Pripovedni pregled o stoletju respiratornih pandemije od španskega Fu do COVID-19 in vplivu nanotehnologije na COVID-19 Diagnoza in krepitev imunskega sistema

Uvod

Hitro širjenje po obstoječem visokonalezljiv hud akutni respiratorni sindrom-2(SARS-2) ali tako imenovani koronavirus 2019 (COVID-19)bolezen, nas je spomnila na druge pandemije, ki so se zgodilev prejšnjem stoletju (H1N1 španski fu) in nadaljevalv tekočem stoletju zaradi (SARS, MERS in COVID-19) [1–3]. Po seriji respiratornih virusnih pandemijbolezni, ki so se začele v letih 1918–1919 s skrivnostnoin smrtonosno bolezen, imenovano španska gripa H1N1 in nekatereraziskovalci so jo poimenovali mati pandemije [4], zaradita pandemija je okužila več kot tretjinosvetovnega prebivalstva in je zahteval približno 50 milijonovživljenja, z netipično ekstremnimi kliničnimi simptomipri mladih, prej brez bolezni, pandemijoje bil glavni vzrok smrti [5]. V zvezi s tem,Virusi SARS-CoV-2 in 1918 gripe A/H1N1 sonekatere skupne lastnosti, kot je podobnostosnovna reprodukcijska števila (R0), ki se razlikujejo od 2 do 4,in podobni vzorci izločanja pri nalezljivih bolnikih,in bodo zato verjetno podobne generacijske vrzeli. V tandemu, ima lahko COVID-19 podobno obdobje zakasnitvegripa [6]. Potem, v sedanjem tisočletju,svet je bil priča nenehnim virusnim napadom iznova družina virusov, imenovana koronavirusi (CoV) [7]. CoVs, ki vsebuje poddružino ortokoronavirusa inpoddružina Torovirinae. Te Orthocoronavirinae subdružino sestavljajo štirje rodovi: koronavirus alfa,beta koronavirus, gama koronavirus indelta koronavirus [8]. Beta koronavirus rodov encompreboleli hud akutni respiratorni sindrom (SARS),Bližnjevzhodni respiratorni sindrom (MERS), človekCoV-229E (HCoV-229E), HCoV-OC43 in CoronaVirus-2019 (COVID-19) [3].

V letih 2002, 2012 in 2019 so svet napadli trijevirusne bolezni dihal SARS, MERS inCOVID-19, torej. Koronavirusi so ovojni,nesegmentirana enoverižna RNA v pozitivnem smisluvirusi, ki kažejo značilen videz pod negelektronska mikroskopija z aktivnim barvanjem [9].

Standardiziran izvleček Cistanche za izboljšanje imunskega sistema

WHO je poročala, da v južni Kitajskiprovinca Guangdong, november 2002, brez posodobitveprejel od kitajske vlade dokonec meseca marca, ogromnih 792 primerov in 31 smrtiso bili prijavljeni. Kitajsko ministrstvo za zdravje je sporočiloveč kot 8,000 primerov. Ocenjuje se, da jih je bilo1 tisoč primerov bolezni in približno 774 smrti, karstopnja smrtnosti približno 7 odstotkov. Rezervoar gostiteljdomneva se, da je okužba azijska cibetka (PagumaLarvata). Pričakovano je bilo, da bo prenos gostitelja na človekamisijonska mesta bi bili odprti trgi, kot velja zatrenutni izbruh COVID-19. [10]. Globalni SARSjulija 2003 je bila epidemija uspešno obvladana, što primerih SARS poročajo od leta 2004. [11]. Thepojavu SARS-a je kot drugi sledil MERSnajpomembnejši koronavirus, ki povzroča svetovno javnostnujno zdravstveno stanje. Prvič se je pojavil v Savdski Arabiji (KSA)leta 2012, ko je bolnik s hudo pljučnico star 60 let[10]. Epidemija virusa se je pokazala šele v2014, s skupno ugotovljenim številom 662 primerov in primeromindeks smrtnosti 32,97 odstotka. Od leta 2014 do 2016 1364 zadevopazili v KSA [10]. Skupno jih ima 27 državprizadel MERS med epidemijami v Aziji,Evropa, Bližnji vzhod in Severna Amerika. [12]. Theprimeri, ugotovljeni zunaj Bližnjega vzhoda, vključno zJužnokorejska (SK) epidemija, v kateri ima 186 ljudije bilo ugotovljeno, da je okužen zaradi super širjenjaing, so vključili prejemnike presadkov, ki so žeokužen na Bližnjem vzhodu. Od leta 2012 skupajPoročali so o 2494 laboratorijsko potrjenih primerih MERS,z 858 povezanimi smrtnimi primeri (razmerje med primeri in smrtnostjo 34,4 odstotka)[10].

Glede na COVID-19 je WHO zvišala tveganjeraven krize CoV na "zelo visoko" 28. februarja 2020.11. marca kot COVID-19 incidenti zunaj Kitajskepovečalo za 13-krat in število okuženihdržav se je potrojilo na več kot 118,000 registriranihprimerov v 114 različnih državah z več kot4000 smrtnih žrtev, WHO je COVID-19 razglasila za globalnopandemija. Vlade po vsem svetu delujejouvesti protiukrepe za morebitno zadrževanješkodljive učinke. Zdravstvene organizacije se usklajujejopretok informacij in izdajanje navodil najboljšimčim bolj zmanjšati vpliv grožnje pandemije. medtem,intenzivno delajo raziskovalci z vsega svetain informacije o mehanizmih prenosa,klinični spekter nove diagnoze bolezni, pristopi k preprečevanju in zdravljenju se razvijajohitro. Veliko neznanih dejavnikov v zvezi z gostiteljem virusadinamika in napredovanje epidemije ostajata,vključno s časom njegovega vrha [13].

Nanomateriali (NM) imajo posebne lastnosti, ki soedinstveni, kar jih označuje kot izjemne materialelahko uporabijo v spektralnih napravah, senzorjih in tehnikahuporablja se pri odkrivanju virusov, zdravljenju in virusihizločanje iz okolja [14]. Večji delUporaba NM je napovedovanje in zdravljenje virusov vskrb za zdravje in okolje. V tem pregledu smona kratko o nekaterih od teh uporab.

Izvor pandemičnih respiratornih virusnih bolezni

Ptičja influenca se odlikuje po svoji sposobnostionesnažijo različno živalsko raznolikost, vključno z vrstamikot so netopirji, ptice in sesalci. Čeprav uspešnomedvrstni prenos je redek, igra ključno vlogov generaciji novih vektorjev pandemije [14]. noterpandemija 1918–1919, marec 1918 je bil začetekspomladanskega vala. Razširil se je po Evropi, ZDA inAziji v naslednjih šestih mesecih. Čeprav stopnje boleznibile visoke, stopnje umrljivosti v večini krajev niso bilebistveno višji kot običajno. Drugi ali jesenski valse je po svetu razširila od septembra do novembra1918 in je bil zelo usoden. V mnogih državah tretji valzgodil v začetku leta 1919. Sodobni opazovalci so zaključiliiz kliničnih podobnosti, ki so jih opaziliista nalezljiva bolezen v zaporednih valovih [4]. Teznačilne so bile blage oblike epidemij v vseh treh valovihgripe, opažene v pandemiji leta 1889 inptičja epidemija fu in pretekla leta med pandemijo. noterglede na to, celo hitro napredovanje iz nezdružljivostiznačilna okužba z gripo do smrtne pljučnicejesenskega in zimskega vala 1918–1919, bilopazili v nekaj hudih primerih v spomladanskem valu [4, 15].

Do leta 2003 samo 2 CoV, Human CoV 229E (HCoV-229E) in HCoV-OC43 je znano, da vodita dočloveška bolezen [16]. Kaže se kot blagi simptomi, nprkot navaden prehlad pri odraslih in hujše bolezni pridojenčki, starejši in imunsko oslabljeni ljudje. noternovembra 2002 številni izjemni primeri »netipičnihpljučnica" nepojasnjenih razlogov so poročali vmestu Foshan v provinci Guangdong na Kitajskem, kjerveliko zdravstvenega osebja je bilo okuženih [17]. To je bilov Hongkong 21. februarja 2003 vnesel zdravnikki so obravnavali podobne primere SARS pri Kitajcihcelino, kar je povzročilo razširjeno resno pljučnicov Hongkongu in jo je WHO označila kot "hudoakutni respiratorni sindrom" 15. marca 2003 [18, 19]. Minili so meseci in prišlo je do številnih primerov SARSidentificiran, preden je bil identificiran SARS-CoV. Novob-CoV (SARS-CoV) linije B je bil potrjen kotvzrok za primere pljučnice SARS 22. marca 2003.Pandemija SARS-CoV se je razširila v 29 državin regije. Jasno je bilo, da je svetovno zdravje, medical, znanstvene razvojne skupnosti pa nedovolj pripravljeni na pojav SARS. [18]. Pojavile so se prenosne verige s človeka na človekav Kanadi, Toronto, Kitajski Tajpej, Hong Kong, Kitajska,Vietnam, Singapur in Hanoj. Epidemija SARS je imelakratka zgodovina in WHO je napovedala navijanjeupad epidemije SARS julija 2003 [18].

Deset let po zadnjem znaku SARS-CoV, junija2012 je moški umrl v KSA zaradi resne pljučnice in ledvicšibkost [20]. Novoodkriti koronavirus,bližnjevzhodni-respiratorni-sindrom-koronavirus(MERS-CoV), je bil identificiran iz njegovega izpljunka [21]. Pojavila se je skupina primerov hudih bolezni dihalaprila 2012 v Jordaniji v bolnišnici in so jim postavili diagnozov retrospektivi kot MERS12 in skupina treh okuženih z MERSprimeri v Združenem kraljestvu so bili odkriti septembra2012 MERS-CoV še naprej narašča in se širi zunaj"arabskega polotoka". Kot posledica potovanja pookužene osebe; pogosto te na novo transmitiziranih primerov MERS so povzročili bolnišničnoprenos.[22]. Maja 2015 je izbruh MERS vSK je sprožil en sam povratnik iz SrednjeVzhod in je prizadela šestnajst klinik in 186 primerov. Od 26Aprila 2016 je bilo potrjenih 1.728 primerov MERSkar 624 smrtnih žrtev v 27 različnih državah [22]. 

Skupina primerov pljučnice, povezanih z nedavno odkrito-koronavirus se je pojavil v Wuhanu na Kitajskem vdecember 2019. 12. januarja 2020 je Svetovno zdravjeOrganizacija (WHO) je ta koronavirus označila za novega leta 2019koronavirus (2019-nCoV) (WHO). Internacionalni odbor je predlagal imenovanje novougotovljenihkoronavirus kot SARS-CoV-2, oba prijavljena 11. februarjaruar 2020. Kitajski znanstveniki so hitro izolirali SARSCoV-2 od bolnika 7. januarja 2020. Tey je prišel vendo sekvenciranja genoma SARS-CoV-2. Od 1. julija2021 je bilo potrjenih 91.833 primerov COVID-19celinsko Kitajsko, vključno s 4636 smrtnimi žrtvami. Osnovna reprodukcijaštevilka "R0" SARS-CoV-2 je bila ocenjenapo študijah približno 2,2 ali več (razpon 1,4–6,5) indružinske skupine izbruhov pljučnice so dodatek k dokazustalno naraščajočo epidemijo COVID-19 prek človeka na človekaprenos (sl.1) [23]. Po mnenju WHO (https://covid19.who.int/); globalno, od 20:36 CEST, 14. aprila 2022, soje bilo 500.186.525 potrjenih primerov COVID-19, vključno z6.190.349 smrti, poroča WHO. Od 18. aprila2022 je bilo skupno 11.307.908.653 odmerkov cepiva.upravljati.

Rezervoar in način prenosa

Znano je, da izvirajo virusi gripe iz različnih vrstpri divjih vodnih pticah. (sl.2) [24]. Medtem ko človek-prašičpodtipi prenosa so bili že prikazani inutemeljeno, neposredni prenos med pticami inpri ljudeh manj razširjena (kot v primeru H9N2in podtipa H5N1), vendar je v nekaterih primerih povzročilasmrtnih žrtev. [25].

Rezervoar družine coronaviridae, kisestavljajo beta-koronavirus vključuje tri pandemijepred kratkim (SARS, MERS, COVID-19). Netopirjev je ogromnonaravni rezervoar širok spekter CoV, vključno s podobnimi SARS-CoVin MERS-CoV podobni virusi (sl.2). Slediraziskano je bilo genomsko zaporedje virusa, COVID-19,genom za Bat CoV RaTG13 je pokazal 96,2 odstotkasplošna identiteta serije genoma, ki označuje CoVbat Celo človeški SARS-CoV-2 ima lahko istega staršastarost. Nasprotno pa netopirjev v tem ni mogoče kupitiposel na tržnici z morsko hrano. Mimogrede, sinhronizacijaproteinskih zaporedij in nadaljnje filogenetsko preučevanjerazkrila podobne ostanke sprejemnik našli v večvrste, ki je ponujala več možnosti za nadomvmesni gostitelji; Za začetek želve, pangolin inprigrizki [23].

Vsi pandemični respiratorni virusi so zoonoze, ki se prenašajo po zrakuRNK virusi, ki se redko prenašajo medizvorne oblike ljudi, vendar bi lahko mutiral, da bi postal človekprenos bolj učinkovit. Pogosto in odobrenotransmission routes droppings (>5 mm premera, letenjePrenos'<1  m) make contact with the nose with živih virusov, v ustih, očeh ali zgornjih dihalnih poteh in v zrakuprenos«, kjer so kapljice (premera 5 mm).jedrca [27]. Leta 2002 in 2003 sta bila primera H1N1pandemije gripe v SARS in 2009.

Funkcija 'neposredne komunikacije na dotik' (brezmožnost onesnaženih površin) in 'posredniširjenje na dotik“ (vključno z okuženimi površinami).distribucijo takšnih pandemičnih potencialnih virusovbil sporen. Kljub temu različna poročila inpreiskave so poročale, da posredna komunikacijaprenos je razširjen. Prenosna pot zadrugih respiratornih virusov, pa tudi gripe, pod določenimipogoji [26].

Replikacija virusa SARS‑CoV‑2

Replikacija virusa gripe poteka na celični ravnipredvsem v epitelijskih celicah črevesnega trakta vpticah in v epitelijskih celicah dihalnih poti vljudje in drugi sesalci [27]. Pri ljudeh ribonukleoproteini(vRNP) se nato prenesejo vjedro obolelih celic, v katerem so transkripti virusne RNKin se razmnožuje z encimsko aktivnostjokompleks virusne polimeraze, vezan na vRNP [28]. Tereplikacija virusne RNA poteka preko pozitivnega intermedijaate, komplementarni ribonukleoproteinski kompleks [29]. Transkripcija virusne RNA proizvede pozitivno verigomRNA, ki je na kapo povezana in poliadenilirana in natoizvozijo v citoplazmo, da se prevedejo v virusne proteine. [30]. Virusne novo sintetizirane polimeraze (PA,PB1 in PB2) in virusni NP se uvozijo v jedroza povečanje hitrosti sinteze virusne RNA, medtem ko virusnamembranski proteini HA, NA in M2 se prenašajo invgrajen v plazemsko membrano [31].

MERS-CoV in SARS-CoV imata posebno oznakomehanizem, pri katerem približno dve tretjini »virusnegaRNA" se prevede v dva velikanska poliproteina, medtem kopreostali virusni genom je prepisan v enem ugnezdenemserije subgenomskih mRNA [22]. V obeh pp1a inpp1ab poliproteini kodirajo šestnajst nestrukturnih proteinov. (nsp1–nsp16), ki prikaže virusno replikotranskriptazni kompleks [32]. Poliproteini se cepijos papainu podobno proteazo (PLpro; ustreza nsp3)dve proteazi in Te proteazo, 3C podobni proteazi(3CLpro; ustreza nsp5). nsps ponovno uredi membrane, ki izhajajo iz grobega endoplazmatskega retikuluma(RER) v vezikle z dvojno membrano, v katerih jepoteka transkripcija in replikacija virusa. Te exofunkcija ribonukleaze (ExoN) nsp14 je edinstvena lastnostkoronavirusov, ki zagotavlja popravekzmogljivost, ki je potrebna za vzdrževanje obsežnega genoma RNKbrez kopičenja škodljivih mutacij. MERS-CoVin SARS-CoV prepisujejo 9 in 12 subgenomskih RNAoz. Ti kodirajo štiri strukturne proteine,in sicer konični protein (S), ovojnica (E), nukleokapsid(N), membrano (M) in več pomožnih proteinov, kine sodelujejo pri razmnoževanju virusa, ampak ga motijogostiteljev prirojeni imunski odziv ali katerega funkcija jeneznan ali napačno razumljen.

Ovojni "E" glikoprotein "S" se oprime svoje celicereceptor, angiotenzinska konvertaza 2 (ACE2)za SARS-CoV in dipeptidil peptidazo 4 (DPP4) zaMERS-CoV. "Virusni RNA genom" je dostavljen vcitoplazmo po fuziji membrane, emisije vmembrano gostiteljske celice ali na membrano endosoma.Te RNA je odvita, da se omogoči prevod obehpoliproteini, transkripcija subgenomskih RNA inrazmnoževanje virusnega genoma. Nastala ovojnicaglikoproteini se vnesejo v RER ali Golgijeve membrane; pridejo genomska RNA in nukleokapsidne beljakovineskupaj tvorijo nukleokapside. Virusni delci brstijov vmesnem predelu ER-Golgi (ERGIC). Thevezikli, ki vsebujejo virus, se nato zlijejo s plazemsko membranodostaviti virus [22]. 

Glede bolezni COVID-19 (sl.3), se uporablja genomska RNAkot ogrodje za neposredno prevajanje poliproteina 1a/1ab(pp1a/pp1ab), ki kodira nestrukturne proteine(nsps), da postane replikacijsko-transkripcijski kompleks(RTC) v veziklih z dvojno membrano (DMV). sčasoma,sintetizira se ugnezdeni niz subgenomskih RNA (sgRNA).z RTC v diskontinuiranem načinu transkripcije. Te subgenomske messenger RNA (sgRNA)imajo skupno 5′-vodja in 3′-terminalne sekvence. inNaknadna pridobitev in prekinitev transkripcijevodilne RNA se pojavi pri regulaciji transkripcijezaporedja, ki se nahajajo med odprtimi bralnimi okvirji (ORF).Te minus-verižne gRNA delujejo kot predloga za subgenomskeproizvodnja mRNA.

Tipičen genom in podgenomi CoV vključujejo atvsaj šest ORF. Prvi "ORF-ji (ORF1a/b), kipredstavljajo približno dve tretjini celotne dolžine genoma,koda za 16 dremežev (nsp1-16), z izjemo Gammacorona virus, ki nima nsp1. Obstaja a−1 okvirpremik med ORF1a in ORF1b, kar ima za posledico proizvodnjodveh polipeptidov: pp1a in pp1ab. Tese polypeptidi so obdelani v 16 dremežev z virusom kodiranimkimotripsinu podobna proteaza (3CLpro) ali glavna proteaza(Mpro) in eno ali dve papainu podobni proteazi. drugoORF na tretjini genoma blizu 3′-tip kodiranjevsaj štiri glavne strukturne" beljakovine: (S), (M), (E) in(N) [33]. Različni CoV-ji kodirajo specifične strukturne inpomožni proteini, kot je protein HE, protein 3a/b,in protein 4a/b, poleg teh štirih osnovnihstrukturne beljakovine. CoV sgRNA se uporabljajo za prevajanje vsehstrukturne in pomožne beljakovine [34].

Za zamenjavo gostitelja je potrebna virusna prilagoditevin dejavniki patogenosti

Virus influence A bo spremenil gostitelja in ustvaril na novo razvitorod [35]. Ta okužba, znana kot zoonozaponuja možnost prilagoditve virusa naslednjemu gostitelju innastale pandemije. Ko vstopi virus influence Atelo, molekula gripe HA (hemaglutinin).sprejme sialno kislino (N-acetilnevraminsko) okoli vrhagostiteljske celice [36]. HA je transmembranska vrsta glykoprotein kot homotrimer, uveden v virusni list.Vsak monomer je sestavljen iz dveh podenot, HA2 inHA1. V endosomskem območju z nizkim pH je cepljena HA z afuzogena fuzija stebelne domene HA2 posreduje endosomskomembrano z virusno membrano, zaradi česarvirusni vnos močnega ribonukleoproteina (vRNP) v gostiteljsko celico[37]. 

Kompleks vRNP je sestavljen iz 8 enoverižnih,nukleoprotein negativnega občutka (NP) vRNA in RNA zapolimeraza influence A" (spojina PA, PB1 in PB2)[28]. Z naknadno fuzijo lahko kompleks vRNPse sprosti v celični citoplazmi, nato pa vstopijedro z uspešnim prenosom [37]. Te jedrotam poteka sinteza RNA vseh virusov gripemesto. Začnite postopek prepisovanja; RNA polimerazavirus se veže na visoko zadržan in skoraj komplementaren13 na koncu 5' jedrske energije in 12 na koncu3' nukleotid" osem segmentov. Kljub temu polimerazavirus gripe nima inherentne aktivnosti omejevanja. Topovzema RNA uporabo 5 'host cap pre-mRNA virusnih massager Poseben "cap snatching" mehanizem za posredovanjePB1 in PB2, pridobljena iz proteina celične transkripcije[28]. Nestrukturni protein NS1 vpliva na virusni morfogenesis kasneje v delcih cikla virusne replikacije. vendarniso virusni strukturni delci [38].

Identifikacija receptorjev predstavlja začetno stopnjovirusna okužba gostiteljskih celic in je ena najnujnejšihdejavniki virusne okužbe in patogeneza [39]. Medtem ko številni drugi dejavniki, povezani z gostitelji in virusi, lahkovplivajo tudi na učinkovitost okužbe in replikacijevirusa v določenem gostitelju, le ti dejavnikipridejo v poštev, ko se virus veže na celično membranosprejemnik [40]. Koronavirusi (CoV) imajogenom enoverižne RNA z ovojnico, ki kodiraštirje membranski proteini, in sicer konica, membrana,ovojnice in nukleokapsidnih proteinov, kot je prikazano na sl.3 [2, 41]. S proteini so pomembni za vstop virusaugotavljanje patogenosti [42]. Na enve SARS-CoVlope "E", trimerni S posreduje penetracijo vvirus v gostiteljske celice. Najprej se poveže s svojim gostiteljskim sprejemnikom,angiotenzin 2 konvertazo (ACE2) innato združi membrane gostitelja in virusa [43]. Dana receptorsko vezavna domena (RBD) na "S"SARS-CoV zadostuje za vezavo z visoko afinitetoACE2 [44]. Pomemben element v patogeneziokužb s SARS-CoV in medvrstnimi okužbamiopredeljena kot vezavna afiniteta za RBD/ACE2 [45]. Theeksperimentalna navzkrižna reaktivnost protiteles proti SARS-CoVs 2019-proteini konice nCoV, ki bi lahko imelipomembne posledice za hitro proizvodnjoprotiteles in cepiv za boj proti 2019-nCoV,je zato nujno potrebna [46].

Dejavniki virulence pandemičnih virusov

Dejavniki virulence veljajo za enega od vitalnih elementovki ima pomembno vlogo pri adaptaciji virusa vgostiteljska celica [47]. Kar zadeva pandemsko gripo, hemaglutinin(HA) je del površinskega glikoproteinavirus. z dvema glavnima vlogama v zelo zgodnji fazireplikacija virusa: zlitje membran in povezovanje receptorjev[48]. HA visokega patogena virusa aviarne influence nastavitepomemben prispevek k virulenci. Ponavadi imajospecifično zaporedje (tj. zaporedje bazičnih aminokislinna mestu cepitve, kar prispeva k prevalenci patogenosti). [49]. Ta vzorec, čeprav se ne odražav zaporedju HA leta 1918. Kljub temu je bilodokazano, da je ponovno uveljavljen virus z genetsko zgodovino1918 HA ponovljena pri znatno povišanem titru vpljuča, in z velikim dotokom pljuč iz nevtrofilcevin alveolni makrofagi so povzročili hude poškodbe pljuč. Pravi virus 1918 s precejšnjo obolevnostjo inkasnejša smrt je pokazala podobne rezultate. Ti rezultatikažejo pomembno vlogo pri bolezni virusa 1918za gen HA [50]. Območja visoke virulence HAše ni odkrit. Drugi osrednji dejavnik priizbruh leta 1918 je virulenca. Ena nenavadna lastnostpandemije leta 1918, ki jo ima veliko ljudiumrl zaradi virusne pljučnice; virusi virusne gripe vpljučni sistem okuženih oseb se običajno ponovislabo in pogosto povzroči smrtno nevarno virusno pljučnico [51]. V pljučnem sistemu okuženih filamentovin primatov razen človeka, beležimo učinkovitrazmnoževanje virusa iz leta 1918, ki je prispevalo k virusnemupljučnica.

Za primerjavo, pljuča okuženih živali nisoimajo sodobni človeški virus H1N1, čepravrazmnožujejo v nosnih votlinah. Zato sklepamoda je sposobnost širjenja virusa 1918 v pljučihv povezavi z njegovo visoko virulenco za ljudi [51]. Ugotovljeno je tudida so visoki titri virusa temeljili na genih NP inpolimeraza v pljučih okuženih belih dihurjev leta 1918 [52]. Pri patogenosti so pomembni tudi geni polimerazein prenos miši pri belih dihurjih [53]. terezultati močno vključujejo kompleks virusne RNA polimerazeuspešen prenos virusa na spodnje dihalne potitrakta in nakazujejo, da v kombinaciji s posebnimHA, lahko zadostuje za povzročitev smrtne pljučnicemed pandemijo 1918–1919 [54]. Patogenostje mogoče povezati tudi z drugimi virusnimi dejavniki, kot jeprimer pandemije NA, NS1, PB1-F2 in drugi leta 1918.Proapoptotični virusni protein PB1-F2 potrebuje lepremik ene aminokisline na 66. mestu za izboljšanjevirulentnost virusa leta 1918 [51]. PB1-F2 iz leta 1918izražanje spodbuja pljučno patologijo v primarnivirusne in sekundarne bakterijske okužbe [51].

Spoštovanje beta koronavirusov (SARS, MERS inCOVID-19), vsebujejo protein E, sestavljen iz večaktivnih motivov med 76 in 109 CoV-odvisnih aminokisline glede na njegovo omejeno velikost [55]. Spreminjanje ali zatiranjeproteina E v različnih CoV povzroči virusez različnimi fenotipi in nenavadnimi medsebojnimi odnosimed virusom in gostiteljem, vključno z indukcijo stresain beljakovinske reakcije ali spremembe koncentracij zcelični ion zaradi aktivnosti ionskega kanala proteina E [55, 56]. Vse te prakse pomembno vplivajo napatogeneza CoV. Poleg tega je pri COVID-19 "S".glavna opredelitev celičnega tropizma in zato interspeprenos CoVs, saj veže virus na celicoreceptor in nato katalizira vstop v membransko fuzijovirusa [57]. Elektronsko mikroskopska 3D strukturavirusa 2019-nCoV S je pokazala podobnost z virusomS drugih COV [57]. Nadaljnje značilnostitako se lahko odštejejo drugi CoV. Virusni S je transmembranskitransmembranski protein tipa I z n-koncemcepljiv signalni peptid, velik in visoko n-glikozilirane, transmembranski in citoplazemski rep, vdelan vgrozd ostankov, sestavljen s S-zbirko [57]. Ektodomena imarazdeljen na zelo spremenljivo domeno S1 medrodovi in ​​domena S2, ki je bolj ohranjena inkatalizira fuzijo membrane. Opera, ki veže prejemnikapovzroča patogenost [58].

Simptomi in klinične manifestacije

Pandemični virus gripe H1N1 v letih 1918–1919 witpo mnenju mnogih sprememb v znakih in simptomihdejavniki, kot so resnost primerov, starost posameznika,in sezona [59]. Prevladovala je blaga, nejasna bolezenv spomladanskih znanilcih so bili vključeni simptomizgornjih dihalnih poti, kot je vneto grlo, nazofaringitisin kašelj, pa tudi sistemske manifestacijevročine, mialgije in prostracije (sl.4) [60]. Epistaksaje bila izvedena v blagih in hudih primerih [61]. Zdravnik poroča o 3000 primerih v kampuFremont je opozoril, da je epistaksa pogosta značilnostcelotne pandemije [60]. To je veljaloznačilnost bolezni, saj vedno teče kriiz nosu in ust bolnika. Trajanjezmerne bolezni je bilo na splošno omejeno na 72 ur. Tipično, kašelj ni bil produktiven. Prevladovala je vročinado 104 stopinj F. Včasih nenadna in skrajna prostracija[62]. Ena definicija pacienta je "hitro ali skorajnepričakovano zagrabil občutek prostracije, ki je bilpopolnoma nesposoben narediti tisto, kar bi lahko. Bilo jehuda dihalna stiska pri bolnikih s hudo boleznijo [62]. Njihovi simptomi so bili izjemno intenzivnicianoza, lakota v zraku, zmanjšana zavest in difuznamehurčkasti hropci močno napredujočega pljučnega edema(sl.4). Cianoza heliotropne cianoze najdemo vnekateri bolniki pred smrtjo po cvetju heliotropatemno modra ali vijolična barva. Zdravniki najprej opozarjajo tudi na toustnice in ušesa so intenzivno modri, preden se osredotočite napreostali del obraza [31]. V pismu kolegovemu zdravniku, nekateri so barvo opisali kot škrlatno-črno in enoŠkotski zdravnik, ki dela v kampu Deven, je opozoril, da"moške barve do bele ni enostavno razlikovati." noternenormalen pigment, je zdravnik ugotovil, da je cianozaje posledica obsežnih izločkov v alveolih, ki preprečujejopravilna oksigenacija pri ponovni spektrografski kontrolipacientove krvi ni bilo najdeno [60]. Dve psihiatričnistanja, povezana z akutno motnjo dihanja.Sindrom hitre umrljivosti (ARDS) in smrtni primeri so biliugotovili bronhopnevmonijo. Sekundarna bakterijaokužba, ki je povzročila bronhopnevmonijovečina smrti zaradi pljučnice, razen tistih, ki so umrlileta 1918 po epidemiji H1N1 [60]. Začetna levkopeniji je sledila bronhopnevmonija levkocitoza [63]. Brundage and Shanks [64], zabeležili medianoobdobje 7–10 noči od začetka bolezni in več deaths>15 dni po nastopu, v povezavi zsekundarna bakterijska pljučnica, za najbolj prizadeteprebivalstvo.

V primeru SARS, vročina, mrzlica, okorelost, mialgija, suhosttoksini, dispneja, slabo počutje in glavobol so glavne razlikeklinične značilnosti SRAS [65]. Bolj priljubljenaso vneto grlo, driska, rinoreja, slabost, bruhanje,in oteklina [65]. Pri 40–70 odstotkih bolnikov s SARS vodenaprisotna je bila driska. Ponavadi se je to zgodilo približno 7 dnipo začetku bolezni [18]. Dva bolnika kompliz epileptičnim statusom so bili odkriti v serumu incerebrospinalna tekočina. Starejši bolniki, okuženi s SARS-CoVlahko razvije nizek apetit, poslabša splošno dobro počutje, zlom pri padcu in negotovost, vendar morda ne bo mogelza povečanje vročinskih odzivov pri nekaterih starejših [66]. Za primerjavo je bila okužba s SARS-CoV običajno blagapri otrocih, mlajših od 12 let. V nasprotju z okužbo pri odraslihpri otrocih je bila blizu tistemu pri odraslih [67]. SARS-CoV-acZahtevana okužba je bila povezana s stopnjo smrtnosti 25 odstotkov.med nosečnostjo, visoka pojavnost spontanih splavov, prezgodnji porod in zapozneli razvojintrauterini otrok brez perinatalne okužbe s SARS-CoV[18].

Odrasli, ki se okužijo z MERS-CoV, lahkorazvije vrsto bolezni in resnost bolezni, odasimptomatsko do rahlo, zmerno ali hudo (sl.4) [68]. Čas inkubacije je od 2 do 14 dni. Slaba ocenavročina, izcedek iz nosu, vneto grlo, suh kašelj in mialgijase lahko pojavi pri bolnikih z blagimi okužbami. Bolniki zresne okužbe imajo sindrom akutne pljučnicebolečine pri dihanju, večstranska shema odpovedi organov inbolezen. Nadalje sočlani merijo pnevmonia napredovanje z točkovanjem števila rentgenskih pljuč prsnega košacone pri bolnikih s hudo okužbo, ki se kažejo nenadomanapredovanje po približno sedmih dneh in resnostpljučnica. Simptomi so dosegli vrhunec po približnoštirinajst dni. MERS-CoV je večji v spodnjih dihalihvzorcev trakta kot v zgornjih dihalnih potehvzorcev. Pogoste so tudi zunajpljučne značilnostivključno z mialgijo. Nazaj na polovico vseh MERS-CoVbolnikov, tretjina kritično bolnih, tudi trebušnebolečine, slabost, bruhanje in driskaakutna poškodba ledvic. Tretjina so prebavila inMERS-CoV je mogoče najti v blatu [68].

V zvezi s COVID-19 sta utrujenost in kašelj mialgijaali utrujenost [69], simptomi, o katerih so najpogosteje poročali.Izkašljevanje, glavobol, hemoptiza in driska so bilimanj pogosti simptomi [70, 71] in v več kot polovicibolnikih se je razvila dispneja (sl.4). Rezultatikrvni testi so pokazali, da so bele krvne celice in limfopenijaso bile normalne ali zmanjšane [72]. Tipičen sprejem na intenzivno negoCT slike prsnega koša so bile obojestranske, večkratne lobularne inobmočja konsolidacije podsegmenta [73]. Bolniki, ki niso na intenzivni negidokazano dvostransko motnost brušenega stekla in subsegmentalnoobmočja konsolidacije z reprezentativnim CT prsnega košazaključki [74]. Laboratorijske študije so ugotovile, da najboljpogosta simptoma sta kašelj (67,7 odstotka) in povišana telesna temperatura (87,9 odstotka)medtem ko je driska občasna.. 82,1 odstotka sprejetih na intenzivno negobolniki so poročali o limfopeniji [75].

Epidemiologija

Natančna stopnja pandemične obolevnosti in smrti zaradi1918 ni znan, ker se gripa ne razlikuje oddruge bolezni dihal brez laboratorijske potrditve [76]. Analizirani obdukcijski vzorci so večinoma pljučnitkivo poginulih jeseni poginulih1918 [77]. Manjkajo tudi epidemiološke podrobnosti.Te fu ni bila bolezen, ki bi jo bilo treba prijaviti, ali spremljana bolezenpred pandemijo v kateri koli deželni ali zvezni javnostizdravstvena organizacija. Po pandemiji je prišlo do smrtiočitno jeseni 1918, Poleg tega skupnostizačel imeti fizične sile za registracijo primerovgripa [78]. Kljub temu so se številni primeri izognili zanesljivemu poročanjuin/ali pravočasno poročanje. V ameriški javnostiZdravstveni vestnik januarja 1919, je zapisal urednikv več primerih so bili podatki nepopolni in zavajajočiker je bilo "povpraševanje po posredovanju tako močno, dazelo malo jih je bilo pripravljenih osredotočiti se na raziskave v prihodnosti[60]. Poročajo od sredine osemnajstega stoletja,pomembne pandemije so se pojavile med 1040 let. Od tega pandemija "španskega fuja" leta 1918je bil najhujši na svetu, saj je ubil 20–40 milijonov ali večljudje (sl.5) [79].

Leta 2002 je izbruh SARS iz Guangdonga vKitajska je sprožila največjo nalezljivo bolezen številka enaenaindvajsetega stoletja, z 916 smrtnimi žrtvami med več kot8098 bolnikov v 29 državah. Deset let pozneje je bilo 2254 laboratorijsko prijavljenihprimere MERS-CoV je razglasilWHO, z 800 smrtnimi primeri v 27 državah, od leta 2012 do 16september 2018 [80] (sl.5). Pomenljivo, čez osemdesetodstotkov nedavnih študij virologije in genetike tegaokužbe so pokazale, da sta tako MERS-CoV kotNetopirji SARS so lahko potencialni naravni rezervoarji. od potrjenihprimerov SARS, 22 odstotkov je bilo zdravstvenih delavcev vKitajske in več kot 40 odstotkov zdravstvenih delavcev vKanada [81]. Podobno velja za bolnišnični prenos MERSje bil na Bližnjem vzhodu in v Koreji. Prijavljeni primerina Bližnjem vzhodu in v Severni Afriki so vsi prispevalina izbruhe v drugih državah in njihov prenoszaradi mednarodnih potovanj. Tako SARS kot MERSprispeval k množičnemu javnemu zdravju in gospodarstvu

izbruhi [80].

Dejavniki gostitelja, povezani s pandemično obolevnostjoin variacije umrljivosti

Imunski odzivi in ​​imunopatologija

Dendritične celice (DC) pomembno prispevajo k prirojenimimunost in lahko sproži velike količine kemokinovin citokini [82]. Te celice se lahko premaknejo v limfoidtkiva iz perifernega tkiva za aktiviranje popT-celic [83]. Na drugi strani pa ključ doimunost proti virusnim okužbam so adaptivne celice T[84]; CD4plusCelice T olajšajo protitelesa, specifična za virusproizvodnja s T-odvisno aktivacijo celic B [85]. "CD8plusT-celice" so kljub temu citotoksične in ubijajo viruse[86]. 

Prirojeni imunski odzivi v času gripe lahkoopredeliti kot interakcijo med mukoznimi izločkiin virioni, okužbe epitelijskih celic in aktivacijadrugih vrst prebivalcev epitelija ali podepitelialne plasti [87]. Ki vključujejo limfoidne "prirojene" celice,rezidenčni makrofagi in dendritične celice (vključno zalveolarni makrofagi) [87]. Po rekrutaciji krvina mesta okužbe, druge celične tipologije, kot je polimorfonuklearni levkociti in monociti ukrepajo [88]. Vsak tip celice prikazuje drugačen nabor ponudb, lahkosenzibilizirajo prisotnost virusa in omogočijo posebno zaščitofunkcije.

Poleg tega so receptorji strateško nameščeni vveč subceličnih komponent, kot so celične membrane,endosomi, citosol in mitohondrije [89]. To omogočagostitelj, da postavi obrambo, prilagojeno napadalcempatogen in prevzeti njegov tropizem, znotrajcelični način življenja,in strategijo razmnoževanja [90]. Za fujin druge okužbe, zato lahko prirojeni odzivibiti priročno razdeljen na module, od katerih vsakvključuje specifične vrste celic, receptorje, molekuledefektorji in intracelularni predelki. Thekomponente modula za gripo vključujejo (1) solvable zunajcelične beljakovine, ki vsebujejo telesne tekočine; (2)interferonski sistem; (3) različne vrste citokinovin kemokini, ki so sposobni orkestrirati prirojen odziv;(4) fagocitoza makrofagov in nevtrofilcev; (5) dendritičnepredstavitev celičnega antigena [91].

V primeru okužbe s SARS, Kot prirojena inpridobljeni imunski odzivi pomagajo pri obvladovanju virusovin blage bolezni, disregulacija citokinov, virusna citopatološki simptomi, znižana regulacija ACE 2 v pljučih, nepravilnaimunski odziv in avtoimunske procesepovzroči resnejšo bolezen in končno smrtnapredovanje SARS je lahko povezano s celičnim posredovanjemimunost na T-helper (T1) in vnetnehiper-prirojen odziv [92]. 

Znatno izboljšanje "T1 in vnetnihcitokini (interferon-g [IFN-g], interlevkin-1 [IL-1],IL-6 in IL-12), skupaj z znatnim povečanjemkemokini, kot so kemokini T1, IFN-g, inducibilni IL-10,(IP-10) nevtrofilni kemokin in monocitni protein-1privlačnost kemokinov so opazili dva tednapo pojavu bolezni v opravljeni raziskavipri 20 odraslih, okuženih s SARS-CoV [18].

Mehanizmi imunskega odziva, ki jih povzroča MERSOkužba s CoV in strategije imunskega izogibanja imajoše ni v celoti raziskan. Posebno zanimivo,MERS-CoV je razvil strategije nadzora prirojene imunostiin preprečili ali blokirali poti proizvodnje IFN [93]. Ta veščina je lahko bistveno odgovorna zazlasti visoke stopnje umrljivosti bolnikov z MERS-CoVtisti z oslabljenim imunskim sistemom. Enkrat virusje bil prepoznan kot Toll-like Receptors (TLR), endveh različnih adapterskih molekulMyD88 (Mieloid Difference Primary Response 88) ozToll / Interleukin-1 Receptor-(TIR-), ki vsebuje domenoInterferon, ki inducira adapter (TRIF). Molekuleaktivira tudi poti MAPK in NF-ŚB, ki spodbujatarazvoj zaviralcev vnetjain IFN"[93].

Med okužbo s COVID-19 prirojeno in adaptivnoimunske celice so sinergistično vključene v protivirusnoodgovor. Stopnja limfocitov in podskupin Tcelice, ki igrajo pomembno vlogo pri uravnavanju imunskegaodziv se razlikuje glede na potencialne virusne patološke mehanizmeodvisno od vrste virusa. Precejšen dvigv nevtrofilcih, levkocitih in nevtrofilcih-limfocitihrazmerje (NLR) opazili v hudih primerih COVID-19v primerjavi z blagimi primeri [96]. Izrazita limfopenija,kar kaže na okvaro imunskega sistema,se pojavi pri večini bolnikov s COVID-19, zlasti prihude [97]. Zato se zdi, da levkocitiin nevtrofilci lahko okrepijo citokinsko nevihto (CS)razen limfocitov COVID-19.Preteklo delo je zmanjšalo skupno število limfocitovin celic T pri bolnikih z okužbo s SARS-CoV [94]. Okužba s SARS-CoV-2 lahko povzročiimunske motnje disregulacija z vplivom na celice Tpodnabori [95–97]. Opaziti je znatno zmanjšanje T-celicpri COVID-19 in je izrazitejši v hujših primerih.Pri bolnikih s COVID{0}} se raven celic (CD3plus, CD8plus), citotoksične T-celice zaviralke in pomočnice (CD4plus, CD3plus), in regulatorne celice T so nižje od normalnih ravni. noterV nasprotju s tem so T-celice pomočnice in regulatorne T-celice izjemnonižja pri hudih bolnikih kot pri manj hudih bolnikihkot je prikazano na sl.6 [98]. Znano je, da so regulatorne celice Todgovoren za vzdrževanje imunske homeostaze z zatiranjemaktivacija, proliferacija in pro-inkantatordelovanje večine limfocitov, vključno s celicami NK, Tcelice CDplus4, celice T CDplus8 in celice B (sl.6) [99]. tudiodstotek naivnih pomožnih celic T se poveča.

V nasprotju s tem odstotek celic T pomočnic spominuin CD28pluscitotoksičnih supresorskih celic T se zmanjšahude celice COVID-19 [100]. Te ravnovesje mednaivnih T-celic in spominskih T-celicučinkovit imunski odziv. Poleg celic T, zmanjšanjecelic NK in celic B opazimo pri COVID-19 [101]. Na splošno ti rezultati kažejo, da SARS-CoV-2 indiugotovite, da je SARS-CoV-2 odgovoren za imunske motnjeregulacijo z indukcijo aberantnega citokina inkemokinski odzivi [102], in spremembo limfepodskupino citov, kar bi lahko privedlo do citokinskih nevihtin nadaljnje poškodbe tkiva [103]. Prekomerno vnetjeodziv z značilnostjo vzroka citokinskih nevihtresne bolezni in poslabša prognozo COVID{0}}[104].

Starost

Starost prizadetega posameznika igra glavno vlogo pri prepoznavanjunjihovo tveganje smrti med gripo leta 1918pandemija. Na splošno, ko sezonska gripa smrtstopnje so prikazane kot funkcija starosti prebivalstva,dobi se "U" oblikovana krivulja z najvišjo stopnjoumrljivost med mladimi in starejšimi [6]. Nasprotno pa so pandemične epidemije (v različnih stopnjah).za katerega je značilen premik letalnosti proti mlajši starostiskupine. To je bilo še posebej izrazito v letu 1918pandemijo, ko so jo na splošno imeli mladi odrasli (15–30 let).visoka stopnja umrljivosti, da je bila ustvarjena "W" krivulja umrljivosti [6]. Za SARS so bili okuženi posamezniki vseh starosti inpovprečna starost je bila manj kot petinštirideset let. Skrb za zdravjedelavci predstavljali 22 odstotkov vseh primerov v Hongkongu in22,8 odstotka v Guangdongu. V Kanadi in Singapurju odstotekprizadetih zdravstvenih delavcev je bil višji, in sicer 43 odstotkovin 41 odstotkov oz. Porazdelitev po starosti in spoluSARS v Hong Kongu je naslednji: 61,7 odstotka obolelihmlajših od 45 let, 21,2 odstotka je starih od 45 do 64 letstarosti, ostali pa so starejši od 64 let. Enajst(8,14 odstotka) od 135 zgodnjih primerov v skupnosti brez njegovegaPri stiku z bolniki s SARS so bili zoonotski tipi.Stopnja umrljivosti v Hongkongu tako kot drugod narašča s starostjosvetovne regije: 14,7 odstotka med osebami, mlajšimi od 44 let, 21,4 odstotkamed 45 in 64, 63,9 odstotka pa nad 64. Izkušnje izHongkong in druga območja kažejo, da so smrtipovezana s sočasnimi boleznimi v najstarejši starostni skupini(>64 let) [105].

Vprašaj za več:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: plus 86 15292862950