Zasnova nanozdravil, ki temelji na fizioloških lastnostih glutationa

Povzetek:Glutation (GSH) sodeluje pri pomembnih fizioloških funkcijah telesa in jih uravnava kot esencialni antioksidant. GSH ima pomembno vlogo priantioksidacija, razstrupljanje, proti staranju, krepitev imunosti, inprotitumorsko delovanje. Tu na podlagi fizioloških lastnosti GSH pri različnih boleznih, predvsem vključno zmočna reduktivnost GSH, visoka vsebnost GSH v tumorskih celicah, inPomanjkanje NADPH, ko se GSSH zmanjša na GSHobsežno poročamo o načelih oblikovanja, učinkih in morebitnih težavah različnihnanozdravila pri sladkorni bolezni, rak, bolezni živčnega sistema, fluorescentne sonde, slikanje in hrana. Te študije v celoti izkoriščajo fiziološko in patološko vrednost GSH in razvijajo odlične metode načrtovanjanano-zdravilapovezanih z GSH, kar kaže na pomemben znanstveni pomen in vidno uporabno vrednost za raziskave povezanih bolezni, pri katerih GSH sodeluje ali se nanje odziva.

Ključne besede:glutation; fiziološka lastnost; nano-zdravila; pregled

Kliknite tukaj, če želite dobiti Cistanche za preprečevanje staranja

1. Struktura glutationa

Glutation (GSH) je odkril Hopkins leta 1921 [1] in je tripeptidna spojina, tvorjena iz glutaminske kisline, cisteina in glicina s kondenzacijo peptidne vezi. Njegovo kemijsko ime je -L-glutamil-L-cisteil-glicin, molekulska formula pa C10H17O6SN3 [2]. Obstajata dve vrsti glutationa, in sicer reducirani glutation (GSH) in oksidirani glutation (GSSG). Struktura GSH vsebuje aktivno redukcijsko skupino, sulfhidril (-SH), ki se zlahka oksidira in dehidrogenira. Glutation peroksidaza (GSH-Px) lahko katalizira GSH v GSSG, medtem ko lahko glutation reduktaza (GSH-R) uporabi nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADPH) za katalizacijo GSSG v GSH. Glavna aktivna skupina GSSG je disulfidna vez (-SS-). Biosintezo GSH neposredno nadzira sistem sintaze, ne pa sintezo beljakovin na ribosomu [3–5]. Specifična struktura in postopek sinteze sta prikazana na sliki 1.

2. Fiziološka funkcija GSH

GSH najdemo v skoraj vsaki celici telesa [6] in je široko prisoten v različnih bistvenih organih in tkivih, kot so kri, jetra in ledvice, v katerih so jetra in ledvice glavni sintetični, presnovni in izločevalni organov GSH [7]. Na splošno ima GSH pomembno fiziološko vlogo v organizmih, medtem ko je treba GSSG zmanjšati na GSH, da se doseže fiziološka aktivnost. GSH vzdržuje normalno delovanje imunskega sistema in ima očitne antioksidativne in razstrupljevalne učinke. Poleg tega je zaradi edinstvene strukture GSH pomemben lovilec prostih radikalov v telesu [8–10]. Zato ima GSH prednosti odlične vloge pri preprečevanju staranja, krepitvi imunosti in protitumorskem delovanju [11–13]. Ko se v celici ustvari majhna količina H2O2, GSH reducira H2O2 v H2O z GSH-Px, medtem ko se oksidira v GSSG. GSSG sprejme H plus in reducira v GSH z GSH-R, tako da se lahko nadaljuje reakcija čiščenja prostih radikalov v telesu, kar ščiti strukturo in delovanje celične membrane pred motnjami in poškodbami oksidov [14]. Poleg tega ima GSH tudi lajšanje nevronske ekscitatorne zastrupitve [15], kar se lahko uporabi za lajšanje toksičnih in stranskih reakcij, ki jih povzroča kemoterapija pri bolnikih z malignimi tumorji [16].

Čeprav ima GSH pomembno vlogo pri fizioloških funkcijah, ostajajo pomembne omejitve, vključno z njegovo nezmožnostjo prodiranja v celične membrane, enostavno oksidacijo, slabo stabilnostjo in nizko biološko uporabnostjo, kar dramatično ogroža učinkovitost zdravljenja bolezni. Nanotehnologija je nova tehnologija za dostavo zdravil, ki naredi biološko aktivno snov vdelano ali modificirano na nanomaterialih predvsem s fizikalnimi, kemičnimi in drugimi metodologijami konjugacije. Nanodelci, ki nastanejo z inkapsulacijo ali samosestavljanjem, ne morejo samo zaščititi biološke aktivnosti GSH, temveč tudi izboljšati njegovo stabilnost in biološko uporabnost. Poleg tega se lahko močna redukcijska značilnost GSH v mikrookolju uporabi za cepitev specifičnih nanodelcev, ki se odzivajo na redoks, da se dosežejo učinki nadzorovanega sproščanja in tarče zdravil. Zato se v tem pregledu ločeno osredotočamo na načela oblikovanja, učinke in morebitne težave različnih nanozdravil, ki temeljijo na fizioloških lastnostih GSH pri različnih boleznih. Poleg tega so trenutni izzivi in ​​prihodnje strategije za razvoj nanozdravil obravnavani tudi z vidika praktične uporabe.

3. Sistemi za dostavo nano zdravil

Z velikimi naložbami in hitrim razvojem v zadnjih letih se nanotehnologija uporablja na vseh področjih biomedicinske znanosti in tehnologije [17]. Podobno nanotehnologija zagotavlja nov pristop za dostavo zdravil, zlasti ciljno dostavo zdravil. Ciljni sistemi za dostavo zdravil dostavijo želena zdravila v obolele dele in zmanjšajo porazdelitev v normalna tkiva ali celice [18]. Prednosti nanodelcev kot sistemov za dostavo zdravil so opisane takole: (1) Raztapljajo netopna zdravila in preprečujejo razgradnjo zdravil iz telesa; (2) podaljša čas kroženja zdravil; (3) dobro biokompatibilnost in biorazgradljivost; (4) imajo visoko zmogljivost nalaganja zdravil in nizko toksičnost; (4) selektivno dovajati zdravila do terapevtskih tarč, kot so tumorsko tkivo, tumorske celice, s tumorjem povezane stromalne celice in suborganele [19]. Doslej so bili razviti številni materiali, kot so polimeri, lipidi in anorganski materiali, ki so bili uporabljeni kot nosilci zdravil za nadzor sproščanja zdravil [20, 21]. Poleg tega je bila stimulacija REDOX odziva zelo cenjena pri zdravljenju bolezni in se pogosto uporablja pri nanomedicinskem dajanju zdravil [22, 23]. REDOX potenciali v mikrookoljih so multivariabilni v različnih tkivih in jih je mogoče uporabiti za načrtovanje na REDOX občutljivih dostavnih sistemov. Zato sta načrtovanje in izdelava nanodelcev, ki se odzivajo na glutation, lahko obetaven pristop za ciljno dostavo zdravil [24].

4. Zasnova nanozdravil za sladkorno bolezen na podlagi fizioloških lastnosti GSH

4.1. Zasnova nanozdravil, ki temelji na vlogi GSH pri oksidativnem stresu

Oksidativni stres je bil potrjen kot prevladujoča patogeneza sladkorne bolezni, hiperglikemija pa je glavni dejavnik tveganja za spodbujanje proizvodnje reaktivnih kisikovih spojin (ROS). Obstaja več vrst ROS, kot so prosti radikali superoksidnega aniona (O2−), vodikovega peroksida (H2O2), hidroksilnega radikala (OH−), dušikovega dioksida (NO2) in dušikovega oksida (NO) in tako naprej [25]. Vrsta antioksidantov v normalnem telesu vključuje vitamin A, vitamin C, vitamin E, GSH, superoksid dismutazo (SOD), GSH-Px in GSH-R itd. [26]. Med njimi je GSH pomemben del telesnega endogenega antioksidanta. Ima prednosti lovljenja prostih radikalov, lajšanja poškodb in vzdrževanja redoks ravnovesja v celicah [27]. Ko telo napadejo prosti radikali, se lahko GSH uporablja kot neposredni lovilec prostih radikalov, ko-substrat GSH-Px, kofaktor encimske reakcije in konjugat številnih endogenih reakcij za izboljšanje oksidativnega stresa in zakasnitev. razvoj sladkorne bolezni [28].

Predvsem številni raziskovalci so oblikovali nano-zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni in zapletov, ki temeljijo na fiziološki vlogi GSH pri oksidativnem stresu. Wei Wang et al. [29] so oblikovali nov antioksidant glutationski liposom (GSH-LIP) za uporabo pri zdravljenju diabetične nefropatije. GSH-LIP ne bi mogel le izboljšati biološke uporabnosti GSH, ampak tudi odstraniti presežek ROS, ki ga povzroča oksidativni stres, in izboljšati antioksidativno zmogljivost. Xiao et al. [30] so razvili sistem za dostavo, sestavljen iz črevesnih nanodelcev Eudragit L100- cisteina/reduciranega glutationa (Eul-cys/GSH NP) za peroralno dostavo insulina. Ugotovili so, da lahko Eul-cys/GSH NPs spodbuja črevesno absorpcijo inzulina in podaljša čas znižanja krvnega sladkorja, kar nakazuje, da bi Eul-cys/GSH NPs lahko obetaven sistem dostave za zdravljenje sladkorne bolezni. Zgornji načrti nanozdravil GSH so bili, da so bila zdravila inkapsulirana v fosfolipide ali amfifilne materiale, kot so liposomi in miceli, kot je prikazano na sliki 2A. Kuan et al. [31] so zasnovali magnetne nanodelce, vezane na GSH, ki so bili pripravljeni s kovalentno vezjo GSH in nanodelcev. Pokazalo se je, da lahko ta magnetni nanodelec, vezan na GSH, ohrani približno 87 odstotkov encimske aktivnosti in pridobi glukagonu podoben peptid -1, peptidni hormon za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Ta zasnova nanozdravila je združevala SH v GSH s silla-NH2 s kovalentno vezjo, kot je prikazano na sliki 2B. Mottaghipisheh et al. [32] so odkrili, da izvlečki S. marianum, B. vulgaris in D. sophia, ki združujejo nanodelce CuO, kažejo določen učinek na diabetične podgane in lahko znatno zmanjšajo vsebnost GSH-Px, da preprečijo oksidacijo GSH. Raziskovalna skupina Gurunathan [33] je uporabila Au nanodelce (AuNP) za zdravljenje sladkorne bolezni in nadomestila vrzeli v antioksidativnem obrambnem sistemu telesa. Eksperimentalni rezultati so pokazali, da so bile ravni GSH, superoksid dismutaze (SOD), katalaze in GSH-Px znatno povečane pri diabetičnih podganah, zdravljenih z AuNP, z zaviranjem peroksidacije lipidov in nastajanja ROS med hiperglikemijo. Večina teh nano zdravil je aktivnih nano encimov, ki neposredno delujejo na GSH ali GSH-Px za uravnavanje sinteze GSH, kot je prikazano na sliki 2C.

Slika 2. Nanozdravila za sladkorno bolezen so zasnovana na osnovi GSH. (A) GSH je bil inkapsuliran v Enteric eudragit L100-cistein za pripravo reduciranih nanodelcev glutationa (Eul-cys/GSH NP) [30]; (B) GSH-vezani magnetni nanodelci (SPION@silica-NH2). GSH je reagiral z anhidridom maleinske kisline, da so nastali nanodelci SPION@silica-GSH [31]; (C) slike nanodelcev CuO in encima Au nanodelcev s transmisijskim elektronskim mikroskopom [32,33]

4.2. Zasnova nanozdravil, ki temelji na vlogi GSH v poti poliola

Ko se koncentracija glukoze v krvi pri sladkorni bolezni poveča in preseže normalno presnovno zmogljivost, se veliko glukoze presnovi po poliolni poti. Aldoza reduktaza (AR) v poliolni poti reducira čezmerno glukozo v sorbitol z NADPH kot kofaktorjem. Velika količina kopičenja sorbitola povzroči prekomerno količino sorbitola v celici in poškoduje prepustnost celic zaradi njihove nizke lipofilnosti. Posledično sorbitol ne prodre skozi celično membrano in nadalje povzroči otekanje in zlom celic, kar povzroči vrsto sladkorne bolezni in razvoj kroničnih zapletov [34–37]. GSSH lahko izčrpa NADPH in ga GSH-R reducira v GSH. Če je sinteza GSH normalna ali če pride do dramatičnega zmanjšanja GSH, se bo poraba NADPH zagotovo povečala [21]. Zato se poliolna pot obrne, da se omeji proizvodnja sorbitola, kar zagotavlja nov cilj za preprečevanje in lajšanje sladkorne bolezni (slika 3A).

S tekmovanjem za NADPH z GSH-R in posledično z zmanjšano količino GSH poliolna pot poveča dovzetnost za znotrajcelični oksidativni stres. Wang et al. [29] so pripravili nove antioksidantne liposome GSH (GSH-LIP), ki so jih uporabili pri zdravljenju diabetične nefropatije. Pokazalo je, da je GSH-LIP učinkovito osiromašil NADPH, da je blokiral poliolno pot, in dramatično olajšal diabetično nefropatijo, kar je zagotovilo novo teoretično podlago za raziskave nanozdravil pri zdravljenju diabetične nefropatije.

5. Zasnova nanozdravil za tumor, ki temelji na fizioloških lastnostih GSH

5.1. Nanodelci izvajajo mehanizme dostave ciljanja na tumor

5.1.1. Pasivno ciljanje

Pasivno ciljanje je odvisno predvsem od njegove nanometrske velikosti in mikrovaskularne strukture na mestu tumorja. V primerjavi z normalnimi tkivi ima večina tumorskih tkiv nepopolno vaskularno preoblikovanje zaradi močne rasti in metabolizma, z vrzeljo 10–1000 nm med žilnim endotelijem. Zato lahko nanodelci ustrezne velikosti dosežejo tumorsko tkivo s krvnim obtokom in so obogateni v tumorskem tkivu z izboljšanim učinkom prepustnosti in zadrževanja (EPR) [38]. Na splošno velja, da imajo nanodelci velikosti 10–100 nm boljši učinek EPR [39]. Po drugi strani pa lahko stanje rasti in gostota vaskularnega endotelija v tumorskih območjih prav tako vplivata na učinek EPR [40].

5.1.2. Aktivno ciljanje

Da bi dodatno povečali privzem sistema za dostavo nanozdravil s strani tumorskih celic, je mogoče površino nanodelcev modificirati z aktivno usmerjenimi ligandi, tako da lahko vstopijo v celice prek endocitoze, ki jo posreduje receptor-ligand, s prepoznavanjem specifičnih receptorjev na površini tumorskih celic [41]. V primerjavi s pasivnim ciljanjem imajo nanodelci z aktivnim ciljanjem močnejšo specifičnost in lahko znatno povečajo znotrajcelično koncentracijo zdravila v tumorskih celicah [42].

5.1.3. Sistem za dostavo nano zdravil, odziven na tumorsko mikrookolje

V primerjavi z normalnimi tkivi imajo tumorska tkiva in celice edinstvene značilnosti mikrookolja, ki v glavnem odražajo naslednje vidike [43]: (1) pH vrednost: tumorsko okolje je šibko kislo, pH 6,5–7.0. Vključki tumorskih celic ali lizosomi imajo nižji pH 4.0–6.0 [44]; (2) tumorske celice predstavljajo reduktivno okolje, v katerem lahko koncentracija glutationa doseže 1–10 mM, kar je 100–1000-krat več kot v krvnem okolju [45]; (3) mitohondriji tumorskih celic predstavljajo oksidativno okolje, v katerem lahko koncentracija reaktivnih kisikovih vrst (ROS) doseže raven mM [46]. Sistem za dostavo nano zdravil, ki se odziva na pH: sprememba telesnih lastnosti pod stimulacijo pH povzroči, da se nanodelci depolimerizirajo, da dosežejo ciljno usmerjeno dostavo zdravil v tumorske celice [47]. Reduktivni sistem za dostavo nano zdravil: glede na koncentracijsko razliko med GSH v tumorskih celicah in normalnih tkivih so zasnovani za redukcijo občutljivi nanonosilni materiali. Disulfidne ali dis-selene vezi, ki jih vsebuje nosilni material, lahko zmanjša znotrajcelični GSH in jih prekine, kar povzroči drastične spremembe v lastnostih nosilca in sproščanje inkapsuliranih zdravil [48].

5.2. Zasnova nanozdravil, ki temelji na izčrpavanju NADPH med zmanjšanjem GSSG pri feroptozi

Ferroptoza je programirana pot celične smrti, za katero je značilna spremenjena homeostaza železa in redoks. Posebnost feroptoze se na splošno domneva, da je kopičenje ROS, ki temelji na železu, kar povzroči peroksidacijo lipidov in celično smrt [49]. Poleg tega feroptoza kaže tudi upad regulacije jedrnega encima GPX4 v antioksidativnem sistemu (glutationski sistem). Lipidne perokside bo odstranil GPX4. Če je aktivnost GPX4 zavrta, bo proizvedenih več lipidnih peroksidov, kar bo povzročilo oksidativno neravnovesje in pojav feroptoze [50]. Zato sta inhibicija GPX4 ali modulacija biosinteze GSH za zmanjšanje aktivnosti GPX4 dva tipična pristopa za indukcijo feroptoze. GSSG se zmanjša na GSH z GSH-R in porabo NADPH. NADPH je bistveno znotrajcelično redukcijsko sredstvo za izločanje lipidnih hidroperoksidov, in ko so ti procesi oslabljeni, se sproži feroptoza [51]. Poleg tega je še en mehanizem feroptoze arahidonska kislina/adrenska kislina (AA/AdA), pri kateri je kopičenje PE-AA-OOH še en očiten marker feroptoze. Omeniti velja, da je kopičenje PE-AA-OOH v celicah odvisno od aktivnosti GPX4 in PE-AA-OOH se lahko oksidira v PE-AA-OH v prisotnosti GPX4 [52–54]. Zato se izčrpavanje NADPH, čezmerno pomanjkanje PE-AA-OOH in pomanjkanje GPX4 na splošno predlagajo kot glavne značilnosti inducirane feroptoze [55–57], kot je prikazano na sliki 3B.

Slika 3. Patogeneza GSH, vključenega v: (A) mehanizem poliolne poti [21]; (B) mehanizem feroptoze [58].

Wang et al. [58] so zasnovali azobenzenski povezovalec s polipeptidom, konjugiranim z nitroimidazolom (DHM@RSL3), ki se je cepil v anaerobnem okolju. Nanomicele DHM@RSL3 so vstopile v celice in se cepile, da so sprostile RSL3, neke vrste zaviralec GPX4. Medtem azobenzen izčrpa NADPH, ključni koencim pri sintezi GSH in Trx(SH)2, kar povzroči zmanjšanje vsebnosti GSH in Trx(SH)2 in dvojno inducira feroptozo za spodbujanje apoptoze tumorskih celic. Zhao et al. [59] so pripravili induktor fluorescence železa RSL3 FL, ki je bil inkapsuliran v micele za ciljanje na GPX4. Ugotovili so, da so bili pri celičnih modelih celic adenokarcinoma jajčnikov človeka, odpornih na zdravila, miceli RSL3 30-krat toksični kot kontrolni miceli, ki jih je mogoče aktivirati. To je predvsem posledica zmanjšanja GSH, ki poveča sposobnost RSL3, da inducira feroptozo.

5.3. Zasnova nanozdravil, ki temelji na GSH redukcijski sposobnosti v tumorskem mikrookolju

5.3.1. Teorija občutljivosti na redoks v sistemu za dostavo nano zdravil

GSH velja za primarni merkaptan-disulfidni redoks pufer kot redukcijsko sredstvo v celicah [60,61]. Koncentracija GSH v krvi je le 0,1 do 1 odstotek koncentracije v celicah [62], zato je kri običajno okolje, v katerem GSH manj posreduje redoks reakcije. Vendar pa so tumorske celice označene kot nenormalen tumorski metabolizem in povišana raven GSH, ko nastane oksidativni stres, citosolna koncentracija GSH v tumorskih celicah (2–20 mmol·L −1) pa je 1000-krat višja kot v normalnih celicah, kar povzroči ki predstavlja močno redukcijsko okolje [63,64]. Zaradi te izjemne razlike v koncentraciji je GSH redoks sprožilec v sistemu za dostavo zdravil. Zato se je pojavil ciljni sistem za dostavo nano zdravil, občutljiv na redoks, katerega glavna konstrukcijska značilnost je uvedba odzivnih kemičnih vezi v nosilnem ogrodju, stranski verigi ali zamreževalnem sredstvu. Poleg tega so te kemične vezi razmeroma stabilne v normalnem okolju človeškega telesa, vključno s krvjo in tkivom, vendar so zlahka podvržene redoks reakcijam z visokimi koncentracijami GSH, kar vodi do cepitve kemičnih vezi za sproščanje zdravil in doseganje natančne dostave zdravil v tumorskih celicah [65,66].

5.3.2. Kemijske vezi, ki reagirajo z GSH

Kemične vezi, občutljive na redoks, igrajo ključno vlogo v sistemu za ciljno dostavo nano zdravil, občutljivem na redoks, ki je enakovreden preklopu sistema za dostavo in neposredno vpliva na sproščanje zdravila. Obstaja nekaj pogostih redoks občutljivih kemičnih vezi, kot so disulfidna vez (-SS-), mono tioetrska vez (-S-), konjugirana vez -Pt-O-, diselenidno konjugirana vez (-Se-Se-) , konjugirana vez -Se-N-, mono selenska vez (-Se-). Med njimi je bila disulfidna vez široko uporabljena za razvoj redukcijsko odzivnega sistema za dostavo zdravil za zdravljenje raka. Vrste in značilnosti običajnih kemičnih vezi, občutljivih na redoks, so prikazane v tabeli 1.

5.3.3. Zasnova nanozdravila na podlagi različnih kemičnih vezi Nanozdravilo s SS

Disulfifidna vez (SS) je ena najpogostejših vezi za zmanjšanje občutljivosti GSH, glavna metoda uvajanja -SS- pa je oblikovanje predzdravil z redoks občutljivimi vezmi. Shao et al. [67] so uspešno združili kamptotecin in klorambucil z disulfidnimi vezmi, da bi oblikovali novo z zdravilom konjugirano predzdravilo. Pod visokimi koncentracijami GSH v tumorskih celicah se disulfidne vezi uničijo in učinkovito sproščajo ti dve zdravili proti raku. V primerjavi z enim samim zdravilom proti raku lahko dve zdravili proti raku ne le učinkovito ubijeta tumorske celice, ampak tudi opazno zmanjšata škodljive stranske učinke na normalne celice (slika 4A). Khorsand et al. [68] so zasnovali razgradljive micele, ki se odzivajo na tiol, sestavljene iz visečega z disulfidom označenega metakrilatnega polimernega bloka (PHMssEt) in hidrofilnega poli (etilen oksida) (PEO) bloka. Disulfidna vez v PEO-b-PHMssEt se cepi pod delovanjem GSH, kar vodi v nestabilnost samosestavljenih micel. Ta nestabilnost micelov, ki jo sproži GSH, je spremenila njihovo porazdelitev velikosti in oblikovala velike agregate, s čimer se je povečalo sproščanje inkapsuliranih zdravil proti raku in zagotovila večnamenske aplikacije za dostavo zdravil (slika 4B). Sun et al. [69] so pripravili nanodelce PTX-SS CIT z večjo dvojno redoks občutljivostjo, hitrejšim tumorsko specifičnim sproščanjem zdravila in močnejšim protitumorskim delovanjem (slika 4C). Luo et al. [70] je zasnoval nove konjugate, ki se odzivajo na redoks, s premostitvijo PTX in OA z disulfidno vezjo (PTX-SS-OA). Nanodelci PTX SS-OA so pokazali izrazito superiornost tako pred taksolom kot PTX-OA, tumor pa je pri miših po zdravljenju z nanodelci skoraj popolnoma izginil (slika 4D). Poleg tega obstaja veliko zasnov nanozdravil za protitumorsko terapijo, ki temeljijo na disulfidnih vezeh [71,72], kar ponuja obetavno perspektivo za načrtovanje sistema za dostavo nanozdravil.

Slika 4. Shematska zasnova različnih zdravil proti raku, ki se odzivajo na GSH, z disulfidno vezjo. (A) Kamptotecin in klorambucil, konjugiran z disulfidno vezjo (SS) supramolekularnimi zdravili proti raku. Cepitev nanodelcev na CPT z GSH [67]; (B) GSH-odzivni razgradljivi miceli PEO-b PHMssEt. PEO-b-PHMssEt cepitev na PEO-b-PHMSH z GSH [68]; (C) cepitev predzdravil PTX-SS-CIT z disulfidno vezjo na različne spojine z GSH [60]; (D) redoks odzivni konjugati s premostitvijo PTX in OA z disulfidno vezjo (PTX-SS-OA). PTX-SS-OA cepitev na PTX z GSH [70].''

Vprašaj za več:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950