Nefrotoksičnost zaviralcev imunskih kontrolnih točk: analiza nesorazmernosti od 2013 do 2020

Nefrotoksičnostobčasno se pojavi med zdravljenjem zzaviralci imunskih kontrolnih točk(ICI). Nekaj ​​povezanih študij primerja razlike med temi zdravili. Ta študija je bila namenjena karakterizacijinefrotoksičnostpo uvedbi ICI sistematično. Podatki so bili pridobljeni iz baze podatkov ameriškega FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Analiza nesorazmernosti, vključno z informacijskimi komponentami (IC) in poročanjem razmerij obetov (ROR), je bila izvedena za določitev potencialne toksičnosti ICI za ledvice. V zbirki podatkov FAERS je bilo ugotovljenih skupno 7.204 poročil o ledvičnih neželenih dogodkih (AE). so najpogosteje poročali za nivolumab (46,84 %). Močne signale so odkrili pri moških bolnikih v kombinaciji z ICI. Pri klinični uporabi ICI je treba pozornost nameniti bolnikom, zlasti moškim, sakutna poškodba ledvic, nefritis, avtoimunski nefritisin drugi nefrotoksični neželeni učinki. Uporaba ICI bo verjetno poslabšala njihovo stanje.

Ključne besede:neželeni dogodki; Sistem poročanja o neželenih dogodkih; analiza nesorazmernosti;zaviralci imunskih kontrolnih točk; nefrotoksičnost

KLIKNITE TUKAJ ZA NARAVNI ORGANSKI IZVLEČEK CISTANCHE S 25 % EHINAKOZIDA IN 9 % AKTEOZIDA ZA DELOVANJE LEDVIC

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Uvod

Zaviralci imunske kontrolne točke (ICI) so nov razred zdravil pri zdravljenju raka. Hitro so postali priljubljeni zaradi uspeha pri izboljšanju kliničnih izidov pri zelo številnih vrstah raka (Wrangle et al. 2018). Imunske kontrolne točke, ki so programirale pot proteina celične smrti 1 (PD-1/PD-L1) in citotoksičnega proteina 4, povezanega s T-limfociti (CTLA-4), so delovale kot "zavorna" vloga pri delovanju imunskega sistema in predlagale da lahko zaviranje imunske kontrolne točke ponovno aktivira celice T in učinkovito odstrani rakave celice (Ljunggren et al. 2018).

Kopičenje dokazov kaže, da zaviranje PD-1 spodbuja učinkovit imunski odziv proti rakavim celicam (Messenheimer et al. 2017). Poleg tega je razvoj zaviralcev kontrolne točke PD-L1 spremenil krajino zdravljenja nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC), z dvema odobritvama ameriške agencije za hrano in zdravila (FDA) za zaviralce PD-1 za terapija druge linije (Sacher in Gandhi 2016). Kar zadeva klinične manifestacije CTLA-4, je zdravljenje prve izbire z nivolumabom in ipilimumabom povzročilo daljše trajanje celotnega preživetja kot kemoterapija pri bolnikih z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, neodvisno od ravni izražanja PD-L1 (Hellmann et al. 2019). ).

Vendar pa je tveganje neželenih dogodkov (AE) ICI pritegnilo pozornost v klinični praksi.Nefrotoksičnostje ena vseprisotna AE. Lahko povzroči resne in smrtne dogodke, če ga zdravniki ne prepoznajo in ne zdravijo takoj. Neželeni dogodki, povezani z ledvičnim imunskim sistemom, so redki, z ocenjeno incidenco 2 % pri anti-PD-1/PD-L1 in 5 % pri kombiniranem zdravljenju v pregledu objavljenih preskušanj faze 2 in 3, vendar novejše študije so predlagali, da je pojavnostakutna poškodba ledvicvišja od tiste, o kateri so sprva poročali (Li et al. 2021).

V tej študiji je bila izvedena analiza nesorazmernosti za karakterizacijo in ovrednotenje nefrotoksičnosti, povezane z režimi ICI, z uporabo podatkov o neželenih učinkih v zbirki podatkov FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Čeprav podatki v bazi podatkov FAERS morda nimajo podrobnih kliničnih informacij, lahko ta pristop pomaga odkriti morebitne povezave med toksičnostjo zdravil.

Materiali in metode

Zasnova študije in viri podatkov

Ta retrospektivna študija farmakovigilance je analiza nesorazmernosti, ki temelji na zbirki podatkov FAERS, zbirki poročil o neželenih učinkih s strani potrošnikov, ponudnikov zdravstvenih storitev, proizvajalcev zdravil in drugih. Omogoča zaznavanje signalov in kvantifikacijo povezave med zdravili in poročili o neželenih učinkih (Min et al. 2018). Vhodni podatki za to študijo so bili vzeti iz javne objave baze podatkov FAERS, ki zajema obdobje od prvega četrtletja 2013 do drugega četrtletja 2020.

Postopek

Preučevana zdravila so vključevalaprotitelesaciljajo na PD-1 (nivolumab in pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab in durvalumab) in CTLA-4 (ipilimumab in tremelimumab). Za identifikacijo zapisov, povezanih z ICI, so bila uporabljena generična imena in imena blagovnih znamk, ker ni enotnega kodirnega sistema za zdravila.

Ta študija je vključevala vse ledvične bolezni (razen nefropatij) (medicinski slovar za regulativne dejavnosti (MedDRA) koda 10038430) in vse nefropatije (koda MedDRA 10029149) v skladu z različico MedDRA 23.0. V bazi podatkov FAERS je vsako poročilo kodirano z uporabo prednostnih izrazov (PT) iz MedDRA, mednarodne medicinske terminologije, ki jo je razvil Mednarodni svet za usklajevanje tehničnih zahtev za registracijo zdravil za humano uporabo.

Statistična analiza

Nesorazmernost se pojavi, ko je zdravilo v študijah farmakovigilance povezano z določenim neželenim učinkom. Za štetje poročil o neželenih učinkih domnevnih zdravil in drugih zdravil so bile uporabljene kontingenčne tabele dva krat dva (tabela 1). Za izračun nesorazmernosti sta bili uporabljeni dve metodi podatkovnega rudarjenja, poročanje razmerij obetov (ROR) in Bayesove nevronske mreže za širjenje zaupanja (BCPNN) informacijskih komponent (IC).

ROR se lahko izrazi kot (Stricker in Tijssen 1992)

Standardno napako ln (ROR) in 95-odstotni interval zaupanja je mogoče izračunati z

BCPNN in njegovo varianco je mogoče izračunati kot (Weinstein et al. 2009)

in ij {{0}}, i=1,=2, j=1 in=2; C je skupno število poročil v zbirki podatkov, Cij je število kombinacij med zdravili ICI (i) in reakcijo nefrotoksičnosti (j), Ci je skupno število poročil o zdravilih ICI (i) v zbirki podatkov in Cj je skupno število poročil o nefrotoksični reakciji (j) v bazi podatkov. Signal je veljal za pomembnega, če je bila spodnja meja 95-odstotnega intervala zaupanja (ROR025) višja od 1 ali če je bila spodnja meja 95-odstotnega intervala zaupanja informacijske komponente (IC025) večja od 0. Vse analize so bile izvedene z različico SAS 9.4 in R različico 3.6.3. Etična odobritev in soglasje za sodelovanje ne veljata.

Rezultati

Opisna analiza

V to študijo je bilo vključenih skupno 52.583.692 zapisov iz baze podatkov FAERS, 7.204 poročil pa je bilo neželenih učinkov nefrotoksičnosti po zdravljenju z ICI. Klinične značilnosti bolnikov ztoksičnost za ledvice using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) je bil večji kot pri nestarejših (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

Tabela 2 prikazuje klinične značilnosti bolnikov s toksičnostjo za ledvice, ki uporabljajo ICI in katera koli druga zdravila. Prikažeta se število in odstotek. *Manjkajoča vrednost v bazi podatkov FAERS. AE, neželeni dogodki; IC025, spodnji del 95-odstotnega intervala zaupanja IC; ROR025, spodnja meja 95-odstotnega intervala zaupanja ROR; Prazne celice; ni dovolj podatkov za izračun.

Vendar so pri vseh režimih ICI opazili razlike v različnih specifičnih nefrotoksičnih neželenih učinkih. Med vsemi poročili neželenih učinkov nefrotoksičnosti so akutna poškodba ledvic (2.404, 33,37 %), ledvična odpoved (1.128, 15,66 %), ledvična okvara (778, 10,8 %), tubulointersticijski nefritis (617, 8,56 %), nefritis (350, 4.86%), najpogosteje pa so poročali o motnji delovanja ledvic (299, 4,15 %) (tabela 5). Ta poročila predstavljajo 77,47 % vseh poročil. Druga poročila o neželenih učinkih nefrotoksičnosti veljajo za redka.

Spekter neželenih učinkov nefrotoksičnosti se razlikuje glede na sheme imunoterapije

Na splošno so bili ICI komaj povezani z neželenimi učinki na ledvice. Pri nadaljnji analizi je bila ugotovljena pomembna razlika med neželenimi učinki, povezanimi z nefrotoksičnostjo in atezolizumabom v celoti (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), ne pa tudi drugih ICI (tabela 6). Enajst prednostnih izrazov (PT) je bilo pomembno povezanih z zdravljenjem z atezolizumabom, od pielonefritisa (ROR025=1.20, IC025=0.07) do kroničnega glomerulonefritisa (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab je imel najširši spekter ledvičnih neželenih učinkov s 26 PT, zaznanimi kot signali, od anurije (ROR025=1.02, IC025=−0.03) do avtoimunskega nefritisa (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Enaindvajset PT je bilo pomembno povezanih z zdravljenjem s pembrolizumabom, od ledvične tubularne nekroze (ROR025=1.06, IC025=0.04) do imunsko pogojene ledvične motnje (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Devet PT je bilo pomembno povezanih z zdravljenjem z ipilimumabom, od nefrotskega sindroma (ROR025=1.08, IC025=−0.04) do avtoimunskega nefritisa (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). Za durvalumab je bilo zaznanih 7 signalov nesorazmernosti, od biotske mikroangiopatije (ROR025= 1.97, IC025=0.77) do avtoimunskega nefritisa (ROR025=18.27, IC{{51 }}.72). Poročali so o majhnem številu drugih signalov. Vendar je bilo najdenih nekaj zelo močnih signalov. Avelumab je bil veliko močneje povezan s pielonefritisom (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab je bil veliko močneje povezan z avtoimunskim nefritisom (ROR025=375.35, IC025=0.83) in zavrnitvijo presadka ledvice (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab je bil veliko močneje povezan z nefritisom (ROR025=27.90, IC025=2.83) itd. (Sliki 1 in 2).