Pršila za nos za zdravljenje COVID‑19: znanstvena opomba

Povzetek

Klinično obvladovanje bolezni COVID-19 je bila zastrašujoča naloga. Zaradi pomanjkanja specifičnega zdravljenja so cepiva veljala za prvo obrambno linijo. Prirojeni odzivi in ​​celično posredovana sistemska imunost, vključno s serumskimi protitelesi, so bili primarni fokus praktično vseh študij imunskega odziva na COVID-19. Vendar pa so zaradi težav, s katerimi se srečuje konvencionalna pot, alternativne poti za profilakso in terapijo postale nujne. Prvo mesto, kjer napade SARS-CoV-2, so zgornji dihalni trakt. Nosna cepiva so že v različnih fazah razvoja. Poleg profilaktičnih namenov lahko imunost sluznice izkoristimo tudi v terapevtske namene. Nazalna pot za dostavo zdravil ponuja veliko prednosti pred konvencionalno potjo. Poleg tega, da ponujajo dostavo brez igle, si jih lahko dajo sami. Predstavljajo manjše logistično breme, saj ni potrebe po hlajenju. Ta članek se osredotoča na različne vidike pršila za nos za odpravo COVID-19.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Ključne besede

SARS-CoV-2 · Imunost · Nazalna pot · Nazalno cepivo · Pršilo za nos · Klinična preskušanja · Naprave

Uvod

Decembra 2019 so v Wuhanu na Kitajskem poročali o primerih pljučnice neznanega izvora, za katere je bilo ugotovljeno, da gre za koronavirus hudega akutnega respiratornega sindroma-2 (SARS CoV-2). Zaradi razširjenega prenosa SARS CoV-2 skupaj s tisočimi smrtnimi žrtvami je Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) 12. marca 2020 razglasila pandemijo. Bolezen, ki jo je povzročil virus SARS-CoV-2, je bila poimenovana koronavirusna bolezen-2019 (COVID-19) [1, 2]. Do decembra 2019 je bilo ugotovljeno, da skupno šest sevov koronavirusa (CoV) okuži ljudi in povzroči bolezni dihal. CoV HCoV229E, HCoVOC43, HCoVNL63 in HKU1 so na splošno povzročali manjše bolezni zgornjih dihal s sporadičnimi pomembnimi okužbami pri dojenčkih, mlajših otrocih in starejših ljudeh [3]. Vendar pa SARS-CoV in koronavirus Bližnjevzhodnega respiratornega sindroma (MERS-CoV) okužita spodnje dihalne poti, kar povzroči resno in smrtno nevarno bolezen dihal pri ljudeh. Znano je, da sta se SARS-CoV in MERS-CoV prenesla z netopirjev na palmove cibetke, kamele dromedarje in nato na ljudi [4].

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Zaradi hitre mutacije in hitrosti prenosa CoV je treba razpoložljiva zdravila in cepiva nenehno posodabljati, saj se učinkovitost nevtralizacije protiteles dramatično zmanjša z vsako novo različico. Znano je, da virusi RNA mutirajo hitreje kot virusi DNA. Obstajajo vztrajna poročila o več mutacijah v genu za protein SARS CoV-2 spike (S) [5]. Enostavnost, s katero se lahko SARS-CoV-2 širi z enega gostitelja na drugega, mu daje dodatne možnosti za mutacijo. Znanje v zvezi s sekvenciranjem pomaga pri iskanju na novo razvitih variacij in mutacij SARS-CoV-2, ki bi jih lahko povezali s spremembami v značilnostih virusa. Glede na trenutni scenarij COVID-19 je najbolj obetaven pristop za izkoreninjenje virusa preprečiti prenos virusa prek pridobljene imunosti v skupnosti z dajanjem cepiv proti COVID-19 [6]. Pobuda za razvoj cepiva v fazi pandemije COVID-19 je bila izjemna glede velikosti, hitrosti in distribucijske mreže v primerjavi s tradicionalnimi cepivi [7]. Kategorije cepiv proti COVID-19 spadajo v štiri kategorije – celi virusi, cepiva na osnovi beljakovin, virusni vektorji in cepiva na osnovi nukleinske kisline [8]. Vendar ostaja veliko negotovosti glede trenutnega, hitrejšega razvoja cepiva proti COVID-19. Širjenje proizvodnje cepiva proti COVID-19 je bilo zahtevno. Kratek rok uporabnosti in posebni temperaturni pogoji shranjevanja so tudi problem cepiv. Težko je slediti omejeni zmogljivosti sistema hladne verige za shranjevanje cepiva [9]. Kot taka se lahko za omejitev ponudbe cepiva uporabijo dodatna orodja za cepljenje, kot so igle in brizge. Število odmerkov, ki jih lahko ponudi viala, je odvisno od kombinacije brizge in igle, spretnosti cepilnikov itd. Negotovosti glede števila odmerkov lahko predstavljajo izziv pri načrtovanju kampanj cepljenja. Povpraševanje po cepivih proti bolezni COVID-19 je preseglo ponudbo, vendar lahko razlike v povpraševanju kulminirajo v zapravljanju odmerkov cepiva. Navedemo lahko številne primere, ko se cepiva zavržejo, ker se za cepivo pojavi manj kandidatov od pričakovanih [8].

Nenaklonjenost cepljenju je eden od dejavnikov, ki vplivajo na spremenljivost povpraševanja. Glede na raziskavo, ki so jo izvedli Yigit et al., lahko obotavljanje glede cepiva pripišemo različnim družbenim, političnim, ekonomskim, verskim in kulturnim dejavnikom. Študija je razkrila tudi nagnjenost udeležencev k domačim cepivom v primerjavi s tujimi [10]. Kot je razvidno iz literature, so nekateri razlogi za odpor do cepljenja skepticizem glede koristi cepiva, nepričakovane prihodnje posledice, nagnjenost k naravni imunosti itd. Poleg odpora je eden od razlogov tudi utrujenost od cepljenja, saj se cepiva dajejo v več odmerkih. Stroški cepljenja so še ena ovira, ki omejuje povpraševanje po cepivih. Glede na raziskavo Tagoeja in raziskovalcev je kampanja cepljenja proti COVID-19 (zaradi višjih stroškov) na več načinov omejena na države z nižjimi srednjimi dohodki [11]. Pomanjkanje koordinacije, slaba telekomunikacijska in internetna povezljivost pri distribuciji in spremljanju cepiv lahko predstavljajo oviro za slabo spremljanje programov cepljenja. Ker je treba cepiva vbrizgati, je potrebno usposobljeno osebje, zato je neustrezno število usposobljenih zdravstvenih delavcev še ena ovira za dostavo cepiv [12]. Glede na težave s cepivi za injiciranje in najvišje virusne obremenitve SARS-CoV-2 v ustni votlini so pršila za nos in ustno votlino obetavna alternativa za zmanjšanje prenosa nalezljive virusne obremenitve [13]. Tukaj pregledujemo uporabo pršil za nos, ki so trenutno na trgu in so lahko koristna pri inaktivaciji SARS-CoV-2.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Nosna pot za obvladovanje COVID-19

Nosni epitelij je primarno mesto okužbe s SARS-CoV-2, ki se naprej širi v dihalne poti, kjer je zaznana visoka virusna obremenitev [14, 15]. Nosne celice olfaktornega nevroepitelija tvorijo obilno količino proteina angiotenzinske konvertaze 2 (ACE2), ki je 200- do 700-krat večja od drugih nosnih celic [16]. Nazalno cepljenje lahko zagotovi imunost v oddaljenih organih sluznice. Cepljenje proti nosu prepreči vstop patogenov v telo tako, da povzroči poseben imunski odziv v tkivu sluznice. Mukozna imunost nosne votline je inducirana z nosom povezanim limfoidnim tkivom [17], ki je organiziran mukozni imunski sistem, sestavljen iz limfocitov B in T ter celic, ki predstavljajo antigen [18]. Epitelna plast, ki vsebuje spominske (M) celice, ki imajo ključno vlogo pri zaužitju antigena iz sluznice, ščiti ta imunski sistem sluznice. To pomaga pri hitri absorpciji cepiva v krvni obtok in poveča njegovo učinkovitost [19–21]. V kliničnih preskušanjih faze I in II pri ljudeh se je pokazalo, da intravensko dana monoklonska protitelesa, ki nevtralizirajo izotip IgG1, neučinkovito prodirajo v tkiva sluznice [22]. Titri protiteles v pljučih so bili 200–500-krat nižji v primerjavi s tistimi v serumu [23]. Intravensko dajanje visokih odmerkov monoklonskih protiteles, ki nevtralizirajo izotip IgG1, tudi ni doseglo učinkovitega protivirusnega učinka na dihala. Intravensko dajanje zdravil povzroči, da se koncentracija zdravila razredči v plazmi [24]. Za zdravljenje virusnih okužb sluznice je uporaba sluznice možna alternativa intravenski infuziji. Intranazalno aplicirana protitelesa primarno ciljajo na dihala z dolgotrajno cirkulacijo v nosni votlini in pljučih [14, 25]. Med izbruhom zelo nalezljivih bolezni lahko sorodni zdravstveni delavci, kot so farmacevti ali medicinske sestre, izvajajo množična cepljenja, če so kot pristop cepljenja brez igle izbrani invazivni načini cepljenja skozi sluznico, kot je intranazalni način. Cepiva v obliki tekočin in formulacij suhega praška so izvedljiva za dajanje po intranazalni poti. Takšne formulacije nimajo težav s transportom in izgubo ter ostanejo relativno stabilne brez zahtev po hladni verigi. V membranah nosne sluznice so prisotni številni mikrovili, ki povečajo površino in prekrvavitev za absorpcijo, kar povzroči hiter imunski odziv [26]. Dobro sodelovanje bolnikov je mogoče doseči zaradi enostavnega dajanja, dostopne cene in priročnega odstranjevanja. Z intranazalnim dajanjem lahko dosežemo želeno koncentracijo zdravila v centralnem živčnem sistemu preko porozne kribriformne plošče, ki je anatomsko porozna kost v zgornji nosni votlini. Poleg tega, ko se zdravilo injicira v cerebrospinalno tekočino, arahnoidne resice, ki odtečejo v venski obtok, znižajo koncentracijo zdravila. Tako je intranazalno dajanje zdravil koristno pri nevroloških manifestacijah COVID-19. Številne druge ponujene ugodnosti so brez sistemskih stranskih učinkov, ciljna dostava zdravila v osrednji živčni sistem, ni venske drenaže ali redčenja v plazmi, s čimer se zmanjša odmerek, dostava v uparjeni obliki, da doseže porozno kribriformno ploščo, ohranjanje celovitosti krvi. –možganska pregrada [27].

Vloga sekretornih IgA in IgG za sterilizacijo dihalnih poti

Začetni dogodek v patogenezi vnetne bolezni dihal sproži zvišanje bakterijske proteaze IgA1, ki poruši imunsko pregrado nosne sluznice v določenem predelu. [28, 29]. Sprva se izločajo lokalna polimerna protitelesa IgA, ki blokirajo vezavo patogena na nosne epitelijske receptorje [21]. Hkrati z antigenom obremenjene dendritične celice (DC) postanejo zrele in migrirajo proti folikularnim celicam B in interfolikularnim območjem T celic. Tukaj izpostavijo bližnje naivne celice T antigenom, kar sproži začetek adaptivne celične imunosti [22]. Aktivirane celice T in limfoblasti B se premikajo skozi krvni obtok in prispevajo k sistemski imunosti, potem ko jih aktivirajo antigeni. Poleg tega skupni mukozni imunski sistem, ki povezuje induktivna mukozna mesta z efektorskimi mesti, razširja pripravljene imunske celice [30]. V eni študiji so bila protitelesa IgG proti koničastemu proteinu SARS-CoV-2 dvakrat bolj učinkovita kot plazemski IgA. Vendar pa so bili dimeri IgA kot prevladujoča vrsta protiteles v nazofarinksu 15-krat bolj učinkoviti proti isti tarči kot monomeri IgA. Zato je lahko dimerni IgA še posebej koristen za učinkovitost cepljenja in preprečevanje SARS-CoV-2 [31].

Virusna okužba epitelijskih celic v nosnem žrelu se začne kot interakcija receptorsko vezavne domene proteina S in ACE-2 [32–35]. SARS-CoV-2 se prenaša na druge epitelne celice, ki izražajo ACE-2, zlasti v črevesju in pljučih. Ta tkiva, ki so kategorizirana kot nazofarinks, črevesje in bronhialna limfna tkiva, so gosto zapakirana z limfoidnimi celicami. Na ta limfoidna tkiva so posebej usmerjena cepiva za inhaliranje, za katera se je izkazalo, da so učinkovitejša pri ubijanju SARS-CoV-2 [36]. Tako zgornja kot spodnja dihala kažejo IgG iz plazme. IgG povzroča vnetje tako, da inducira sistem komplementa, fagocite, kot so nevtrofilci in makrofagi, ter naravne celice ubijalke (NK). Bistvena funkcija IgG v spodnjih dihalih je njegovo specializirano delovanje proti bakterijam ali antigenom. IgG2 je še posebej pomemben kot rezervoar za protitelesa proti številnim razširjenim bakterijam, ki povzročajo pljučnico. Specifična aktivnost ali afiniteta protitelesa IgG za mikroorganizme povzroči opsonizacijo ali prevleko mikroorganizma, čemur sledi interakcija z njegovo kaskado komplementa. To vodi do lize, ki lahko neposredno ubije mikrob ali povzroči fagocitacijo alveolarnega makrofaga in ga uniči v celici. Protein komplementa C3b lahko deluje kot dodatni opsonin, ki poveča adhezijo fagocitov na membranski receptor in posledično spodbuja vnos protiteles. To opsonično protitelo, ki ga zajamejo fagociti nekaterih celic, lahko poleg tega pomaga pri ubijanju mikroorganizmov znotraj celice. Opsonizacija mikroorganizmov se lahko pojavi s protitelesi, imenovanimi imunski opsonin, kot tudi s površinsko aktivnimi snovmi in fragmenti fibronektina, imenovanimi neimunski opsonini [37–39]. V primerjavi z absorpcijo neopsoniziranih ali neobloženih bakterij je fagocitni privzem živih bakterij, ki imajo ovoj protiteles IgG, veliko večji v alveolarnih makrofagih [40].

Nosni ciklus in nosna bolezen

Nosna votlina je prva obrambna linija pred okužbami dihal in tudi posrednik pri prehodu dihalnih poti. Nosni prehodi so simetrični in so sestavljeni iz kostnega in hrustančnega dela. Nosna zaklopka, najmanjši del nosne cevi, vzdržuje upor nosnega zračnega toka. Simpatična inervacija in tonus v venskih sinusoidih aktivno uravnavata širino nosne votline. Nosni ciklus (NC) je impulzivna zamašena in nezamašena nosna sluznica, ki se pojavi čez dan, z zamašeno nosno sluznico na vsaki strani, ki ji sledi nezamašena nosna sluznica na nasprotni strani. NC lahko opazimo le pri bolnikih z deviacijo septuma in rinitisom [41]. Vensko kavernozno tkivo v submukozi turbinata in septuma se med nosnim ciklom razširi ali zoži. Pretok zraka skozi oba nosna prehoda je običajno neenakomeren, ko je nos okužen z virusno okužbo in kadarkoli je telo v ležečem položaju in je asimetrija poudarjena [42]. Obstajajo štiri različne vrste vzorcev NC, klasični (recipročne spremembe zastoja/razbremenitve, stalen skupni volumen); vzporedno (kongestija/dekongestija se istočasno pojavi znotraj nosnih votlin); nepravilen (medsebojna sprememba volumna nosu brez posebnega vzorca in stalen skupni volumen nosu); in aciklični (skupni nosni volumen v nosnicah se ne razlikuje) [43].

Nosna bolezen

Nosni simptomi, vključno s kihanjem, pruritusom, rinorejo in zamašenim nosom, se imenujejo rinitis. Različne vrste so alergijski rinitis, infekcijski rinitis in nealergijski, neinfekcijski rinitis [44].

Infekcijski rinitis

Akutni virusni rinitis je okužba zgornjih dihal in jo pogosto povzročajo rinovirusi, koronavirusi, adenovirusi, gripa, parainfluenca, respiratorni sincicijski virusi in enterovirusi. Ti virusi imajo sposobnost uničiti tesne stike epitelijskih celic, raztrgati njihove plasti, vstopiti v epitelne celice in uravnavati presnovno aktivnost gostiteljske celice, jo uporabiti za lastno rast in povzročiti nekrozo gostiteljskih celic [44]. Ko oseba doživi okužbo zgornjih dihalnih poti (URTI), postanejo zamašen nos ter spontane in recipročne spremembe odpornosti nosnih dihalnih poti veliko bolj očitne. Enostranski nosni upor pri bolnikih z URTI je bistveno bolj izrazit kot enostranski upor pri zdravih posameznikih. Zaradi povečanega največjega enostranskega upora nosne dihalne poti postanejo nosne poti močno zamašene in pogosto popolnoma enostransko zaprte [41].

Alergijski rinitis

Alergeni so beljakovine, ki jih najdemo v delcih v zraku, kot so cvetni prah, pršice, iztrebki žuželk, živalski prhljaj in plesni, ki povzročajo alergijski rinitis. Različni alergeni iz okolja lahko sprožijo alergijski rinitis, ki je označen kot preobčutljivostni odziv tipa I, posredovan z IgE. Indikacije alergijskega rinitisa so rinoreja, zamašen nos, praskanje v nosu in kihanje, ki traja dlje kot eno uro v dveh ali več zaporednih dneh. Astma in konjunktivitis sta pogosti bolezni, povezani z alergijskim rinitisom. Dokazano je, da rinitis moti izražanje NC. Vnetje nosne sluznice povzroči odpornost na žilno vazodilatacijo in s tem poveča pritisk v sinusoidih, kar povzroči zamašen nos. Pogostnost občasnih vzajemnih sprememb v nosnih dihalnih poteh povzroči naraščajočo enostransko zamašenost nosu; med alergijskim rinitisom se poveča odpornost [44].

Nealergijski rinitis

Za kronični nealergijski rinitis je značilna izguba endonazalne okužbe in sistemski alergijski vnetni klinični simptomi. Vneta notranja sluznica nosu povzroča simptome, kot so zamašen nos, rinoreja (posteriorno ali anteriorno), kihanje ali srbenje nosu, znano kot kronični rinitis. Bolnike, ki trpijo za nealergijskim rinitisom, lahko kategoriziramo kot rinitis, ki ga povzročajo zdravila, hormonski, senilni ali geriatrični, okusni, poklicni, idiopatski in atrofični rinitis [44].

rastlina cistanche krepi imunski sistem

Pršilo za nos za cepljenje proti COVID‑19

Med pandemijo COVID-19 je bilo razvitih, odobrenih in uvedenih več intramuskularnih cepiv. Vendar pa imajo običajna cepiva pomanjkljivosti, vključno s težavami pri shranjevanju in nepripravljenostjo poti cepljenja z iglo. Ker je nos začetno mesto razmnoževanja in prenosa virusa, lahko cepiva za nazalno inhalacijo obravnavamo kot obetavno alternativo pri spodbujanju imunosti. V primerjavi s konvencionalnimi načini lahko nazalni način dajanja povzroči lokalne in sistemske imunske odzive [45]. Poleg tega bi neposredno povečanje imunosti v nosu zmanjšalo širjenje virusa na druge posameznike. Cepiva v obliki pršila za nos bi lahko veljala za cenovno ugodnejšo možnost v državah v razvoju [46].

Ovire za razvoj nazalnih cepiv

Nazalno cepivo mora vsebovati antigene, ki izzovejo specifičen adaptivni imunski odziv, in imunske stimulanse, ki lahko aktivirajo prirojeni imunski sistem. Poleg tega bi bila potrebna naprava za učinkovito dostavo vsebine. Da bi se cepivo absorbiralo skozi plast sluznice, mora nosno cepivo premagati nosno pregrado, tj. lepljivo sluznico in migetalke. Mukociliarni očistek povzroči zmanjšano absorpcijo cepiva. Verjetneje je, da bo cepivo sprožilo imunski odziv Th17, če ga dajemo intranazalno, kar lahko ovira izločanje SARS-CoV-2 iz pljuč [45]. Druga ovira je zahteva po edinstveni napravi za dostavo, ki lahko naloži finančno obveznost pri formulaciji cepiv [47]. Poleg tega mora biti vsebina cepiva združljiva z različnimi pomožnimi snovmi, ki se uporabljajo v intranazalnem cepivu [48]. Da bi bilo nazalno cepivo uspešno, bi moralo biti sposobno obravnavati zgornje izzive.

Pomožne snovi in ​​sistemi za dostavo

Formulacije cepiv vsebujejo različne snovi, kot so stabilizatorji, krioprotektorji, antibiotiki itd., ki dopolnjujejo imunogenost in učinkovitost cepiv. Nedavno so bili vključeni tudi nanonosilci, odvisno od vrste formulacije. Kar zadeva stabilnost nazalnega cepiva, sta najpomembnejša temperatura shranjevanja in pH. Stabilizatorji pomagajo pri povečanju termostabilnosti cepiva. Široko uporabljeni stabilizatorji nazalnih cepiv so arginin, hidrolizirana prašičja želatina, mononatrijev glutamat, želatina, saharoza, sorbitol, L-alanin in tricin [49]. Nekateri najpogosteje uporabljeni mukozni adjuvansi, ki pospešujejo imunizacijo sluznice, zlasti po intranazalni poti, vključujejo toplotno labilen enterotoksin, a-galaktozil ceramid (aGalCer) hitozan in toksin kolere. Agoniste receptorjev, podobnih Tollu, so proučevali kot mukozne adjuvanse, vključno z monofosforilnim lipidom A, lipopeptidom, ki aktivira makrofage, in citozin-fosfat-gvaninom [50].

Nosna cepiva

Lactobacillus, probiotik, ki se običajno uporablja pri fermentaciji jogurta, je bil uporabljen kot način dostave antigena za cepiva v obliki pršila za nos. Ta metoda inducira lokalne imunske odzive, ki zmanjšajo vstop in replikacijo virusa [51]. Več cepiv proti pršilom za nos je povzetih v tabeli 1 [52].

Pršilo za nos za zdravljenje COVID-19

Kljub vse večji stopnji cepljenja po svetu se zdi, da se širjenje virusa ni upočasnilo, kot je bilo pričakovano. Tudi po parenteralnem cepljenju bo nos verjetno še naprej vir prenosa nalezljivih virusov. Poleg tega je zaradi visokih stopenj virusnih mutacij profilaksa zahtevna. Poleg profilakse je enako pomembno tudi zdravljenje, ki je omejeno [53]. Trenutno se uporabljajo protivirusna zdravila, kot so hidroksiklorokin, remdesivir, lopinavir, in podporna sredstva, kot so kortikosteroidi in askorbinska kislina. Ta zdravila se dajejo peroralno ali intravensko. Zaradi dejstva, da je nos prvo mesto invazije virusa, je raziskovanje pljučne poti za dostavo zdravil za obvladovanje okužbe s COVID-19 privlačna izbira. Mesto primarne okužbe (zgornji dihalni trakt in osrednje pljučne dihalne poti s površinskim stikom ali odlaganjem vdihanih kapljic), razvoj COVID-19 in biologija pljučnih dihalnih poti odražajo verjetnejšo strategijo popravljanja za zdravljenje COVID-19 [54]. Zaradi prednosti neposredne dostave sredstva na mesto primarne bolezni je v zadnjem času veliko pozornosti pritegnilo nosno dajanje zdravil (sliki 1 in 2).

Že desetletja so znani farmakologija, toksičnost in podatki o varnosti uporabe dušikovega oksida (NO) pri ljudeh. NO je vpleten v prirojeno imunost, celjenje ran, vazodilatacijo, nevrotransmisijo in angiogenezo. NO velja za potencialnega kandidata proti SARS-CoV-2, kot je prikazano na sliki 3 [55], pri čemer je bilo izvedenih več študij, da bi ugotovili njegovo učinkovitost kot možnost pršila za nos. Ugotovljeno je bilo, da pršilo za nos z dušikovim oksidom (NONS), ki ga proizvaja SaNOtize, zmanjša virusno obremenitev COVID-19 pri bolnikih na pomembne ravni [56, 57]. Najbolj zanimivo je bilo opaženo, da NO zavira replikacijo SARS-CoV z dvema različnima načinoma delovanja. NO ali njegovi derivati ​​so zmanjšali palmitoilacijo nastajajočega izraženega proteina spike (S), kar je vplivalo na fuzijo proteina S na njegov sorodni receptor, ACE2. Drugič, zmanjšal je nastajanje virusne RNA v začetnih fazah replikacije virusa, kar je lahko posledica vpliva na eno ali obe cisteinski proteazi, kodirani v Orf1a SARS-CoV [58]. Učinek inhaliranega NO in pljučne vazodilatacije je delno olajšan zaradi povišanega celičnega cikličnega gvanidin monofosfata GMP (cGMP). cGMP povzroči fosforilacijo kalcijevih kanalov in s tem poveča privzem Ca2+. To povzroči vazodilatacijo in povečan vnos kisika v pljuča [59]. V Združenem kraljestvu je SaNOtize skupaj z Ashford in St Peter's Hospitals NHS Foundation Trust ter Berkshire in Surrey Pathology Services pokazal, da je bilo v kliničnih preskušanjih II. faze pri ljudeh pršilo za nos SaNOtize učinkovito protivirusno zdravljenje, ki je zmanjšalo COVID{{15 }} širjenje, zmanjšalo njegovo trajanje in resnost simptomov. V randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju faze II pri 79 potrjenih primerih COVID-19 je zgodnje zdravljenje zdravila SaNOtize močno zmanjšalo titre SARS-Cov-2 [60]. Bolniki, ki so prejemali pršilo za nos, so v prvih 24 urah doživeli skupno zmanjšanje virusnega dnevnika za 1,362, kar ustreza 95-odstotnemu zmanjšanju. Virusna obremenitev se je v prvih 72 urah zmanjšala za več kot 99 odstotkov. V različnih študijah, ki so vključevale 7000 udeležencev, ki so raziskovali zdravila, ki so si jih dajali sami, niso poročali o neželenih učinkih. Pršilo lahko zmanjša nalezljivost – stopnjo prenosa z okuženega posameznika na neokuženo osebo – poleg zagotavljanja protivirusne oskrbe v začetnih fazah okužbe kot tudi za druge, ki jih je treba še cepiti [61].

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

Hidroksipropil metilceluloza pršilo za nos

Drug kandidat, ki ga preučujejo za uporabo kot pršilo za nos, je celulozni derivat hidroksipropil metilceluloza (HPMC), znan tudi kot hipromeloza, ki tvori mukoadhezivni gel. Ko HPMC pride vzdolž nosne sluznice, absorbira tekočine in tvori mikronski gel, ki prekriva nosne celice, s čimer prepreči virusom interakcijo z receptorji, odgovornimi za prodiranje virusa v celice. V sodelovanju z izraelskim ministrstvom za zdravje in medicinskim centrom Sheba v bolnišnici Tel Hashomer je Nasus Pharma pokazala, da njihovo pršilo Tafx (ki vsebuje HPMC) popolnoma ovira prenos dveh alfa in beta različic SARS-CoV-2 [62]. Tafx tvori tudi lokalno kislo (pH 3,5) mikrookolje na površini sluznice, ki ostane stabilno do 5 ur, kar se izkaže za škodljivo za preživetje virusa, z malo stranskimi učinki za gostitelja. Regulirana klinična preskušanja bi lahko bila koristna pri identifikaciji natančnejših ciljnih skupin in metod za spodbujanje privrženosti. Glede na Tafxov odličen varnostni profil in precejšnjo učinkovitost pri preprečevanju okužbe po tako imenovanem dogodku okužbe z visokim tveganjem se zdi, da bi ta dopolnilna plast obrambe lahko imela vlogo pri zmanjševanju tveganja okužbe. Po navedbah proizvajalca je 83 vernikov uporabilo pršilo pred molitvijo in nato še naslednja 2 tedna. Dokazano je bilo, da sta se pri ocenjevanju zdravila v resničnem svetu okužila le dva. Glede na raziskave študije tisti, ki so ga zboleli, niso uporabljali pršila po navodilih ali ga niso uporabljali. Poleg tega je aprila 2022 študija, ki jo je sponzorirala univerza Chulalongkorn, na zdravih prostovoljcih testirala raztopino pršila za nos na osnovi HPMC, ki je vsebovala koktajl protiteles proti SARS-CoV-2 proti človeški IgG1. Izvedeno je bilo dvojno slepo randomizirano klinično preskušanje faze 1 z zagotovljenim odličnim varnostnim profilom [63].

Tabela 1 Cepiva v obliki pršila za nos za obvladovanje COVID-19

Slika 1 Povečanje bolezni, povzročeno s protitelesi, pri makrofagno-tropnih virusih: nenevtralizirajoča ali sub-nevtralizirajoča protitelesa okrepijo virusno okužbo monocitov ali makrofagov prek endocitoze, ki jo poganja Fc RIIa, kar poveča bolezen (slika, ustvarjena z biorender.com)

Slika 2 S protitelesi povzročeno izboljšanje bolezni pri respiratornih virusih – imunski kompleksi nastanejo med nenevtralizirajočimi protitelesi in virusnimi antigeni v tkivih dihalnih poti, kar vodi do dogodkov, kot je izločanje protivnetnih citokinov, novačenje imunskih celic in aktivacija kaskado komplementa v pljučnem tkivu. Nastalo vnetje lahko povzroči obstrukcijo dihalnih poti in sindrom akutne dihalne stiske v hujših primerih. (Slika, ustvarjena z biorender.com)

Slika 3 Fiziološka vloga dušikovega oksida. Različni učinki dušikovega oksida so lahko pomembni pri obvladovanju SARS CoV-2 (slika, ustvarjena z biorender.com)

Pršilo za nos na osnovi polisaharidov

Dokazano je, da kompleksni strukturni sulfatirani polisaharidi, ki so v velikih količinah prisotni v mnogih vrstah morskih alg, lahko preprečijo razmnoževanje virusov z ovojnico. Spojine iz rdečih alg, kot je fikokoloidni karagenan, ter sulfatirani polisaharidi, pridobljeni iz rjavih in zelenih alg, veljajo za potencialna protivirusna sredstva proti SARS-COV-2 [64]. Pršilo za nos na osnovi jota-karagenana lahko zavira SARS-CoV-2 in vitro pri ravneh tako nizkih kot 6 ug/ml, glede na Bansal et al. [65]. Grover et al. oblikoval pršilo za nos, ki vsebuje gelan in λ-karagenan. Pri testiranju za profilakso in preprečevanje širjenja so pršilni sistemi pokazali izjemno močne protivirusne sposobnosti, ki so popolnoma zavirale virus [66]. Marino Med Biotech je izdelal jota karagenan v obliki pršila za nos za zatiranje koronavirusa-2. Dokazano je, da inaktivira nove, hitro širijoče se različice. Testiranje in vitro je pokazalo, da je bila spojina uspešna v boju proti divjemu tipu SARS-CoV-2 in trem različicam, identificiranim kot britanska, južnoafriška in brazilska različica. Carragelose, sulfatirani polimer, pridobljen iz rdečih morskih alg, je nedavno odkritje podjetja, ki deluje tako, da ustvari plast na sluznici, ki prekriva napadalne viruse in jih naredi neaktivne [67]. Nazalni vnos protiteles Sluznična protitelesa IgM in IgA služijo kot prva obrambna linija pred okužbami, ki prizadenejo sluznice. Poleg tega lahko IgM in IgA1 razpršimo in vdihnemo, da vstopita v tkiva dihalnih poti. Ku et al. razvil šest protiteles IgM na osnovi monoklonskega protitelesa CR3022 in pet monoklonskih protiteles IgG1 za boj proti odpornosti, ki jo povzročajo terapije, ki temeljijo na imunoglobulinu G (IgG). Temeljite študije IgM CoV2-14 (IgM-14) so pokazale, da je IgM-14 boljši od IgG-14 v smislu vezave, nevtralizacije in blokiranja ACE2. In vivo so študije biološke porazdelitve pokazale, da se je IgM-14 odlagal predvsem v nosni votlini več kot 4 dni po enkratnem intranazalnem odmerku. Rezultati so tudi pokazali, da nazalno dani IgM-14 zagotavlja dolgo trajanje zadrževanja in primarno cilja na dihalne poti, s čimer se znatno zmanjša virusna obremenitev [14]. Družba IGM Biosciences, ki razvija zgrajena protitelesa IgM, je v ZDA in Južni Afriki izvedla 1. fazo kliničnega preskušanja pri ljudeh z eno ali dvema režimoma odmerjanja s prijavljenimi varnostnimi profili. [68]. Tiziana Life Sciences plc, biotehnološko podjetje s sedežem v Združenem kraljestvu, je izvedlo klinično preskušanje (1. faza) foralumaba (nazalno anti-CD3 človeško monoklonsko protitelo) pri bolnikih z blagimi do zmernimi simptomi COVID-19 v Braziliji . Foralumab je zaradi svoje zmožnosti zagotavljanja sistemske imunosti prek respiratornega ali črevesnega epitelija pionirsko monoklonsko protitelo, ki ga je mogoče dajati nazalno ali peroralno. Varnost nazalne formulacije je bila ugotovljena v študiji, izvedeni v skupnem podjetju z raziskovalci s Harvardske medicinske šole in v preskušanjih [69].

Neurimmune, švicarski strokovnjak za protitelesa, in Ethris, nemška biotehnologija za RNA, sta razvila protitelesa za vdihavanje messenger RNA (mRNA), ki se lahko borijo proti uničujočim posledicam COVID-a za dihala-19 [70]. Neurimmune AG preučuje imunoglobulinske sekvence prebolelih bolnikov s COVID-19, medtem ko se Ethris osredotoča na uporabo novega pljučnega terapevtskega orožja, ki bi zagotovilo isto. Tehnologija pljučne SNIM®RNA, ki jo proizvaja Ethris, bo pomagala pri dajanju nevtralizirajočih protiteles proti SARS-CoV-2, kodiranih z mRNA, naravnost v pljuča bolnikov, s čimer bo omogočeno hitro doseganje želenih titrov pljučnih protiteles. Sodelovanje bo pospešilo napredek tega inovativnega zdravila za uspešen boj proti pandemiji. Zdravilna mRNA bo vbrizgana neposredno v pljuča simptomatskih bolnikov z uporabo aerosolov nanodelcev, ki jih dajejo nebulatorji, kar povzroči, da pljuča sproščajo visoke ravni lokalnih protiteles, ki nevtralizirajo SARS-CoV-2 [71].

Pršilo za nos, ki vsebuje glukokortikoid

Glukokortikoid, ciklezonid, se uporablja za vzdrževanje astme pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let, pod blagovno znamko Alvesco (Covis Pharma, Luksemburg) v obliki inhalatorja z odmerjenim odmerkom pod pritiskom (80 do 320 g ciklezonida/aktivacija). Po mnenju Matsuyame et al. lahko ciklezonid prepreči replikacijo genomske RNA SARS-CoV-2 z zaviranjem virusne endonukleaze NSP15 [72]. Po mnenju Iwabuchija in drugih je bilo vdihavanje ciklezonida uspešno pri zdravljenju treh primerov pljučnice COVID-19. USFDA je pred kratkim sprejela predlog o novem zdravilu za izvedbo kliničnega preskušanja faze 3 za oceno zdravila Alvesco (ciklezonid) za zdravljenje nehospitaliziranih bolnikov s COVID-19 s simptomi (12 let in več) [73]. Podobna preskušanja s ciklezonidom se izvajajo za zdravljenje COVID-19 v različnih državah, vključno s Švedsko, Južno Korejo, Avstralijo, Združenim kraljestvom, ZDA in Japonsko [74]. V multicentričnem, randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju, ki je vključevalo 400 bolnikov, je bilo ugotovljeno, da so udeleženci, ki so prejemali ciklezonid, opazili manj poznejših obiskov urgentnih oddelkov ali hospitalizacij zaradi bolezni, povezanih s COVID-19- [75].

Ivermektin pršilo za nos

Ivermektin (makrolidni lakton) se uporablja za tropske bolezni, vključno s helminthiasis in garje. Eksperimentalno je zdravilo pokazalo tudi antimalarično, protivirusno in antibakterijsko delovanje. Caly et al. je pokazalo, da uporaba visokih koncentracij ivermektina v območju 2,5–5 M zavira razmnoževanje SARS-CoV-2 in vitro [76]. Ivermektin in vitro zavira razmnoževanje SARS-CoV-2 in kaže 5000-kratno zmanjšanje SARS-CoV-2 virusne RNA v 2 dneh. Prisidra se tudi v območju levcina 91 konice in histidina 378 kompleksa SARS-Co2-ACE2, kar ovira vezavo na membrano človeške celice [77]. Poleg tega so trenutno na voljo podatki iz randomiziranega kliničnega preskušanja o njegovi protivirusni učinkovitosti pri posameznikih, okuženih s SARS-CoV-2-. Zato je bilo v študiji Erreclade et al. ugotovljeno, da lahko ivermektin v visokih koncentracijah zavre replikacijo SARS-CoV-2. Poročali so, da lahko ivermektin, če ga dajemo v obliki pršila za nos, doseže visoke koncentracije v tkivih nazofarinksa [78]. Na prašičjem modelu se je izkazalo, da je pršilo varno in dobro prenašano, brez večjih škodljivih učinkov [79].

Astodrimer natrij 1% pršilo za nos

Astodrimer natrij, zelo razvejan dendrimer, kaže znatno protivirusno in virucidno delovanje in vitro proti različnim sevom SARS-CoV-2. Paul et al. so poročali, da natrijev pršilo za nos Astodrimer zavira ali zmanjšuje razmnoževanje SARS-CoV-2 in njegove posledice pri miših K18-hACE2. [56].

Mometazon furoat pršilo za nos

Eden najpogostejših in zgodnjih simptomov COVID-19 je okvara voha [80]. Kasiri in sod. so pršilo za nos z mometazonfuroatom preučevali na 80 bolnikih s hudo mikrosomijo ali anosmijo. da bi ugotovili, kako učinkovito je pomagal bolnikom pri okrevanju po hudi mikrosomiji ali anozmiji, ki jo je povzročil COVID-19 [81]. Rezultati so pokazali, da se je huda kronična anosmija, merjena s COVID-19, hitreje izboljšala, če je bilo pršilo za nos z mometazonfuroatom kombinirano z vadbo voha. V drugi študiji je bilo dokazano, da se je pogostost anosmije zmanjšala za 22,9 % v primerjavi s kontrolno skupino [82].

Klorfeniramin maleat pršilo za nos

Klorfeniramin je močan protivirusni antihistaminik, ki je varen in učinkovit proti različnim sevom gripe A/B. Glede na dokaze je intranazalno dajanje visoko učinkovito in brez stranskih učinkov. Klorfeniramin maleat so raziskali njegove virucidne lastnosti v formulaciji pršila za nos Xu et al. [83]. Virucidno aktivnost istega so preučili z uporabo virusnih zalog SARS-CoV-2 (sev USA-WA1/2020) v celicah, okuženih z Vero 76. Študija je pokazala, da je pršilo za nos pokazalo močno virucidno delovanje proti SARS-CoV-2 [122]. V seriji primerov, ki so jih predložili Torres et al. [84], je bilo dokazano, da so bolniki z nizko do zmerno obolevnostjo za COVID-19 in tveganjem umrljivosti pri uporabi pršila za nos s klorfeniraminom občutno izboljšali svoje simptome in zmanjšali klinični potek za 50 %.

PH94B pršilo za nos

PH94B je sintetični raziskovalni nevrosteroid, proizveden iz purinov. VistaGen Therapeutics, Inc. v ZDA je prilagodila nevroaktivno pršilo za nos. PH94B se oprime nosnih kemosenzoričnih receptorjev in s tem sproži sinaptične poti v osrednjem živčnem sistemu, ki zavirajo tesnobo, povezano z dnevnim družbenim okoljem in drugimi ponavljajočimi se situacijami [85]. V 2. in 3. fazi kliničnih preskušanj je bila ugotovljena učinkovitost pršila za nos PH94B (8 g) pri obvladovanju socialne anksioznosti v nujnih primerih. Na podlagi tega je VistaGen Therapeutics, Inc. začela pregled faze 2a pršila za nos PH94B za zdravljenje anksioznosti, povezane s COVID-19- [86]. Pršilo je bilo učinkovito brez stranskih učinkov [87]. Pršila za nos za zdravljenje SARS-CoV-2 so povzeta v tabeli 2.

Tabela 2 Pršila za nos za zdravljenje SARS-CoV-2

Nosna platforma za pediatrično zdravljenje COVID-19 

Epidemiologija in klinična slika učinka SARS-CoV-2 pri pediatrični populaciji kažeta na drugačne učinke v primerjavi z odraslimi. Čeprav se zdi, da COVID-19 redko prizadene otroke z blagimi učinki, lahko pa povzroči resne zaplete, ki lahko vključujejo pediatrični vnetni multisistemski sindrom (PIMS-TS) [94]. Eden od razlogov za nizko pogostost primerov pri otrocih je lahko močnejša imunost zaradi izpostavljenosti drugim okužbam s koronavirusom ali drugim respiratornim virusnim patogenom v preteklosti [95]. Za otroke trenutno ni na voljo nobenih dokazanih zdravil, specifičnih za posamezne bolezni. Vendar je ameriška uprava za hrano in zdravila odobrila uporabo dveh cepiv v nujnih primerih. Poleg tega je več drugih cepiv v fazi ocenjevanja ali preskušanja III. faze kliničnega preskušanja [96]. Intravenski dostop je lahko težaven zaradi oklevanja otrok [97]. Porod brez igle bi lahko veljal za boljšo alternativo za otroke. Nosna pot se lahko uporablja za obvladovanje bolezni pri otrocih. Intranazalno dajanje analgetikov, anksiolitikov in antikonvulzivov je bilo učinkovito doseženo pri otrocih. Poročali niso o veliko stranskih učinkih zdravil za nos [98]. V skladu s poročili Nacionalnega inštituta za alergije in nalezljive bolezni so raziskovalci razvili kandidatno cepivo proti COVID-19 za dojenčke in majhne otroke, ki potrebuje le en odmerek, ki ga dajemo z pršilom za nos.

Varnostni in etični vidiki

Nosna pot ima lahko prednost pred tradicionalnimi metodami dajanja, vendar je treba za praktično uporabo nosnih pršil zbrati dovolj kliničnih podatkov. Vzpostaviti je treba ustrezen varnostni profil za uresničitev možnih koristi pršila za nos pri množični populaciji. Za boljšo pokritost je treba izvajati ustrezne strategije. Ključno je ugotoviti, kako profilaktična ali terapevtska sredstva in adjuvansi medsebojno delujejo, da vplivajo na imunski odziv [48]. Tako kot pri običajnih cepivih obstaja tudi pri nazalnih cepivih tveganje za poslabšanje bolezni zaradi cepiva. Podatki o dolgoročnem nadzoru so pomembni za zagotovitev, da je mogoče premagati občasne pojave ali neželene učinke po uporabi terapije z pršilom za nos [99]. Pri izdelkih, ki so prejeli dovoljenja za uporabo v nujnih primerih, postane potrebno strogo spremljanje za odkrivanje redkih dogodkov, če sploh. Vzpostaviti je treba tudi ustrezen sistem spremljanja za ocenjevanje varnostnega profila licenčnih izdelkov. Nevednost in neupoštevanje varnostnih protokolov lahko poveča tveganje za okužbo na delovnem mestu. Nepravilno ravnanje ali stik med konico naprave za nosno dajanje in pacientovo nosno votlino lahko povzroči širjenje kontaminacije v konico pršila za nos, kar ogrozi varnost [100]. Med izvajanjem inhalacijske terapije je izpostavljenost zdravstvenih delavcev aerosolom, ki jih bolnik izdiha, resna skrb [46]. V nosnih pripravkih se uporabljajo različne pomožne snovi, kot so sredstva za povečanje absorpcije in konzervansi. Vendar je znano, da so nekatere pomožne snovi škodljive za nosni epitelij. Lahko vplivajo na ciliarno funkcijo in mukociliarni očistek. Zato je treba zbrati ustrezne varnostne podatke za pomožne snovi, ki bodo uporabljene v formulaciji [101]. Klinična preskušanja, ki potekajo, morda ne bodo obravnavala več pomembnih vprašanj, vključno z neželenimi učinki terapij in vplivom na prenos virusa na zdravstvene delavce [102]. Otroke in bodoče matere je treba pri določanju varnostnega profila dodatno upoštevati. Predpisi zahtevajo okrepljene standarde zaščite za otroke, ki sodelujejo v kliničnih preskušanjih [103].

Ocena učinkovitosti nazalnih cepiv 

Učinkovitost cepiv se ocenjuje v 3. fazi kliničnih preskušanj. Za oceno učinkovitosti cepiva se okuženi osebi po 14–28 dneh dajanja odvzame vzorec krvi ali nosu. Učinkovita dostava zdravila v nosno votlino je odvisna od zadostnega odmerka, ki se nanese na nosno sluznico, in od njegove sposobnosti, da ostane lokaliziran na mestu delovanja. Frank et al. raziskali virucidno aktivnost pršila za nos z uporabo povidon-joda kot aktivnega zdravila proti virusu SARS-CoV-2. S kar 1,25-odstotno koncentracijo povidon-joda je opazil učinkovito inaktivacijo virusa v 15 sekundah po stiku. Pršilo tvori zaščitno pregrado do 4 ure, hkrati pa zniža virusne titre in poveča virusni očistek [104, 105]. Ocenil je učinkovitost vektorskega cepiva z adenovirusom tipa 5 proti SARS-CoV-2 pri miših in poročal, da je imel en sam odmerek pršila za nos pomemben sistemski in na mestu specifičen imunski odziv. Opažen je bil pomemben odziv na hkratno sproščanje serum-nevtralizirajočih protiteles, mukoznih protiteles (IgA) ter celic CD4+ in CD8+T. Sun et al. ocenili imunogenost, varnost in učinkovitost virusa atipične kokošje kuge, cepiva proti SARS-CoV-2 na osnovi virusnega vektorja pri miših in hrčkih. Pokazalo se je, da so bile po intranazalnem dajanju inducirane visoke ravni specifičnih protiteles IgA in IgG2a proti SARS-CoV-2 skupaj s T-celično posredovano imunostjo [106].

V manjšem kliničnem poskusu so Lin in raziskovalci raziskovali učinkovitost pršila za nos na osnovi 35B5-pri zaščiti pred različicami SARS-CoV-2. Dokazano je bilo, da so vzorci nosne sluznice, odvzeti v času 24 ur po nanosu pršila za nos, uspešno nevtralizirali različice SARS-CoV-2 (vključno z Delta in Omicron). Po 48 in 72 urah po pršilu za nos je bila zaščitna učinkovitost 60 % oziroma 20 %. Ugotovili so, da pršilo za nos s formulacijo 35B5 zagotavlja odlično 24-urno zaščito pred različicami SARS-CoV-2, kot so oblike alfa, beta, delta ali omikron [107].

Primerjava nosnega in žilnega cepljenja

Intranazalna cepiva proti virusu COVID-19 so pokazala sposobnost proizvajanja pomembne protitelesno posredovane imunosti kot celično posredovane imunosti. Poleg tega lahko povzročijo imunost sluznice. Intranazalno cepivo SARS-CoV-2 s spodbujanjem izločanja odziva protiteles IgA, zlasti v nosni votlini, preprečuje okužbo z virusom, razmnoževanje, izločanje ter širjenje bolezni in prenos virusa. Zaradi velike vaskularnosti v mišicah intramuskularna cepiva hitro pridejo v sistemski obtok. Vaskularna cepiva inducirajo sistemsko imunost. Vendar lahko prerazporeditev in transfekcija cepiva v tkivih zunaj mesta injiciranja povzroči redke neželene učinke, vključno z avtoimunskimi reakcijami. Nedavno je bilo ugotovljeno, da lahko dajanje cepiva po intramuskularni poti in distribucija skozi sistemski krvni obtok vodita do interakcije med trombociti in adenovirusnim vektorjem, konglomeracije trombocitov in aktivacije. Intranazalna cepiva omogočajo manjši odmerek v primerjavi z intramuskularnim dajanjem. Intranazalna cepiva bi imela prednost pred žilnimi cepivi, zlasti pri mlajši populaciji. Intranazalna cepljenja se lahko dajejo sami, s čimer se zmanjša breme programov imunizacije. Za razliko od intravenskih poti ne bi potrebovali steriliziranih nastavitev. Intranazalna cepiva so lahko zasnovana za shranjevanje pri sobni temperaturi, kar ni mogoče za vaskularna cepiva [108].

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Dostava zdravil in razvoj naprav 

Kljub navideznim prednostim intranazalne dostave zdravil lahko nosna votlina postane žrtev omejitev, kot je nizka prepustnost za nekatera zdravila, vključno s hidrofilnimi molekulami, peptidi, proteini in nukleotidi, pospešenim mukociliarnim očistkom in biorazgradnjo [109]. Dostava zdravil in razvoj naprav sta ključnega pomena za načrtovanje učinkovitih in zanesljivih intranazalnih zdravil. Trije ključi sodelujejo pri upravljanju dostave zdravil po nazalni poti, to so: zdravilo, dostavno sredstvo in orodje za dajanje, tj. Zdravila z nizko molekulsko maso (pod 300 Da) zlahka prehajajo skozi vodne kanale nosne membrane, medtem ko je pri zdravilih z visoko molekulsko maso stopnja prepustnosti pomembna, kar pripisujemo fizikalno-kemijski naravi zdravil. Ker je nosna sluznica lipofilna, omogoča boljšo prepustnost lipofilnih zdravil. Hidrofilna zdravila se lahko dajejo v obliki predzdravila [110]. Pasivna difuzija absorbira nosne izločke, ki so vodena, hidrofilna zdravila, medtem ko se lipofilna zdravila ponavadi absorbirajo z aktivno absorpcijo. Kiralnost lahko vpliva na absorpcijo zdravil skozi nosno sluznico; zato je treba pri izbiri izomera upoštevati [111]. Peptidi in proteini so lahko podvrženi encimski razgradnji, medtem ko prečkajo epitelijsko plast, kar predstavlja nizko biološko uporabnost. Encimski razgradnji se je mogoče izogniti z uporabo zaščitnih lupin, kot so miceli in liposomi, ali z uporabo zaviralcev encimov [112]. Viskozni vehikel podaljša kontaktni čas zdravila z nosno sluznico, kar poveča čas prepustnosti. pH formulacije je treba prilagoditi med 4,5 in 6,5, da preprečite draženje nosu. Tudi pri kislem pH se aktivirajo lizocimi, ki uničijo bakterije [88]. Ojačevalec nazalne absorpcije bi bil potreben za nazalno distribucijo hidrofilnih ali zdravil z visoko molekulsko maso, da bi zdravilo prešlo nosno membrano v količini, primerni za terapevtsko uporabo. CPE-215®, Intravail®, ChiSysTM, PecSysTM in CriticalSorbTM so primeri ojačevalcev in modulatorjev absorpcije, ki jih trenutno komercialno razvijajo CPEX Pharma, Aegis Therapeutics, Archimedes Pharma Ltd. in Critical za različna zdravila. Pharmaceuticals Ltd [113]. Inovativne strategije za ustvarjanje učinkovitih sistemov za nazalno dostavo specifičnih učinkovin so trenutno v različnih fazah raziskav in razvoja. Nove tehnologije za izboljšano nazalno dostavo, nosilci, narejeni za preprečevanje katabolizma zdravil s pomočjo mukoznih encimov, in modulacija so le nekatere od teh.

Naprava za dovajanje zdravil

Za nazalno dajanje zdravil so na voljo številne naprave. Naprava mora biti sposobna dovajati različne dozirne oblike, saj je formulacija, ki jo je treba dovajati, lahko praškasta, tekoča ali v obliki aerosola [114]. Sistemi za dajanje zdravil v nos delujejo najbolje, če se upoštevajo lastnosti pršila, mukociliarni očistek, odlaganje, raztapljanje in absorpcija. Naprave za dovajanje zdravil lahko vplivajo na te parametre. Naprave bi morale biti nezapletene, da bi omejile načine okvar, vendar za prednosti, kot so povečana absorpcija, prilagojeno odlaganje itd., postane napredna tehnologija ključnega pomena [112]. Naprave za nosno dovajanje in njihovi mehanizmi morajo biti urejeni tako, da ščitijo pljuča in nosne poti pred različnimi nevarnimi izpostavljenostmi [115]. Nekatere naprave in njihove značilnosti so prikazane v tabeli 3.

Tabela 3 Naprave za dajanje zdravil

Prihodnost konceptov nosne dostave 

Do danes so bili razviti praški, pršila, kapljice, geli in druge oblike dajanja v nosno votlino. Nove formulacije vključujejo mukoadhezivne raztopine, mikrodelce, liposome, nosne vložke, termosenzibilne in pH občutljive nosne gele, micele itd. Glavni cilji sistemov za dajanje zdravil v nos so povečati prepustnost nosnega epitelija in kontaktno obdobje na mestu absorpcije. Za izboljšanje intranazalne absorpcije se uporablja več tehnik, vključno s spremembami plasti sluzi, tesnimi spoji, obrnjeno proizvodnjo micelov, ekstrakcijo s so-micelizacijo ter uporabo površinsko aktivnih snovi in ​​zaviralcev encimov. V zadnjem času se biolepila pogosto uporabljajo za podaljšanje kontaktnega časa na mestu absorpcije. Raziskana je bila tudi učinkovitost multilamelarnih micel in formulacij liposomskih micel. Nosni vložki so oblikovani z liofilizacijo ali uplinjanjem. Lahko nadzorovano sproščajo učinkovino. Za intranazalno dajanje so na voljo različne naprave. Na voljo so odmerni inhalatorji, nebulatorji itd. Za sistemska zdravila in cepiva je norveško podjetje predstavilo edinstven koncept dostave. Da bi preprečili odlaganje majhnih delcev v pljučih, so razvili dvosmerno dostavno napravo [121].

Zaključna opomba

Pandemija COVID{0}} je prizadela ljudi v skoraj vseh regijah sveta. Različne raziskovalne organizacije in zdravstvene agencije se ukvarjajo z razvojem cepljenja in specifičnih zdravljenj proti SARS-CoV-2. Kljub dejstvu, da je bilo več cepiv zdaj odobrenih za uporabo proti COVID-19, imajo pomanjkljivosti, kot so nenaklonjenost posameznikov cepljenju, zapravljanje odmerkov zaradi kratkega roka uporabnosti in pomanjkanje ustreznega distribucijskega sistema. Zahteva po sušenju z zamrzovanjem cepiv predstavlja logistični izziv. Spet, intramuskularna pot je invazivna tehnika, med posamezniki pa opazimo oklevanje. Poleg tega ni dovolj podatkov za ugotavljanje varnosti pri nosečnicah in majhnih otrocih. Kar zadeva zdravljenje, še vedno primanjkuje specifičnega zdravljenja. Imunizacija in zdravljenje po parenteralni in peroralni poti lahko povzročita samo sistemske učinke. Glede na to, če upoštevamo pršila za nos, se lahko spopadejo z virusom na sami vstopni točki in znatno zmanjšajo prenos v globlje predele. Dajanje brez igle lahko povzroči manj obotavljanja pri otrocih. Številna nosna cepiva in nosna pršila za zdravljenje so v kliničnem preskušanju. Na pršila za nos lahko gledate kot na obetavno alternativo za zajezitev bolezni COVID-19. Obeti za prihodnost vključujejo integracijo podatkov in vivo s kliničnimi rezultati. Koraki v tej smeri so se že začeli, kar je razvidno iz dejstva, da so številna pršila za nos v kliničnem preskušanju, nekaj pa jih je prejelo dovoljenje za nujno uporabo. Številne tekoče pobude bodo zagotovo odprle vrata za alternativne pristope k preprečevanju in zdravljenju COVID-19. Parenteralno cepljenje skupaj z nazalno terapijo bi lahko pomagalo pri doseganju končnega cilja odprave virusa.

Reference

1. Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. Pandemija COVID-19. Crit Rev Clin Lab Sci. 2020; 57: 365–88. https://doi.org/10.1080/10408363.2020.17831 98.

2. Hasöksüz M, Kilic S, Saraç F. Koronavirusi in sars-cov-2. Turški časopis za medicinske znanosti. 2020; 50: 549–56.

3. Peiris JSM. Koronavirusi. Medicinska mikrobiologija 2012: 587–93. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-4089-4.00072-X.

4. Fehr AR, Perlman S, Maier HJ, Bickerton E, Britton P. Pregled njihove replikacije in patogeneze; genomska organizacija. Metode Mol Biol. 2015; 1282: 1–23.

5. Li Q, Wu J, Nie J, Zhang L, Hao H, Liu S, et al. Vpliv mutacij pri SARS-CoV-2 na virusno infektivnost in antigenost. Celica. 2020; 182: 1284–94.

6. Fong SJ, Dey N, Chaki J. Uvod v COVID-19. Izbruh Artif Intell Cor. 2020. https://doi.org/10.1007/ 978-981-15-5936-5_1.

7. Kashte S, Gulbake A, El-Amin Iii SF, Gupta A. Cepiva proti COVID-19: hiter razvoj, posledice, izzivi in ​​prihodnji obeti. Humova celica. 2021; 34: 711–33. https://doi.org/ 10.1007/s13577-021-00512-4.

8. Dai T, Pesem JS. Preoblikovanje cepiv proti COVID-19 v cepljenje: izzivi in ​​priložnosti za znanstvenike na področju upravljanja. Health Care Manag Sci. 2021; 24: 455–9. https://doi.org/ 10.1007/s10729-021-09563-3.

9. Ayenigbara IO, Adegboro JS, Ayenigbara GO, Adeleke OR, Olofntuyi OO. Izzivi za uspešen program cepljenja proti COVID-19 v Afriki. Kalčki 2021: 427–40.

10. Yigit M, Ozkaya-Parlakay A, Senel E. Ocena zavrnitve cepiva proti COVID-19 pri starših. Pediatr Infect Dis J. 2021; 40: e134– 6. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000003042.

11. Tagoe ET, Sheikh N, Morton A, Nonvignon J, Sarker AR, Williams L, et al. Cepljenje proti COVID-19 v državah z nižjim srednjim dohodkom: pogledi nacionalnih deležnikov na izzive, ovire in možne rešitve. Front Public Health. 2021. https://doi. org/10.3389/fpubh.2021.709127.

12. Alam ST, Ahmed S, Ali SM, Sarker S, Kabir G, Ul-Islam A. Izzivi dobavne verige cepiv proti COVID-19: posledice za cilje trajnostnega razvoja. Int J Prod Econ. 2021. https://doi.org/10.1016/j.ijpe.2021.108193.

13. Meister TL, Todt D, Brüggemann Y, Steinmann J, Banava S, Brill FHH, et al. Virucidno delovanje pršil za nos proti koronavirusu hudega akutnega respiratornega sindroma-2. J Hosp Infect. 2022; 120: 9–13. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2021. 10.019.

14. Ku Z, Xie X, Hinton PR, Liu X, Ye X, Muruato AE, et al. Nazalni vnos IgM ponuja široko zaščito pred različicami SARS-CoV-2. Narava. 2021; 595: 718–23.

15. Pujadas E, Chaudhry F, McBride R, Richter F, Zhao S, Wajnberg A, et al. Virusna obremenitev SARS-CoV-2 napoveduje smrtnost zaradi COVID-19. Lancet Respir Med. 2020; 8: e70.

16. Pilicheva B, Boyuklieva R. Ali lahko nosna votlina pomaga pri spopadanju s COVID-19? Farmacevtika. 2021;13:1612.

17. Zuercher AW, Cofn SE, Thurnheer MC, Fundova P, Cebra JJ. Limfoidno tkivo, povezano z nosom, je indukcijsko mesto sluznice za virusno specifične humoralne in celične imunske odzive. J Immunol. 2002; 168: 1796–803.

18. Kiyono H, Fukuyama S. NALT proti imunosti sluznice, ki jo posreduje Peyerjev obliž. Nat Rev Immunol. 2004; 4: 699–710.

19. Corr SC, Gahan CCGM, Hill C. M-celice: izvor, morfologija in vloga pri imunosti sluznice in mikrobni patogenezi. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008; 52: 2–12.

20. Fujimura Y. Dokazi o M celicah kot portalih za vstop antigenov v nazofaringealno limfoidno tkivo ljudi. Virchows Arch. 2000; 436: 560–6.

21. Suman JD. Nazalno dajanje zdravil. Strokovno mnenje Biol Ther. 2003; 3: 519–23.

22. Iwasaki A. Izkoriščanje imunosti sluznice za protivirusna cepiva. Annu Rev Immunol. 2016; 34: 575–608.

23. DeFrancesco L. COVID-19 protitelesa na preskušanju. Nat Biotechnol. 2020; 38: 1242–52.

24. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, Ali S, Gao H, Bhore R, et al. REGN-COV2, koktajl nevtralizirajočih protiteles, pri ambulantnih bolnikih s Covidom-19. N Engl J Med. 2021; 384: 238–51.

25. Hou YJ, Okuda K, Edwards CE, Martinez DR, Asakura T, Dinnon KH III, et al. Reverzna genetika SARS-CoV-2 razkriva spremenljiv gradient okužbe v dihalnih poteh. Celica. 2020; 182: 429–46.

26. Birkhof M, Leitz M, Marx D. Prednosti intranazalnega cepljenja in premisleki o izbiri naprave. Indijski J Pharm Sci. 2009;71:729.

27. Siddiqui R, Khan NA. Predlagana intranazalna pot za dajanje zdravil pri obvladovanju manifestacij COVID-a v centralnem živčnem sistemu-19. ACS Chem Neurosci. 2020; 11: 1523–4.

28. Bellussi L, Cambi J, Passali D. Funkcionalno zorenje nosne sluznice: vloga sekretornega imunoglobulina A (SIgA). Multidiscip Respir Med. 2013; 8:46. https://doi.org/10.1186/ 2049-6958-8-46.

29. Kilian M, Reinholdt J, Mortensen SB, Sørensen CH. Motnje imunskih obrambnih mehanizmov sluznice z bakterijskimi IgA proteazami. Bull Eur Physiopathol Respir. 1983; 19: 99–104.

30. Kurono Y, Fujiyoshi T, Mogi G. Sekretorni IgA in bakterijska adhezija na celice nosne sluznice. Ann Otol Rhinol Laringol. 1989; 98: 273–7. https://doi.org/10.1177/000348948909800407.

31. Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Viant C, Gaebler C, et al. Izboljšana nevtralizacija SARS-CoV-2 z dimernim IgA. Sci Translat Med. 2021; 13: 1555.

32. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. Vstop SARS-CoV-2 v celice je odvisen od ACE2 in TMPRSS2 in ga blokira klinično dokazan zaviralec proteaze. Celica. 2020; 181: 271–80.

33. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, et al. Genomska karakterizacija in epidemiologija novega koronavirusa 2019: posledice za izvor virusa in vezavo na receptorje. Lancet. 2020; 395: 565–74.

34. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, et al. Cryo-EM struktura konice 2019-nCoV v predfuzijski konformaciji. Znanost. 2020; 367: 1260–3.

35. Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Zhou H, Fan S, et al. Struktura domene za vezavo receptorja konice SARS-CoV-2, vezane na receptor ACE2. Narava. 2020; 581: 215–20.

36. Hassan AO, Kafai NM, Dmitriev IP, Fox JM, Smith BK, Harvey IB, et al. Intranazalno cepivo ChAd z enim odmerkom ščiti zgornje in spodnje dihalne poti pred SARS-CoV-2. Celica. 2020; 183: 169–84.

37. Czop JK, McGowan SE, Center DM. Od opsonina neodvisna fagocitoza s človeškimi alveolarnimi makrofagi: povečanje s človeškim plazemskim fibronektinom. Am Rev Respir Dis. 1982; 125: 607–9.

38. Jonsson S, Musher DM, Goree A, Clinton LE. Material človeške alveolarne obloge in antibakterijska obramba. Am Rev Respir Dis. 1986; 133: 136–40.

39. Coonrod JD. Vloga zunajceličnih baktericidnih dejavnikov pri obrambi pljučnega gostitelja. Semin Respir Infect. 1986; 1: 118–29.

40. Reynolds HY, Kazmierowski JA, Newball HH. Specifičnost opsoničnih protiteles za povečanje fagocitoze Pseudomonas aeruginosa s človeškimi alveolarnimi makrofagi. J Clin Investig. 1975; 56: 376–85.

41. Hanif J, Jawad SSM, Eccles R. Nosni cikel v zdravju in bolezni. Clin Otolaryngol Allied Sci. 2000; 25: 461–7.

42. Mygind N, Dahl R. Anatomija, fiziologija in delovanje nosnih votlin v zdravju in bolezni. Adv Drug Deliv Rev. 1998; 29: 3–12.

43. Pendolino AL, Lund VJ, Nardello E, Ottaviano G. Nosni cikel: celovit pregled. Rhinol Onl. 2018; 1: 67–76.

44. Papadopoulos NG, Guibas GV. Podtipi, endotipi in definicije rinitisa. Klinike Immunol Aller. 2016; 36: 215–33.

45. Chavda VP, Vora LK, Pandya AK, Patravale VB. Intranazalna cepiva za SARS-CoV-2: od izzivov do potenciala pri obvladovanju COVID-19. Odkritje drog danes. 2021; 26: 2619–36. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.07.021.

46. ​​Xi J, Lei LR, Zouzas W, April SX. Nazalna inhalacijska terapija in cepljenje proti COVID-19: razvoj in izzivi. MedComm. 2021; 2: 569–86. https://doi.org/10.1002/mco2.101.

47. Silen W, Machen TE, Forte JG. Kislinsko-bazično ravnovesje v želodčni sluznici dvoživk. Am J Physiol. 1975; 229: 721–30. https://doi.org/ 10.1152/ajplegacy.1975.229.3.721.

48. Ehrhart IC, Parker PE, Weidner WJ, Dabney JM, Scott JB, Haddy FJ. Koronarni vaskularni in miokardni odzivi na stimulacijo karotidnega telesa pri psu. Am J Physiol. 1975; 229: 754–60. https:// doi.org/10.1152/ajplegacy.1975.229.3.754.

49. Smith A, Perelman M, Hinchcliffe M. Hitozan: obetaven varen adjuvans za intranazalna cepiva, ki krepi imunski sistem. Hum Vaccin Immunother. 2014; 10: 797–807. https://doi.org/10.4161/hv.27449.

50. de Apostólico JS, Lunardelli VAS, Coirada FC, Boscardin SB, Rosa DS. Adjuvansi: klasifikacija, modus operandi in licenciranje. J Immunol Res. 2016. https://doi.org/10.1155/2016/14593 94.

51. Xiang S, Fu J, Ye K, Zheng Y, Zhu X, Chen J, et al. Vpliv Lactobacillus gasseri PA3 na črevesno mikrobioto v in vitro simulaciji debelega črevesa. Food Sci Nutr. 2019; 7: 3883–91. https://doi.org/10. 1002/fsn3.1236.

52. Covid-19 Vaccine Tracker: Najnovejše posodobitve - The New York Times in https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/ coronavirus-vaccine-tracker.html (dostopano 29. oktobra 2022).

53. Castellarnau A, Heery GP, Seta A, Luscombe CA, Kinghorn GR, Button P, et al. Astodrimer sodium protivirusno pršilo za nos za zmanjšanje okužb dihal je varno in dobro prenašano v randomiziranem kontroliranem preskušanju. Sci Rep. 2022; 12: 10210. https:// doi.org/10.1038/s41598-022-14601-3.

54. Durbin RP. Črka: izločanje kisline preko želodčne sluznice. Am J Physiol. 1975;229:1726. https://doi.org/10.1152/ajplegacy. 1975.229.6.1726.

55. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V, Högman M. Fiziološki učinki in potencial dušikovega oksida kot terapevtskega sredstva proti COVID-19. J Breath Res. 2020. https://doi.org/10.1088/ 1752-7163/abc302.

56. Paull JRA, Luscombe CA, Castellarnau A, Heery GP, Bobardt MD, Gallay PA. Zaščitni učinki formulacije natrijevega pršila za nos 1% Autodrome proti nosnemu izzivu SARS-CoV-2 pri miših K18- hACE2. Virusi. 2021; 13: 1656. https://doi.org/10.3390/ v13081656.

57. Mitchell JP, Berlinski A, Canisius S, Cipolla D, Dolovich MB, Gonda I, et al. Nujni poziv mednarodnega združenja za aerosole v medicini (ISAM) med COVID-19: nosilci kliničnega odločanja in vladne agencije bi morali razmisliti o vdihanem načinu dajanja: izjava mrežne skupine za regulativna in standardizacijska vprašanja ISAM. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2020; 33: 235–8. https://doi.org/10.1089/jamp. 2020.1622.

58. Åkerström S, Gunalan V, Keng CT, Tan YJ, Mirazimi A. Dvojni učinek dušikovega oksida na replikacijo SARS-CoV: vplivata na proizvodnjo virusne RNK in palmitoilacijo proteina S. Virologija. 2009;395:1–9. https://doi.org/10.1016/j.virol.2009.09.007.

59. Mekler LB. O problemu onkogena tumorskih virusov. Acta Virol. 1975; 19: 501–8.

60. Klinično preskušanje v Združenem kraljestvu potrjuje SaNOtizejevo prebojno zdravljenje za COVID-19 2021. https://www.businesswire.com/news/home/ 20210315005197/en/UK-Clinical-Trial-Confrms-SaNOtize% E2%80%99s-Breakthrough-Treatment-for-COVID-19 (dostopano 29. oktobra , 2022).

61. Regev-Shoshani G, Vimalanathan S, McMullin B, Road J, AvGay Y, Miller C. Plinasti dušikov oksid zmanjšuje infektivnost gripe in vitro. Dušikov oksid. 2013; 31: 48–53. https://doi.org/10. 1016/j.niox.2013.03.007.

62. Shmuel K, Dalia M, Tair L, Yaakov N. Hipromeloza z nizkim pH (Tafx) v pršilu v obliki praška za nos bi lahko zmanjšala stopnjo okužbe s SARS-CoV-2 po dogodku množičnega zbiranja v zelo endemični skupnosti: perspektiva opazovanja odprta anketa uporabnikov. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021; 19: 1325–30. https://doi.org/10.1080/ 14787210.2021.1908127.

63. Univerza Chulalongkorn. Dvojno slepa, randomizirana, s placebom nadzorovana študija faze I za oceno varnosti raztopine pršila za nos na osnovi hipromeloze, ki vsebuje koktajl protiteles proti SARS-CoV-2 človeških IgG1 pri zdravih prostovoljcih. clinicaltrials.gov; 2022.

64. Pereira L, Critchley AT. Pandemija novega koronavirusa COVID-19 2020: morske alge na pomoč? Zakaj se zdi, da farmacevtska skupnost v teh obupnih časih ne priznava obsežnih, podpornih raziskav o protivirusnih lastnostih polisaharidov iz morskih alg? J Appl Physiol. 2020; 32: 1875–7. https://doi.org/10.1007/s10811-020-02143-y.

65. Bansal S, Jonsson CB, Taylor SL, Figueroa JM, Dugour AV, Palacios C, et al. Jota-karagenan in ksilitol zavirata SARS CoV-2 v celični kulturi Vero. PLoS ENA. 2021. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0259943.

66. Moakes RJA, Davies SP, Stamataki Z, Grover LM. Formulacija sestavljenega pršila za nos, ki omogoča izboljšano pokritost površine in preprečevanje SARS-COV-2. Adv Mater. 2021;33:2008304. https://doi.org/10.1002/adma.202008304.

67. Eva Prieschl-Grassauer. Pršilo za nos deluje proti različicam COVID-19. 21–04–2021 2021. https://www.thepharmaletter.com/ article/nasal-spray-works-against-covid-19-različice? (Dostopano 25. aprila 2021).

68. Zhang H, Yang Z, Xiang J, Cui Z, Liu J, Liu C. Intranazalno dajanje SARS-CoV-2 nevtralizirajočega človeškega protitelesa preprečuje okužbo pri miših. Bioinženiring. 2020. https://doi.org/10.1101/ 2020.12.08.416677.

69. Moreira TG, Matos KTF, De Paula GS, Santana TMM, Da Mata RG, Pansera FC, et al. Popravek: nazalno dajanje monoklonskega protitelesa proti CD3 (prednji ud) zmanjša vnetje pljuč in biomarkerje vnetja krvi pri bolnikih z blagim do zmernim COVID-19: pilotna študija. Front Immunol. 2022. https:// doi.org/10.3389/fmmu.2021.815812.

70. Fabian Buller dr. Neurimmune in Ethris sta podpisala sporazum o sodelovanju za hiter razvoj terapije protiteles na osnovi inhalacijske mRNA za zdravljenje covida-19. Neurimmune AG 2020. https://www.neurimmune.com/news/neurimmune-and-ethrissign-collaboration-agreement-to-rapidly-develop-inhaled-mRNA based-antibody-therapy-for-the-treatment-of-covid -19 (dostopano 25. aprila 2021).

71. Chakraverty A. Švicarska in nemška ekipa za razvoj zdravljenja koronavirusa z vdihano mRNA. LabiotechEu 2020. https://www. labiotehnologija. eu/trends-news/ethris-neurimmune-mrna-coronavirus/ (dostop 29. oktober 2022).

72. Matsuyama S, Kawase M, Nao N, Shirato K, Ujike M, Kamitani W, et al. Inhalacijski steroid ciklezonid blokira replikacijo SARS-CoV-2 RNK tako, da cilja na virusno replikacijsko-transkripcijski kompleks v gojenih celicah. J Virol. 2020;95:e01648-e1720. https://doi.org/10.1128/JVI.01648-20.

73. Iwabuchi K, Yoshie K, Murakami Y, Takahashi K, Kato Y, Morishima T. Terapevtski potencial vdihavanja ciklezonida za pljučnico COVID-19: poročilo o treh primerih. J Infect Chemother. 2020; 26: 625–32. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2020.04.007.

74. Covis Pharma. Covis Pharma BV začne 3. fazo kliničnega preskušanja inhalatorja Alvesco (ciklezonid) za zdravljenje bolezni COVID-19. PRNewswire 2020. https://www.prnewswire.com/news-relea ses/covis-pharma-bv-initiates-phase-3-clinical-trial-of-alvescociclesonide-inhaler-for-the-treatment-of- COVID-19}}. html (dostopano 25. aprila 2021).

75. Covis Pharma S.à.rl Faza 3, multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija za oceno varnosti in učinkovitosti inhalatorja z odmerjenim odmerkom ciklezonida pri nehospitaliziranih bolnikih, starih 12 let in več, s simptomi Okužba s COVID-19. clinicaltrials.gov; 2022.

76. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaf KM. Zdravilo ivermektin, ki ga je odobrila FDA, zavira razmnoževanje SARS CoV-2 in vitro. Protivirusna res. 2020. https://doi.org/10.1016/j. protivirusno.2020.104787.

77. Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermektin se priključi na domeno za vezavo receptorja SARS-CoV-2, ki je pritrjena na ACE2. In Vivo 2020 https://doi.org/10.21873/invivo.12134.

78. Errecalde J, Lifschitz A, Vecchioli G, Ceballos L, Errecalde F, Ballent M, et al. Varnostne in farmakokinetične ocene nove formulacije pršila za nos z ivermektinom v prašičjem modelu. J Pharm Sci. 2021; 110: 2501–7. https://doi.org/10.1016/j.xphs. 2021.01.017.

79. Kashkooli L, Rozema D, Espejo-Ramirez L, Lasko P, Fagotto F. Prehod ektoderme v mezoderm z znižanjem kontraktilnosti aktomiozina. PLoS Biol. 2021. https://doi.org/10. 1371/journal.pbio.3001060.

80. Huart C, Philpott C, Konstantinidis I, Altundag A, Whitcroft KL, Trecca EMC, et al. Primerjava kemosenzorične disfunkcije COVID-19 in navadnega prehlada. Rhin. 2020; 58: 623–5. https://doi.org/10.4193/Rhin20.251.

81. Kasiri H, Rouhani N, Salehifar E, Ghazaeian M, Fallah S. Mometazonfuroat v pršilu za nos pri zdravljenju bolnikov z vohalno disfunkcijo COVID-19: randomizirano, dvojno slepo klinično preskušanje. Int Immunopharmacol. 2021. https://doi. org/10.1016/j.intimp.2021.107871.

82. Hosseinpoor M, Kabiri M, Rajati Haghi M, Ghadam Soltani T, Rezaei A, Faghfouri A, et al. Intranazalno zdravljenje s kortikosteroidi za okrevanje dolgotrajne vohalne disfunkcije zaradi COVID-19. Laringoskop. 2022; 132: 2209–16. https://doi.org/ 10.1002/lary.30353.

83. Xu W, Xia S, Pu J, Wang Q, Li P, Lu L, et al. Antihistaminiki karbinoksamin maleat in klorfeniramin maleat izkazujeta močno protivirusno delovanje proti širokemu spektru virusov gripe. Front Microbiol. 2018; 9: 2643. https://doi. org/10.3389/fmicb.2018.02643.

84. Torres J, Go CC, Chohan FA, L. GC, Sanchez-Gonzalez MA, Ferrer G. Klorfeniramin maleatno pršilo za nos pri bolnikih s COVID-19: serija primerov. V pregledu 2021 https://doi.org/10.21203/ rs.3.rs-138252/v1.

85. Michael R. Liebowitz, Ester Salman, Humberto Nicolini NR. Učinek akutnega intranazalnega aerosolnega odmerka PH94B na socialno anksioznost in anksioznost pri ženskah s socialno anksiozno motnjo. Am J Psihiatrija 2014; 171.

86. VistaGen Therapeutics Inc. PH94B pri zdravljenju prilagoditvene motnje z anksioznostjo. 27. maj, 2020 2020. https://clini caltrials.gov/ct2/show/NCT04404192 (dostopano 25. aprila 2021).

87. Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H, Rosenthal N, Hanover R, Monti L. Vpliv akutnega intranazalnega aerosolnega odmerka PH94B na socialno anksioznost in anksioznost glede učinkovitosti pri ženskah s socialno anksiozno motnjo. AJP. 2014; 171: 675–82. https://doi.org/10.1176/appi. ajp.2014.12101342.

88. Winchester S, John S, Jabbar K, John I. Klinična učinkovitost pršila za nos z dušikovim oksidom (NONS) za zdravljenje blage okužbe s COVID-19. J Okuži. 2021; 83: 237–79. https://doi.org/10.1016/j.jinf. 2021.05.09.