Monoklonska protitelesa kot nevrološka terapija 4. del

6.6. Imunsko posredovane periferne nevropatije

Rituksimab so preizkušali pri več perifernih nevropatijah, za katere se domneva, da jih povzročajo protitelesa in se ne odzivajo na dajanje intravenskih imunoglobulinov ali zahtevajo zelo pogoste infuzije.

Rituksimab je zdravilo z monoklonskimi protitelesi, ki lahko zdravi različne vrste raka. Z nenehnim razvojem medicinske tehnologije v zadnjih letih se je rituksimab široko uporabljal v klinični praksi in postal eno od običajnih zdravil za zdravljenje različnih vrst raka.

Glavna funkcija rituksimaba je zaviranje rasti in širjenja tumorjev z blokiranjem rastnega faktorja v človeškem telesu. Podobno lahko rituksimab pomaga bolnikom okrepiti imuniteto in izboljšati odpornost telesa, da se bolje upre invaziji in širjenju raka.

Poleg njegovega terapevtskega učinka na raka je bilo ugotovljeno tudi, da rituksimab pomaga zaščititi in izboljšati inteligenco in spomin človeškega telesa. Študije so pokazale, da lahko rituksimab spodbuja rast in regeneracijo možganskih celic ter tako do določene mere izboljša spomin in inteligenco človeškega telesa.

Poleg tega lahko rituksimab tudi zmanjša vnetni odziv možganov in živčnega sistema ter do določene mere razbremeni pritisk in obremenitev živčnega sistema ter tako zaščiti in izboljša inteligenco in spomin človeškega telesa.

V vsakdanjem življenju moramo vzdrževati dobre prehranjevalne navade in zdrav življenjski slog. Hkrati lahko razmislimo tudi o nekaterih pomožnih metodah zdravljenja, kot je uporaba zdravil, kot je rituksimab, za boljšo zaščito in izboljšanje našega spomina in ravni inteligence, zaradi česar je naše življenje boljše in bolj pozitivno. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko Cistanche uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev, ki so zelo pomembni za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani dobijo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite Spoznajte načine za izboljšanje spomina

Pri multifokalni motorični nevropatiji (MMN), redki, simetrični, demielinizirajoči, izključno motorični nevropatiji, je imel rituksimab nasprotujoče si rezultate: eno poročilo o primeru je pokazalo letne infuzije rituksimaba, ki so povzročile zmanjšanje odmerka IVIG z vsakih sedem dni na vsakih 12 dni v petih letih [100]. ], drugi pa je pokazal, da se je pri dveh bolnikih z MMN pri enem zmanjšal skupni odmerek IVIG, pri drugem pa je bilo potrebno povečanje, medtem ko ni bilo pomembnega kliničnega izboljšanja ali spremembe v Rankinovih ocenah invalidnosti [101].

Poleg tega je antimielinska glikoproteinska (anti-MAG) nevropatija, kronična senzorimotorična demielinizirajoča polinevropatija, druga entiteta, pri kateri je bil testiran rituksimab.

Odprte študije kažejo, da se 30–50 % bolnikov odzove na rituksimab [205] in dve dvojno slepi, s placebom nadzorovani preskušanji sta potrdili te ugotovitve [102,103].

V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem RCT rituksimaba pri anti-MAG nevropatiji so štirje od 13 bolnikov, zdravljenih z rituksimabom, pokazali izboljšanje rezultatov invalidnosti nog, medtem ko noben od 13 bolnikov, ki so prejemali placebo, ni pokazal izboljšanja. Prav tako je prišlo do znatnega zmanjšanja časa hoje na deset metrov v skupini z rituksimabom [102].

Gazzola idr. retrospektivno ugotovil tudi, da je bil rituksimab učinkovit pri 10/33 bolnikih in da je ugoden odziv trajal 42 ± 23 mesecev po povprečnem 5-letnem spremljanju [104].

Z vsemi razpoložljivimi načini zdravljenja kronične vnetne demielinizirajoče polinevropatije (CIDP) eden od treh primerov ostane neodziven, kar kaže, da obstaja potreba po učinkovitih alternativah [206].

Rituksimab so preizkušali v CIDP z nekaterimi poročili o primerih, ki kažejo na ugoden odziv [85,101]. Muley et al. Majhna retrospektivna študija 11 bolnikov z neodzivnim CIDP je opisala hiter in v mnogih primerih impresiven odziv, kar kaže, da je lahko rituksimab koristna alternativa uveljavljenim zdravljenjem [105].

Študija podkožne uporabe efgartigimoda faze II pri odraslih s CIDP (preskušanje ADHERE) se je pred kratkim začela zbirati [127].

Zanimivo je, da so ekulizumab pregledali v fazi II, randomiziranem, s placebom nadzorovanem, prikritem preskušanju pri 34 preiskovancih z Guillain-Barréjevim sindromom, kar je pokazalo, da je ekulizumab varen, vendar ni dosegel kliničnega merila učinkovitosti [207].

6.7. Nevroonkologija

Napredek v našem razumevanju genetskih in celičnih sprememb, ki poganjajo rakotvornost v možganih, je bil preveden v nove cilje zdravljenja. Ciljanje celičnih signalnih poti z mAbs je obetavna strategija v onkologiji.

Vendar pa je v primeru možganskih tumorjev BBB posebna skrb, saj lahko prepreči vstop terapevtskih protiteles v parenhim [208].

Bevacizumab, humanizirano rekombinantno monoklonsko protitelo, ki cilja na vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF), se dobro prenaša in je učinkovito pri upočasnitvi napredovanja tumorja pri zdravljenju ponavljajočega se malignega glioma in ga je FDA odobrila za ponavljajoči se glioblastom [14–16,209].

Rilotumumab, popolnoma humano IgG2 proti hepatocitnemu rastnemu faktorju (HGF) mAb, ki preprečuje aktivacijo c-metreceptorja in rast tumorskih celic, ni bilo povezano s pomembno protitumorsko aktivnostjo pri bolnikih s ponavljajočim se glioblastomom v študiji faze II [138].

Novejše preskušanje II. faze rilotumumaba v kombinaciji z bevacizumabom ni bistveno izboljšalo objektivnega odziva v primerjavi z bevacizumabom samim [17].

Poročali so o predkliničnih podatkih o varnosti popolnoma človeškega bispecifičnega protitelesa, ki veže CD3- (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) za imunoterapijo malignega glioma [210].

hEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb obsega dva enoverižna protitelesna fragmenta (bi-scFvs), ki vežeta mutantno različico receptorja epidermalnega rastnega faktorja III (EGFRvIII), mutacijo, ki jo pogosto opazimo pri malignem gliomu, in človeški CD3ε na celicah T, njen cilj pa je spodbujanje celic T -posredovano uničenje celic glioma [211].

6.8. Alzheimerjeva bolezen (AD)

V zadnjih treh desetletjih je pri naših prizadevanjih za odkrivanje nevroprotektivnih zdravil za Alzheimerjevo bolezen (AD) prevladovala amiloidna hipoteza [212].

Med drugimi zdravljenji, katerih namen je zmanjšati obremenitev z A v možganskem parenhimu, so bila uporabljena mamska protitelesa za ciljanje in spodbujanje očistka A. Ponezumab, humanizirano mAb proti A, v preskušanju faze II ni pokazal kliničnih koristi in njegov razvoj je bil prekinjen [213].

Trije anti-A mAbs niso pokazali koristi v preskušanjih faze III in so bili predčasno prekinjeni; bapineuzumab in solanezumab pri blagi do zmerni AD [214,215] ter krenezumab pri prodromalni in blagi AD [216].

Zanimivo je, da so v preskušanjih bapineuzumaba na MRI opazili spekter slikovnih sprememb, imenovanih: z amiloidom povezane slikovne nenormalnosti (ARIA). Ti vključujejo nenormalnosti signala FLAIR, za katere menijo, da predstavljajo parenhimski vazogeni edem in sulkalne izlive (ARIA-E), ter spremembe signala na sekvencah GRE/T2*, za katere se domneva, da predstavljajo mikrohemoragije in hemosiderozo (ARIA-H).

ARIA so običajno asimptomatske in dokazi kažejo, da so povezani s prehodnim povečanjem vaskularne prepustnosti in očistka amiloida. Večja incidenca ARIA pri bapineuzumabu v primerjavi s solanezumabom ali krenezumabom je verjetno zato, ker se veže na topne in netopne oblike A [217].

Gantenerumab trenutno preizkušajo v dveh preskušanjih faze III prodromalnega in blagega AD v odmerkih, višjih od tistih, ki so bili uporabljeni v prejšnjem preskušanju faze III, ki je bilo predčasno prekinjeno zaradi neuporabnosti [128,129].

Aducanumab, človeško mAb, ki cilja na agregirane oblike A, je imelo nekaj začetnih obetavnih rezultatov, ki kažejo znatno zmanjšanje A in potencialno upočasnitev kognitivnega upada v preskušanjih faze I [112], vendar sta bili dve preskušanji faze III pri prodromalnem do blagem AD marca 2019 predčasno prekinjeni zaradi nesmiselnosti. [113].

Vendar pa je analiza podskupin podatkov pri bolnikih, zdravljenih z velikimi odmerki adukanumaba v enem od dveh preskušanj faze III (preskušanje EMERGE), pokazala 23-odstotno zmanjšanje kognitivnega upada na lestvici za ocenjevanje klinične demence – vsota škatel (CDR-SB), poleg s 27-odstotnim zmanjšanjem na ocenjevalni lestvici AD–kognitivna podlestvica 13 postavk (ADAS-Cog-13) in 40-odstotnim znižanjem na AD Cooperative Study–Activities of Daily LivingInventory za blago kognitivno okvaro (ADCS-ADL-MCI ) [114,115], pri čemer je adukanumab, ki je v obravnavi za odobritev FDA, na dobri poti [116].

Donanemab (LY3002813), humanizirani anti-A, je trenutno v fazi 2 kliničnega preskušanja za oceno varnosti, prenašanja in učinkovitosti donanemaba pri blagi AD. Čeprav je prvotno zasnova tega preskušanja vključevala roko, zdravljeno z donanemabom v kombinaciji z zaviralcem aBACE 1 (LY3202626), za zaviranje proizvodnje beta-amiloida, je bila ta terapevtska skupina opuščena zaradi slabih rezultatov zaviralca BACE v drugih preskušanjih. Zaključek te študije se pričakuje novembra 2021.

BAN2401 se je izkazal za varnega in verjetno učinkovitega pri obremenitvi A in upočasnitvi kognitivnega poslabšanja v preskušanju faze I in II [122,123]. Od marca 2019 je BAN2401 vključen v preskušanje faze III, ki vključuje bolnike s prodromalnim do blagim AD [124].

Pomanjkanje jasnih dokazov o učinkovitosti terapij, ki ciljajo na A, je do zdaj zbudilo skepticizem glede veljavnosti hipoteze o amiloidu, kar je raziskovalce spodbudilo k raziskovanju patologije tau kot verjetnega terapevtskega cilja, zlasti ker kognitivni upad pri AD kaže boljšo korelacijo s kopičenjem tau kot z nanosom A [218–221].

Monoklonska protitelesa, ki ciljajo na nenormalne oblike proteina tau in zlasti na topne oligomere, ki se zdijo najbolj nevrotoksična oblika p-tau [222], se raziskujejo glede učinkovitosti pri AD.

Do danes so bili gosuranemab, zagotenemab, tilavonemab in semorinemabar v preskušanjih II. faze prodromalnega do blagega AD [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 in BIIB076 so druga mAbs proti tau v kliničnih preskušanjih faze I, pri čemer so RG7345 že ukinili [223].

Gosuranemab je bil preizkušen tudi v preskušanju faze II pri progresivni supranuklearni paralizi (PSP), še eni tauopatiji, ki se kaže s paralizo navpičnega pogleda, stabilnostjo hoje, drugimi ekstrapiramidnimi znaki in demenco, vendar ni dosegel svoje primarne končne točke učinkovitosti, zaradi česar so ga ukinili (PASSPORT poskus) [131].

6.9. Parkinsonova bolezen (PD)

Ni odobrenih terapij, ki bi lahko spremenile progresivni potek Parkinsonove bolezni (PD). -Sinuklein je osrednja sestavina Lewyjevih teles in nevritov, sine qua nepatološka značilnost PD. Mutacije a-sinukleina so vzrok za nekatere primere družinske PB in drugi dokazi podpirajo ključno vlogo -sinukleina v patogenezi PB [224].

Kopičenje in agregacijo proteina -sinukleina opazimo v celotnem živčnem sistemu pri PD. Nedavni eksperimentalni podatki kažejo, da lahko do napredovanja PD pride zaradi širjenja patoloških oblik zunajceličnega -sinukleina po možganih prek aceličnega sproščanja, privzema in mehanizma sejanja.

Cinpanemab, rekombinantno humanizirano antisinukleinsko protisinukleinsko IgG1 mAb, ki cilja na agregirani -sinuklein, je trenutno v preskušanju 2. faze (BIIB054) [120], ki je sledilo študiji 1. faze z enim naraščajočim odmerkom [121].

Za drugo mAb z visoko afiniteto -sinuklein (MEDI1341), ki veže monomerne in agregirane oblike, je bilo dokazano, da sekvestrira zunajcelični -sinuklein in zmanjša njegovo širjenje in vivo.

Po intravenski injekciji podganam in opicam cynomolgus MEDI1341 hitro vstopi v osrednji živčni sistem in zniža ravni prostega zunajceličnega sinukleina v predelih intersticijske tekočine (ISF) in CSF.

V mišjem modelu širjenja -sinukleina v možganih in vivo, ki temelji na lentivirusih, je zdravljenje z MEDI1341 pomembno zmanjšalo kopičenje -sinukleina [225].

MEDI1341 je zdaj v fazi 1 kliničnega preskušanja, da bi ga razvili kot zdravljenje za spreminjanje napredovanja pri PD in verjetno tudi pri drugih sinukleopatijah.

6.10. Duchenova mišična distrofija (DMD)

Pokazalo se je, da z monoklonskimi protitelesi posredovana blokada miostatina, člana družine ligandov transformirajočega rastnega faktorja (TGF-), poveča mišično maso in volumen pri miših divjega tipa in primatih razen človeka ter poveča mišično maso in izboljša delovanje pri mišjih modeli DMD [226]. Vendar randomizirano, s placebom nadzorovano preskušanje faze 2 domagrozumaba, humaniziranega mAb proti miostatinu, pri 6 do 16-letnih otrocih z DMD ni pokazalo pomembnega učinka zdravljenja pri primarni meri učinkovitosti (čas do 4 vzponov po stopnicah ) [227].

7. Varnostni vidiki mAbs

Čeprav so mAbs spremenila krajino zdravljenja številnih nevroloških bolezni, je njihova vedno večja uporaba povezana z več imunsko posredovanimi in drugimi neželenimi reakcijami [228].

Razvoj popolnoma človeških mAbs je znatno zmanjšal njihov imunogeni potencial in izboljšal njihovo prenašanje v primerjavi s prejšnjimi himernimi ali humaniziranimi mAbs [229].

Kljub temu celo človeška mAbs ohranjajo potencial za neželene učinke, kot so anafilaktične reakcije in reakcije, povezane z infundiranjem (IRR) [230]. Glede na precejšnje prekrivanje v manifestacijah imunološko posredovanih reakcij jih je pogosto težko razlikovati na klinični podlagi [231]. .

7.1. Reakcije, povezane z infundiranjem (IRR)

Infuzijske reakcije so med najpogostejšimi neželenimi učinki dajanja mAb. IRR so opredeljeni kot "kateri koli znak ali simptom, ki ga občutijo bolniki med infundiranjem farmakoloških ali bioloških učinkovin, ali kateri koli dogodek, ki se pojavi prvi dan dajanja zdravila [231].

Manifestacije so običajno časovno povezane z dajanjem zdravila in lahko segajo od pireksije, pruritusa in izpuščaja do dispneje, generaliziranega edema in srčnega zastoja [230].

Blage IRR veljajo za običajne in večina protokolov za infundiranje vključuje strategije za preprečevanje ali zmanjšanje resnosti IRR s profilaktičnim dajanjem antipiretikov, antihistaminikov in kortikosteroidov.

IRR se pokažejo v 24 urah, vendar se najpogosteje pojavijo od 10 minut do 4 ure od začetka dajanja [229]. Ko se te reakcije pojavijo in odvisno od njihove intenzivnosti in resnosti, bo morda treba infundiranje upočasniti ali prekiniti in manifestacije morda treba posebej obravnavati.

For more information:1950477648nn@gmail.com