmi sinteze in sproščanja različnih proinflamatornih mediatorjev [123]. Gastrointestinalni (GI) simptomi so pogosti pri bolnikih z avtizmom. Črevesna mikrobiota uravnava nevropsihološke funkcije, črevesno homeostazo in funkcionalne prebavne motnje prek osi mikrobiota-črevesje-možgani [124]. Poleg tega so prejšnje študije pokazale, da imajo lahko bolniki z avtizmom osnovno stopnjo oksidativnega stresa [125–128]. Posledično so prejšnje študije pokazale, da bi lahko imel ASX potencialno vlogo pri zmanjševanju vnetnega stanja in oksidativnega stresa, ki bi lahko bil prisoten pri bolnikih z avtizmom [129,130]. Poleg tega je veljalo, da lahko ASX znatno zmanjša bakterijsko obremenitev in oslabi želodčno vnetje pri miših, okuženih s H. pylori, ter poveča proizvodnjo celic, ki izločajo protitelesa IgA, v tankem črevesu miši. Zato bi lahko imel ASX potencial pri preprečevanju ali zdravljenju disbioze in z njo povezanih bolezni, kot so avtizem, AD in PD [131].

Fernández et al. [132] so predhodno predlagali dajanje karotenoidov kot rutinske hrane pri bolnikih z avtizmom za zmanjšanje potencialnega oksidativnega stresa in vnetnega stanja. Al-Amin et al. [133] so tudi poročali, da je ASX zmanjšal delovanje aktivnosti katalaze, omejil peroksidacijo lipidov in zmanjšal ravni dušikovega oksida, ki je vpleten v razvoj oksidativnega stresa. To je privedlo do znatnega izboljšanja ocenjenih vedenjskih parametrov in znatnega povečanja ocenjene latence umika šape pri proučevanih miših, ki so trpele za avtizmom, sekundarno zaradi indukcije valprojske kisline [133].

5. Cerebralna ishemija

Dolgotrajna cerebralna ishemija lahko privede do razvoja nepopravljivih neželenih učinkov. Prejšnje raziskave so pokazale potencialni vpliv karotenoida ASX za zmanjšanje resnosti možganske ishemije in povečanje možnosti okrevanja možganskega tkiva. Xue et al. [134] so poročali, da je ASX znatno zmanjšal ishemijo ter izboljšal kognitivne in učne sposobnosti v njihovem modelu miši, ki so bile izpostavljene ponavljajoči se možganski ishemiji, z zmanjšanjem apoptoze in poškodbe hipokampusa. Nekateri mehanizmi lahko pojasnijo preprečevanje možganskih motenj z ASX s povečanjem stopnje reperfuzije po ishemiji. Ti vključujejo aktivacijo poti Nrf2–ARE, zmanjšanje ravni reaktivnih kisikovih vrst, zmanjšanje apoptoze in izboljšanje regeneracije živcev [135].

Poleg tega dokazi kažejo, da ima ASX bistveno vlogo pri zagotavljanju potrebne oksigenacije za apoptotično možgansko tkivo prek poti GSK3 /PI3K/Nrf2/Akt [136]. Wang et al. [135] so to potrdili z navedbo, da je ASX lahko izboljšal prognozo in motorične funkcije prek cAMP/protein kinaze A (PKA)/cAMP odzivnega proteina, ki veže element (CREB). Prejšnje študije so tudi pokazale, da ima ASX zaščitno vlogo pri akutnih možganskih infarktih in možganskih poškodbah [137,138].

Cistanche tablete

Potencial astaksantina pri preprečevanju nevrovnetja

Ogromno literature podpira vlogo ASX pri preprečevanju nevroinflamacije, zaradi česar je potencialni kandidat za nadaljnje testiranje pri različnih nevroloških motnjah, kjer ima nevroinflamacija ključno vlogo pri patologiji in napredovanju bolezni, vključno z AD, PD, poškodbami živcev, cerebralno ishemijo , in avtizem.

Na primer, Che et al. [55] so poročali o izboljšanih kognitivnih sposobnostih pri transgenih miših AD z zmanjšanjem vnetja nevronov in s tem povezane oksidativne stiske [56,57], Kidd et al. [9] so poročali o podobnih ugodnih rezultatih na mitohondrijih in mikrocirkulaciji [69]. Gugliandolo idr. [101] so tudi poročali, da je bila odprava nevrovnetja učinkovita pri zaščiti pred poškodbami perifernih živcev in nevropatsko bolečino. Podobno je nedavno dokazano, da preprečevanje nevroinflamacije izboljša okrevanje v eksperimentalnih modelih Parkinsonove bolezni [139]. Impellizzeri idr. poročali tudi, da je odprava nevroinflamacije alternativna strategija za zdravljenje cerebralne ishemije in zlasti vaskularne demence.

Na podlagi zgoraj omenjenih mehanizmov delovanja ASX, obetavnih ugotovitev v eksperimentalnih študijah in dejstva, da ima nevroinflamacija ključno vlogo pri AD, PD, poškodbah živcev, cerebralni ishemiji in avtizmu, podpiramo napredek tega nevroterapevtskega kandidata za nadaljnje testiranje v kliničnih preskušanjih.

Varnost astaksantina

Številne študije so poročale, da je ASX varen in nima stranskih ali toksičnih učinkov, ko se kopiči v živalskih ali človeških tkivih [26]. Vendar pa lahko prekomerno uživanje ASX povzroči spremembo pigmentacije kože živali [24]. Kopičenje ASX so opazili tudi v očeh podgan [140]. Dajanje ASX je bilo povezano s povečanimi antioksidativnimi encimi in znižanim krvnim tlakom pri hipertenzivnih podganah [141]. Kot krmni dodatek je Uprava Združenih držav za hrano in zdravila (FDA) odobrila ASX do 80 mg/kg, medtem ko je Evropska agencija za varnost hrane (EFSA) odobrila do 100 mg/kg [142].

Kar zadeva dnevni vnos, so poročali, da je 0.034 mg/kg/dan naravnega ASX sprejemljiv dnevni vnos pri ljudeh [143]. Vendar so nedavna klinična preskušanja poročala o ugodnih rezultatih z višjimi odmerki do 8 mg na dan ali celo več [144,145]. V poročilu o varnosti so raziskovalci ocenili več kot 80 kliničnih preskušanj, da bi odkrili stranske učinke in pomisleke glede varnosti ASX [146]. Njihove ugotovitve so poudarile, da v nobeni od ocenjenih študij ni bilo nobenih resnih neželenih učinkov, niti v študijah, ki so dajale visoke odmerke ASX (do 45 mg) [147]. Poročali so o nekaterih blagih neželenih dogodkih, kot je povečana pogostnost odvajanja blata [148]. Poleg tega ni bilo zaznavnih sprememb jetrnih parametrov [149].

Izvleček Cistanche

Sklepi

ASX, ketokarotenoid, pridobljen iz morskih karotenoidov, zagotavlja različne zdravstvene koristi pri najrazličnejših boleznih. Kot večtarčno nevroprotektivno sredstvo se ASX spopada s patofiziologijo nevrodegenerativnih bolezni z antioksidativnimi, protivnetnimi in anti-apoptotičnimi mehanizmi. Poleg tega bi lahko ASX zaradi svojih lastnosti, topnih v maščobi, učinkovito prehajal skozi krvno-možgansko pregrado. Zato se zdi, da je ASX odličen kandidat za večjo oceno nevroprotektivnih lastnosti, kar bi sčasoma povzročilo, da bi ASX postal novo nevroterapevtsko sredstvo. Čeprav trenutni dokazi podpirajo nevroprotektivne farmakološke učinke ASX, v prejšnjih študijah ni učinkovitega sistema za dostavo zdravil. Zato je treba v prihodnje izvesti klinična preskušanja, da bi preučili možne načine dostave. Poleg tega je treba nadalje raziskati natančne patofiziološke poti, ki sodelujejo pri nevrodegeneraciji, in možne nevroprotektivne mehanizme ASX pri ljudeh.

Reference

76. Shalash, AS; Hamid, E.; Elrassas, H.; Bahbah, EI; Mansour, AH; Mohamed, H.; Elbalkimy, M. Nemotorični simptomi pri esencialnem tremorju, akinetično togih in tremorno prevladujočih podtipih Parkinsonove bolezni. PLoS ONE 2021, 16, e0245918.

78. Elfil, M.; Bahbah, EI; Atija, MM; Eldokmak, M.; Koo, BB Vpliv obstruktivne apneje v spanju na kognitivne in motorične funkcije pri Parkinsonovi bolezni. pon Disord. 2021, 36, 570–580.

78. Strickland, D.; Bertoni, JM Prevalenca Parkinsonove bolezni, ocenjena z državnim registrom. pon Disord. Izključeno. J. Mov. Disord. Soc. 2004, 19, 318–323.

79. Tysnes, OB; Storstein, A. Epidemiologija Parkinsonove bolezni. J. Neural Transm. 2017, 124, 901–905.

80. Archibald, N.; Miller, N.; Rochester, L. Nevrorehabilitacija pri Parkinsonovi bolezni. Handb. Clin. Neurol. 2013, 110, 435–442.

82. Štilbans, A.; Henchcliffe, C. Biomarkerji pri Parkinsonovi bolezni: posodobitev. Curr. Opin. Neurol. 2012, 25, 460–465.

82. Kwan, LC; Whitehill, TL Zaznavanje govora pri posameznikih s Parkinsonovo boleznijo: pregled. Parkinsonova bolezen 2011, 2011, 389767.

83. Ge, H.; Jan, Z.; Zhu, H.; Zhao, H. MiR-410 ima nevroprotektivne učinke v celičnem modelu Parkinsonove bolezni, ki jo povzroča 6-hidroksidopamin, prek zaviranja signalne poti PTEN/AKT/mTOR. Exp. Mol. Pathol. 2019, 109, 16–24.

84. Leggio, L.; Vivarelli, S.; L'Episcopo, F.; Tirolo, C.; Caniglia, S.; Testa, N.; Marchetti, B.; Iraci, N. mikroRNA pri Parkinsonovi bolezni: od patogeneze do novih diagnostičnih in terapevtskih pristopov. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2698.

85. McMillan, KJ; Murray, TK; Bengoa-Vergniory, N.; Cordero-Llana, O.; Cooper, J.; Buckley, A.; Wade-Martins, R.; Uney, JB; O'Neill, MJ; Wong, LF; et al. Izguba regulacije mikroRNA-7 vodi do kopičenja -sinukleina in izgube dopaminergičnih nevronov in vivo. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2017, 25, 2404–2414.

86. Titze-de-Almeida, R.; Titze-de-Almeida, SS miR-7 Nadomestna terapija pri Parkinsonovi bolezni. Curr. Gene Ther. 2018, 18, 143–153.

87. Shen, DF; Qi, HP; Ma, C.; Chang, MX; Zhang, WN; Song, RR Astaksantin zavira stres endoplazmatskega retikuluma in ščiti pred poškodbami nevronov pri Parkinsonovi bolezni z uravnavanjem osi miR-7/SNCA. Neurosci. Res. 2020.

88. Grimmig, B.; Daly, L.; Subbarayan, M.; Hudson, C.; Williamson, R.; Nash, K.; Bickford, PC Astaksantin deluje nevroprotektivno pri modelu Parkinsonove bolezni pri starejših miših. Oncotarget 2018, 9, 10388–10401.

89. Wang, CC; Ši, HH; Xu, J.; Yanagita, T.; Xue, CH; Zhang, TT; Wang, YM Ester astaksantina, aciliranega z dokozaheksaenojsko kislino, je učinkovitejši od neesterificiranega astaksantina pri preprečevanju vedenjskih pomanjkljivosti skupaj z apoptozo pri miših s Parkinsonovo boleznijo, ki jih povzroča MPTP. Prehranska funkcija. 2020, 11, 8038–8050.

90. Wang, XJ; Chen, W.; Fu, XT; Ma, JK; Wang, MH; Hou, YJ; Tian, ​​DC; Fu, XY; Fan, CD Odprava nevrotoksičnosti, ki jo povzroča homocistein, v hipokampalnih nevronih podgan z astaksantinom: dokazi za mitohondrijsko disfunkcijo in signalno preslušavanje. Odkritje celične smrti. 2018, 4, 50.

91. Ye, Q.; Zhang, X.; Huang, B.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaksantin zavira oksidativno škodo, ki jo povzroča MPP(plus), v celicah PC12 prek signalne poti Sp1/NR1. Mar. Droge 2013, 11, 1019–1034.

92. Ye, Q.; Huang, B.; Zhang, X.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaksantin ščiti pred oksidativnim stresom, ki ga povzroči MPP(plus), v celicah PC12 prek osi HO-1/NOX2. BMC Neurosci. 2012, 13, 156.

93. Liu, X.; Šibata, T.; Hisaka, S.; Osawa, T. Astaksantin zavira celično toksičnost, posredovano z reaktivnimi kisikovimi vrstami, v dopaminergičnih celicah SH-SY5Y prek zaščitnega mehanizma, usmerjenega v mitohondrije. Brain Res. 2009, 1254, 18–27.

94. Ikeda, Y.; Tsuji, S.; Satoh, A.; Ishikura, M.; Širasava, T.; Shimizu, T. Zaščitni učinki astaksantina na apoptozo, ki jo povzroča 6-hidroksi dopamin, v celicah človeškega nevroblastoma SH-SY5Y. J. Neurochem. 2008, 107, 1730–1740.

95. Finnerup, NB; Haroutounian, S.; Kamerman, P.; Baron, R.; Bennett, DLH; Bouhassira, D.; Cruccu, G.; Freeman, R.; Hansson, P.; Nurmikko, T.; et al. Nevropatska bolečina: posodobljen sistem ocenjevanja za raziskave in klinično prakso. Bolečina 2016, 157, 1599–1606.

96. Kramer, JL; Minhas, NK; Jutzeler, CR; Erskine, EL; Liu, LJ; Ramer, MS Nevropatska bolečina po travmatični poškodbi hrbtenjače: modeli, meritve in mehanizmi. J. Neurosci. Res. 2017, 95, 1295–1306.

97. Lampert, A.; Hains, BC; Waxman, SG Povečanje vztrajnega in ramp natrijevega toka v nevronih hrbtnega roga po poškodbi hrbtenjače. Exp. Brain Res. 2006, 174, 660–666.

98. Naseri, K.; Saghaei, E.; Abbaszadeh, F.; Afhami, M.; Haeri, A.; Rahimi, F.; Jorjani, M. Vloga mikroglije in astrocita pri centralnem bolečinskem sindromu po elektrolitski leziji v spinotalamičnem traktu pri podganah. J. Mol. Neurosci. Mn 2013, 49, 470–479.

99. D'Angelo, R.; Morreale, A.; Donadio, V.; Boriani, S.; Maraldi, N.; Plazzi, G.; Liguori, R. Nevropatska bolečina po poškodbi hrbtenjače: Kaj vemo o mehanizmih, oceni in upravljanju. EUR. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013, 17, 3257–3261.

100. Finnerup, NB; Otto, M.; McQuay, HJ; Jensen, TS; Sindrup, SH Algoritem za zdravljenje nevropatske bolečine: predlog, ki temelji na dokazih. Bolečina 2005, 118, 289–305.

101. Gugliandolo, E.; D'amico, R.; Cordaro, M.; Fusco, R.; Siracusa, R.; Crupi, R.; Impellizzeri, D.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. Vpliv PEA-OXA na nevropatsko bolečino in funkcionalno okrevanje po zdrobitvi ishiadičnega živca. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 264.

102. Šarma, K.; Sharma, D.; Sharma, M.; Sharma, N.; Bidve, P.; Prajapati, N.; Kalia, K.; Tiwari, V. Astaksantin izboljša vedenjske in biokemične spremembe v in vitro in in vivo modelu nevropatske bolečine. Neurosci. Lett. 2018, 674, 162–170.

103. Jiang, X.; Yan, Q.; Liu, F.; Jing, C.; Ding, L.; Zhang, L.; Pang, C. Kronično zdravljenje s trans-astaksantinom ima antihiperalgetični učinek in popravlja komorbidno depresivno podobno vedenje pri miših s kronično bolečino. Neurosci. Lett. 2018, 662, 36–43.

104. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Učinki astaksantina na senzorično-motorično funkcijo v kompresijskem modelu poškodbe hrbtenjače: Vključitev signalne poti ERK in AKT. EUR. J. Bolečina 2019, 23, 750–764.

105. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Astaksantin ublaži nevrovnetje, ki je prispevalo k nevropatski bolečini in motorični disfunkciji po kompresijski poškodbi hrbtenjače. Brain Res. Bik. 2018, 143, 217–224. [CrossRef]

106. Marvizón, JC; McRoberts, JA; Ennes, HS; Pesem, B.; Wang, X.; Jinton, L.; Corneliussen, B.; Mayer, EA Dva N-metil-daspartatna receptorja v ganglijih hrbtne korenine podgan z različno sestavo podenote in lokalizacijo. J. Comp. Neurol. 2002, 446, 325–341.

107. Gorman, AL; Yu, CG; Ruenes, GR; Daniels, L.; Yezierski, RP Stanja, ki vplivajo na pojav, resnost in napredovanje spontanega bolečini podobnega vedenja po ekscitotoksični poškodbi hrbtenjače. J. Bolečina 2001, 2, 229–240.

108. Yu, CG; Fairbanks, CA; Wilcox, GL; Yezierski, RP Učinki agmatina, interlevkina -10 in ciklosporina na spontano bolečinsko vedenje po ekscitotoksični poškodbi hrbtenjače pri podganah. J. Pain 2003, 4, 129–140.

109. Hains, BC; Waxman, SG Ekspresija natrijevega kanala in molekularna patofiziologija bolečine po SCI. Prog. Brain Res. 2007, 161, 195–203.

110. Ji, RR; Woolf, CJ Nevronska plastičnost in signalna transdukcija v nociceptivnih nevronih: Posledice za začetek in vzdrževanje patološke bolečine. Neurobiol. Dis. 2001, 8, 1–10.

111. Lerch, JK; Puga, DA; Bloom, O.; Popovich, PG Glukokortikoidi in inhibitorni faktor migracije makrofagov (MIF) so nevroendokrini modulatorji vnetja in nevropatske bolečine po poškodbi hrbtenjače. Semin. Immunol. 2014, 26, 409–414.

112. Baastrup, C.; Finnerup, NB Farmakološko zdravljenje nevropatske bolečine po poškodbi hrbtenjače. Zdravila za CNS 2008, 22, 455–475.

113. Fakhri, S.; Aneva, IY; Farzaei, MH; Sobarzo-Sánchez, E. Nevroprotektivni učinki astaksantina: terapevtski cilji in klinična perspektiva. Molecules 2019, 24, 2640.

114. Yamagishi, R.; Aihara, M. Nevroprotektivni učinek astaksantina proti smrti ganglijskih celic mrežnice podgan pod različnimi stresi, ki povzročajo apoptozo in nekrozo. Mol. Vis. 2014, 20, 1796–1805.

115. Ikonomidou, C.; Bosch, F.; Miksa, M.; Bittigau, P.; Vöckler, J.; Dikranian, K.; Tenkova, TI; Štefovska, V.; Turški, L.; Olney, JW Blokada receptorjev NMDA in apoptotična nevrodegeneracija v možganih v razvoju. Znanost 1999, 283, 70–74.

116. Alexander, JK; Cox, GM; Tian, ​​JB; Zha, AM; Wei, P.; Kigerl, KA; Reddy, MK; Dagia, NM; Sielecki, T.; Zhu, MX; et al. Zaviralni faktor migracije makrofagov (MIF) je bistvenega pomena za vnetno in nevropatsko bolečino ter poveča bolečino kot odziv na stres. Exp. Neurol. 2012, 236, 351–362.

117. Islam, MS; Kanak, F.; Iqbal, MA; Islam, KF; Al-Mamun, A.; Uddin, MS Analiza stanja motenj avtističnega spektra pri otrocih z motnjami v duševnem razvoju v Bangladešu. Biomed. Pharmacol. J. 2018, 11, 689–701.

118. Boyle, CA; Boulet, S.; Schieve, LA; Cohen, RA; Blumberg, SJ; Yeargin-Allsopp, M.; Visser, S.; Kogan, MD Trendi v razširjenosti motenj v razvoju pri otrocih v ZDA, 1997-2008. Pediatrija 2011, 127, 1034–1042.

119. Kern, JK; Geier, DA; Sykes, LK; Geier, MR Dokazi o nevrodegeneraciji pri motnji avtističnega spektra. prevod Nevrodegener. 2013, 2, 17.

120. Kemper, TL; Bauman, M. Nevropatologija infantilnega avtizma. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1998, 57, 645–652.

121. Lee, M.; Martin-Ruiz, C.; Graham, A.; Sodišče, J.; Jaroš, E.; Perry, R.; Iversen, P.; Bauman, M.; Perry, E. Nenormalnosti nikotinskih receptorjev v cerebelarni skorji pri avtizmu. Brain A J. Neurol. 2002, 125, 1483–1495.

122. Courchesne, E.; Pierce, K.; Schumann, CM; Redcay, E.; Buckwalter, JA; Kennedy, DP; Morgan, J. Kartiranje zgodnjega razvoja možganov pri avtizmu. Neuron 2007, 56, 399–413.

123. Li, X.; Chauhan, A.; Šejk, AM; Patil, S.; Čauhan, V.; Li, XM; Ji, L.; Brown, T.; Malik, M. Povišan imunski odziv v možganih avtističnih bolnikov. J. Neuroimmunol. 2009, 207, 111–116.

124. Sabit, H.; Tombuloglu, H.; Rehman, S.; Almandil, NB; Cevik, E.; Abdel-Ghany, S.; Rashwan, S.; Abasijanik, MF; Yee Waye, MM Presnovki črevesne mikrobiote pri avtističnih otrocih: epigenetska perspektiva. Heliyon 2021, 7, e06105.

125. Granot, E.; Kohen, R. Oksidativni stres v otroštvu - v zdravstvenih in bolezenskih stanjih. Clin. Nutr. 2004, 23, 3–11.

126. Evans, TA; Siedlak, SL; Lu, L.; Fu, X.; Wang, Z.; McGinnis, WR; Fakhoury, E.; Castellani, RJ; Hazen, SL; Walsh, WJ. Avtistični fenotip kaže izjemno lokalizirano modifikacijo stranskih produktov možganskih beljakovin oksidacije lipidov, ki jo povzročajo prosti radikali. Am. J. Biochem. Biotehnologija. 2008, 4, 61–72.

127. Sajdel-Sulkowska, E.; Lipinski, B.; Windom, H.; Audhya, T.; McGinnis, W. Oksidativni stres pri avtizmu: povišane ravni 3-nitrotirozina v malih možganih. Am. J. Biochem. Biotehnologija. 2008, 4, 73–84.

128. Sajdel-Sulkowska, EM; Xu, M.; McGinnis, W.; Koibuchi, N. Spremembe, specifične za regijo možganov v oksidativnem stresu in ravni nevrotrofinov pri motnjah avtističnega spektra (ASD). Mali možgani 2011, 10, 43–48.

129. Krajcovicova-Kudlackova, M.; Valačovičeva, M.; Mišlanova, Č.; Hudecova, Z.; Sustrova, M.; Ostatnikova, D. Plazemske koncentracije izbranih antioksidantov pri avtističnih otrocih in mladostnikih. Bratisl Lek Listy 2009, 110, 247–250.

130. Ornoy, A.; Weinstein-Fudim, L.; Ergaz, Z. Preprečevanje ali izboljšanje avtizmu podobnih simptomov v živalskih modelih: Ali nas bo to približalo zdravljenju človeških ASD? Int. J. Mol. Sci. 2019, 20. 1074.

131. Lyu, Y.; Wu, L.; Wang, F.; Shen, X.; Lin, D. Dodatek karotenoidov in retinojska kislina v imunoglobulinu A regulacija disbioze črevesne mikrobiote. Exp. Biol. Med. (Maywood) 2018, 243, 613–620.

132. Fernández, MJF; Valero-Cases, E.; Rincon-Frutos, L. Sestavine hrane s potencialom za uporabo v terapevtskem pristopu duševnih bolezni. Curr. Pharm. Biotehnologija. 2019, 20, 100–113.

133. Al-Amin, MM; Rahman, MM; Khan, FR; Zaman, F.; Mahmud Reza, H. Astaksantin izboljšuje vedenjske motnje in oksidativni stres pri prenatalnem modelu avtizma miši, ki ga povzroča valprojska kislina. Obnašaj se. Brain Res. 2015, 286, 112–121.

134. Xue, Y.; Qu, Z.; Fu, J.; Zhen, J.; Wang, W.; Cai, Y.; Wang, W. Zaščitni učinek astaksantina na pomanjkanje učenja in spomina ter oksidativni stres v mišjem modelu ponavljajoče se cerebralne ishemije/reperfuzije. Brain Res. Bik. 2017, 131, 221–228.

135. Wang, YL; Zhu, XL; Sonce, MH; Dang, YK Učinki astaksantina na regeneracijo aksonov preko cAMP/PKA signalne poti pri miših s fokalnim možganskim infarktom. EUR. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 135–143.

136. Zhang, J.; Ding, C.; Zhang, S.; Xu, Y. Nevroprotektivni učinki astaksantina proti poškodbam pomanjkanja kisika in glukoze preko signalne poti PI3K/Akt/GSK3 /Nrf2 in vitro. J. Cell. Mol. Med. 2020, 24, 8977–8985.

137. Nai, Y.; Liu, H.; Bi, X.; Gao, H.; Ren, C. Zaščitni učinek astaksantina na akutni možganski infarkt pri podganah. Hum. Exp. Toxicol. 2018, 37, 929–936.

138. Cakir, E.; Cakir, U.; Tayman, C.; Turkmenoglu, TT; Gonel, A.; Turan, IO Ugodni učinki astaksantina na poškodbe možganov zaradi ishemično-reperfuzijske poškodbe. Glavnik. Chem. Zaslon z visoko zmogljivostjo. 2020, 23, 214–224.

139. Carelli, S.; Giallongo, T.; Gombalova, Z.; Rey, F.; Gorio, MCF; Mazza, M.; Di Giulio, AM Preprečevanje nevroinflamacije pri eksperimentalni Parkinsonovi bolezni daje prednost okrevanju funkcije: Učinki dajanja Er-NPC. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 333.

140. Stewart, JS; Lignell, A.; Pettersson, A.; Elfving, E.; Soni, MG Ocena varnosti biomase mikroalg, bogatih z astaksantinom: študije akutne in subkronične toksičnosti pri podganah. Food Chem. Toxicol. Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res. Izr. 2008, 46, 3030–3036.

141. Hussein, G.; Nakamura, M.; Zhao, Q.; Iguchi, T.; Goto, H.; Sankawa, U.; Watanabe, H. Antihipertenzivni in nevroprotektivni učinki astaksantina pri poskusnih živalih. Biol. Pharm. Bik. 2005, 28, 47–52.

142. Odbor EFSA za dietetične izdelke, N. Alergije. Znanstveno mnenje o varnosti sestavin, bogatih z astaksantinom (AstaREAL A1010 in AstaREAL L10), kot novih živilskih sestavin. EFSA J. 2014, 12, 3757.

143. Dodatki, EPO; Krma, POSUIA Znanstveno mnenje o varnosti in učinkovitosti sintetičnega astaksantina kot krmnega dodatka za lososa in postrvi, druge ribe, okrasne ribe, rake in okrasne ptice. EFSA J. 2014, 12, 3724.

144. Imai, A.; Oda, Y.; Ito, N.; Seki, S.; Nakagawa, K.; Miyazawa, T.; Ueda, F. Učinki prehranskega dopolnila astaksantina in sezamina na dnevno utrujenost: randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana dvosmerna navzkrižna študija. Hranila 2018, 10, 281.

145. Mashhadi, NS; Zakerkiš, M.; Mohammadiasl, J.; Zarei, M.; Mohammadshahi, M.; Haghighizadeh, MH Astaksantin izboljša presnovo glukoze in zniža krvni tlak pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 341–346.

146. Brendler, T.; Williamson, EM Astaksantin: Koliko je preveč? Varnostni pregled. fitoter. Res. 2019, 33, 3090–3111.

148. Kajita, M.; Kato, T.; Yoshimoto, T.; Masuda, K. Študija o varnosti dajanja velikih odmerkov astaksantina. Folia Jpn. Ophthalmol. Clin. 2010, 3, 365–370.

148. Kupcinskas, L.; Lafolie, P.; Lignell, A.; Kiudelis, G.; Jonaitis, L.; Adamonis, K.; Andersen, LP; Wadström, T. Učinkovitost naravnega antioksidanta astaksantina pri zdravljenju funkcionalne dispepsije pri bolnikih z ali brez okužbe s Helicobacter pylori: prospektivna, randomizirana, dvojno slepa in s placebom nadzorovana študija. Phytomedicine Int. J. Phytother. Phytopharm. 2008, 15, 391–399.

149. Katsumata, T.; Išibaši, T.; Kyle, D. Ocena subkronične toksičnosti naravnega z astaksantinom bogatega karotenoidnega ekstrakta Paracoccus carotinifaciens pri podganah. Toxicol. Rep. 2014, 1, 582–588.

Eshak I. Bahbah 1, Sherief Ghozy 2, Mohamed S. Attia 3, Ahmed Negida 4, Talha Bin Emran 5, Saikat Mitra 6, Ghadeer M. Albadrani 7, Mohamed M. Abdel-Daim 8, Md. Sahab Uddin 9,10 in Jezus Simal-Gandara 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Medicinska fakulteta, Univerza Zagazig, Zagazig 44519, Egipt; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Department of Pharmacy, BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladeš; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Oddelek za biologijo, Fakulteta za znanost, Univerza princese Nourah bint Abdulrahman, Riad 11474, Savdska Arabija; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Oddelek za farmakologijo, Fakulteta za veterinarsko medicino, Univerza Sueškega kanala, Ismailia 41522, Egipt; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Oddelek za farmacijo, Jugovzhodna univerza, Daka 1213, Bangladeš

10 Pharmakon Neuroscience Research Network, Dhaka 1207, Bangladeš

11 Skupina za prehrano in bromatologijo, Oddelek za analitično in živilsko kemijo, Fakulteta za živilstvo in tehnologijo, Univerza v Vigu—Ourense Campus, E32004 Ourense, Španija