Nevrodegenerativne bolezni-Caps: zgodnji presejalni sistem za klasifikacijo nevrodegenerativnih bolezni, ki temelji na mreži kapsul

a b s t r a c t

Dolge nekodirajoče RNA (lncRNA) so neproteinski ali nizkoproteinski kodirni zapisi, ki vsebujejo več kot 200 nukleotidov. Predstavljajo velik delež transkripcijskega izhoda celice in kažejo funkcionalne lastnosti, tj. tkivno specifično izražanje, določanje celične usode, nadzorovano izražanje, obdelava in urejanje RNK, kompenzacija odmerka, genomski vtis, ohranjene evolucijske lastnosti itd. Te dolge nekodirajoče različice so dobro povezane s patogenostjo različnih bolezni, vključno z nevrološkimi motnjami, kot je Alzheimerjeva bolezen, shizofrenija, Huntingtonova bolezen, Parkinsonova bolezen itd. Nevrološke motnje so zelo razširjene in poznavanje osnovnih mehanizmov postane ključno. lncRNA sodelujejo pri patogenezi z množico mehanizmov, kot so vaba, ogrodje, sekvestrator mi-RNA, modifikatorji histonov in pri transkripcijskih motnjah. Podrobno poznavanje vloge lncRNA lahko pomaga pri njihovi nadaljnji uporabi kot novih biomarkerjev za terapevtske vidike. Tukaj, v tem pregledu, razpravljamo o regulaciji in funkcionalnih vlogah lncRNA pri osmih nevroloških boleznih in psihiatričnih motnjah ter mehanizmih, s katerimi delujejo. S temi poskušamo ugotoviti njihovo vlogo kot potencialnih označevalcev in izvedljivih diagnostičnih orodij pri teh motnjah.

Prednosti cistanche tubulosa-Proti Alzheimerjevi bolezni

1. Uvod

Zdaj je bilo dokazano, da je skoraj 90 odstotkov človeškega genoma prepisano v molekule RNA [1] in samo 1,2 odstotka teh transkriptov je prevedenih v beljakovinske molekule [2]. Prej so mislili, da so ti nekodirani transkripti degradirani produkti strojev za obdelavo RNK [3]. Vendar so konzorciji ENCODE ponovno ugotovili, da (večinoma nekodirani) transkripti pokrivajo 62–75 odstotkov človeškega genoma [4,5]. Ko je bil projekt človeškega genoma zaključen, se je začelo raziskovanje biologije teh ogromnih količin nekodirajočih RNA (ncRNA), kar je pripeljalo do dejstva, da služijo kot pomembni regulatorji številnih fizioloških in celičnih funkcij. Na podlagi njihove dolžine so ncRNA razvrščene v majhne nekodirajoče transkripte, kot so miRNA, snRNA, piwi RNA in dolge nekodirajoče RNA (lncRNA) (prepisi, daljši od 200 nukleotidov) [6]. Številne študije so pokazale vpletenost majhnih ncRNA, kot so mikroRNA (miRNA), pri različnih kompleksnih boleznih [1]. Hkrati se je začel razkrivati ​​pomen lncRNA kot ključnih regulatorjev pri razvoju, napredovanju in manifestaciji presnovnih bolezni. LncRNA so razvrščene v različne kategorije glede na dolžino transkripta, povezavo z označenimi geni, ki kodirajo beljakovine, povezavo z drugimi elementi DNK z znano funkcijo, podobnost RNA, ki kodira beljakovine, povezavo s ponovitvami, povezavo z biokemično potjo ali stabilnostjo, zaporedje in ohranjanje strukture , izražanje v različnih bioloških stanjih, povezanost s podceličnimi strukturami, lokacija genoma ter kontekst, delovanje in ciljni mehanizem [7,8]. Nekatere pomembne značilnosti lncRNA vključujejo slabo ohranjanje zaporedja v hierarhiji in zaporedja z manj eksoni. LncRNA so lahko ali pa tudi ne poliadenilirane in te molekule so za svojo funkcijo večinoma odvisne od svoje sekundarne strukture, vzorci izražanja lncRNA pa so tkivno specifični [9]. Podobno kot mRNA so lncRNA prepisane z RNA polimerazo II, zaprte na 5 koncih, spojene in imajo promotorske regije. Večina jih je tudi poliadeniliranih na 3. koncu [10].

Koristi cistanche tubulosa-proti Alzheimerjevi bolezni

Funkcionalne vloge teh lncRNA lahko na splošno kategoriziramo kot vabo, ogrodje, sekvestrator mi-RNA, modifikatorje histonov in transkripcijske interference [11,12]. Lahko delujejo cis- ali trans-delujejo na podlagi njihovega utišanja ali aktivacije izražanja genov na istem ali drugem kromosomu [9]. LncRNA so zelo heterogene in imajo večplastne biološke funkcije ter medsebojno delujejo z različnimi drugimi proteini [11]. Glede na njihovo podcelično lokalizacijo v jedru ali citoplazmi lahko lncRNA motijo ​​številne transkripcijske in posttranskripcijske genske regulacije z rekrutiranjem ali zaviranjem transkripcijskih faktorjev [13,14], alternativnim spajanjem 15], pa tudi s prevajanjem mRNA [5,11, 16]. Jedrski zapisi lahko na primer posredujejo pri epigenetskih modifikacijah genov [17,18] ali transkripcijski aktivaciji in utišanju, medtem ko citoplazemske lncRNA pogosto interagirajo z miRNA, da post-transkripcijsko uravnavajo izražanje genov ali delujejo kot molekularna ograja za komplekse RNA-protein [15,19]. ,20]. Različni načini delovanja lncRNA so prikazani na sliki 1. V zadnjem desetletju je bilo opravljenih veliko število funkcionalnih študij in zdaj se je pokazalo, da imajo ti transkripti regulativne vloge pri natančnem uravnavanju različnih bioloških procesov. Zaradi svetovne razširjenosti nevrodegenerativnih motenj je to izjemno pomembno. Alzheimerjeva bolezen (AD) predstavlja več kot 60 odstotkov od skupno 50 milijonov bolnikov z demenco po vsem svetu [21], medtem ko več kot deset milijonov ljudi živi s Parkinsonovo boleznijo (PD) [22]. Svetovna pojavnost Huntingtonove bolezni (HD) je bila ocenjena na 2,71 na 100 000 (95-odstotni IZ: 1,55–4,72) na podlagi metaanalize 13 študij [23]. Bolezen motoričnih nevronov, kot je amiotrofična lateralna skleroza (ALS), ima stopnjo incidence 2,2 na 100 000 osebo-let (py) v evropski populaciji, kot je ocenil konzorcij evropskega registra, imenovan EURALS, 0,89 na 100 000 py v vzhodni Aziji in 0,79 na 100 000 py v južni Aziji [24]. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije eden od 160 otrok po vsem svetu trpi za motnjo avtističnega spektra (ASD) [25], medtem ko več kot 264 milijonov ljudi vseh starosti po vsem svetu trpi za depresijo [26]. LncRNA so vpletene tudi v nevrološke motnje. Tukaj povzemamo vpletenost lncRNA v osem nevroloških motenj in psihiatričnih motenj, in sicer AD, shizofrenija, HD, PD, ASD, ALS, velika depresivna motnja, cerebralna poškodba in nevroimunološka motnja.

Dodatek Cistanche blizu mene - izboljšanje spomina

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Improve Memory

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

2. Vloga lncRNA pri nevroloških motnjah

2.1. Vloga lncRNA pri AD

Za AD je značilno predvsem kopičenje amiloidnih beta (A) plakov v možganskem tkivu in subtilno prispeva k patogenezi bolezni, ki povzročijo demenco [27]. Membransko vezana asparaginska proteaza b-mesta APP cepitveni encim 1 (BACE1) je odgovoren za kataliziranje cepitve amiloidnega prekurzorskega proteina (APP) in proizvodnjo A plakov. V možganih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo je ohranjen protismiselni prepis BACE1, protismiselne verige 1 encima, ki cepi APP na mestu b (BACE1- AS) [28,29]. BACE1-AS se veže na transkripte BACE1 in jih stabilizira ter tako poveča sintezo encima BACE1 in posledično A plakov [28]. Poročali so, da mikroRNA miR- 485–5p zavira izražanje BACE1 s kompetitivno vezavo na BACE1-AS [30]. Protismiselna lncRNA proti možgansko izpeljanemu nevrotrofičnemu faktorju (BDNF-AS) je protismiselni prepis za BDNF in negativno uravnava ravni BDNF tako in vivo kot in vitro [31], kar nadalje uravnava takojšnji zgodnji gen, ki sodeluje pri sinaptogenezi in sinaptični plastičnosti. imenovan z aktivnostjo reguliran protein, povezan s citoskeletom (ARC) [32]. Zdravljenje z A v celicah PC12 zmanjša koncentracijo BDNF, vendar poveča raven BDNF-AS. Zatiranje BDNF-AS poveča raven BDNF, kar spodbuja sposobnost preživetja celic [33]. Zgodnji B-celični faktor 3 (EBF3) (znan tudi kot olf), transkripcijski faktor, ki veže DNA, se izraža v nevronih vohalnih receptorjev in njihovih prekurzorjih [34] ter je vključen v nevrogenezo, zaustavitev celičnega cikla in apoptozo [35,36] . Ugotovljeno je bilo, da je raven EBF3 povišana v hipokampusu miši AD. lncRNA EBF3-AS se prepisuje z nasprotne verige EBF3 in je regulirana navzgor v hipokampusu miši APP/PS1. V človeških celicah SH-SY5Y pomanjkanje EBF3-AS zmanjša ravni EBF3 in zavira apoptozo, ki jo povzroča okadaična kislina (OA) ali A, kar kaže na njegovo pomembnost kot biomarkerja in terapevtske tarče AD [37]. lncRNA dolga nukleolarna nekodirajoča RNA (LoNA) se veže na nukleolin in zmanjša njegovo aktivnost ter tako uravnava transkripcijo rRNA. Medsebojno deluje tudi s fibrilarinom in uravnava metilacijo rRNA. Prevajanje beljakovin, ki poteka v nevronski somi, ima ključno vlogo pri sinaptičnem razvoju in plastičnosti. Na ravni prevajanja ima LoNA regulativno aktivnost z modulacijo ribosomskih komponent in njihovim sestavljanjem [38–40]. Koncentracija LoNA je znatno povečana v hipokampusu AD miši skupaj z zmanjšanimi nivoji rDNA. Utišanje rDNA je odgovorno za ribosomsko pomanjkanje, povezano z AD, in zavira razmerje rRNA 28 S/18 S [41]. Zrušitev LoNA je pokazala obnovitev ravni rRNA in izboljšanje kognitivnih pomanjkljivosti pri AD miših [42]. Mišja lncRNA lincRNA-Cox2 ima različne funkcije induciranja in zatiranja imunskih genov, saj sodeluje s heterogenim jedrskim ribonukleoproteinom A/B in A2/B1, ki je potreben za inhibicijo ciljnega gena [43]. Druga mišja lncRNA protismiselna UchL1 ostane delno prekrita z UchL1 mRNA in aktivira polisome za njen prevod [44]. Dve drugi mišji lncRNA MIAT in Pnky sta vključeni v nevrogeno predanost in regulacijo nevrogeneze populacij embrionalnih in postnatalnih živčnih matičnih celic. Disreguliran MIAT povzroči pomanjkljivo spajanje Wnt7b in ima pleiotropne učinke na razvoj možganov [45], medtem ko regulacija nevrogeneze, ki jo posreduje Pnky, populacij embrionalnih in postnatalnih živčnih matičnih celic poteka z njegovo interakcijo s faktorjem spajanja PTBP1 [46]. lncRNA PVT1 posreduje pri avtofagiji in ščiti nevrone hipokampusa pred oslabljeno sinaptično plastičnostjo [47], medtem ko lncRNA Evf2 nadzoruje izražanje Dlx5, Dlx6 in Gad1 z rekrutiranjem transkripcijskih faktorjev DLX in MECP2 v intergenski regiji Dlx5/6 [48]. Druga lncRNA možganska citoplazemska (BC)-200 RNA (BCYRN1) je vključena v patogenezo AD tako, da se veže na poli(A)-vezavni protein 1 (PABP1), regulator iniciacije translacije, potem ko se transportira kot ribonukleoproteinski delci do dendritika procesov. Tako z uravnavanjem procesa prevajanja modulira izražanje genov [49]. Ugotovljeno je bilo tudi, da je povezan z nenormalno lokalizacijo beljakovin z interakcijo z beljakovinami, ki vežejo RNA [50]. Sinaptična ali dendritična degeneracija lahko poteka zaradi prekomerne ekspresije BC-200, saj predpostavlja lokalizacijo perikarja v gručah v mehanizmu kompenzacije stresa, ki ga posreduje kalitev in remodeliranje dendritov [50]. Ugotovljeno je bilo tudi, da je raven BC-200 višja v možganski regiji Brodmanna 9, prizadeti z AD, pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo v primerjavi z zdravimi posamezniki [50]. Nadaljnja podrobna študija lahko zagotovi vpogled v vlogo BC-200 v patogenezi AD [51].

Prednosti cistanche tubulosa - izboljšanje spomina

Homolog BC-200 pri miših, imenovan BC1, se veže na protein sindroma krhkega X (FMRP) in inducira prevod APP [52]. Agregacija plaka A je pri miših z Alzheimerjevo boleznijo zavrta zaradi izčrpavanja kompleksa BC1 ali BC1-FMRP. Prav tako izboljša učenje in spomin pri miših [52]. lncRNA-17A povzroči prekomerno proizvodnjo A, če je prekomerno izražena. Prav tako alternativno spaja GABA receptor B (GABAB) in proizvaja njegovo izoformno različico z usmerjanjem G-protein sklopljenega receptorja 51 (GPR51). Izoforma A receptorja GABA se ne more vezati s to različico izoforme in ne more proizvesti funkcionalnih heterodimernih receptorjev [53]. Druga lncRNA, SNHG1 (majhna nukleolarna RNA gostiteljski gen 1), posreduje gobo miR-137, ki povzroči oslabitev učinka, posredovanega z A, s selektivnim ciljanjem na neprevedeno regijo intrinzičnega pro-apoptotičnega transmembranskega receptorja kringle, ki vsebuje transmembranski protein 1 (KREMEN1) . Zdravljenje inducira izražanje SNHG1, medtem ko njegovo zatiranje v celicah, zdravljenih z A, zmanjša učinek A na potencial mitohondrijske membrane in sposobnost preživetja celic [54–56]. V SH-SY5Y in človeških primarnih nevronskih celicah to poteka s pomočjo SNHG1-posredovane miR-137 gobe, ki selektivno cilja na neprevedeno regijo transmembranskega receptorja z intrinzično proapoptotično aktivnostjo, imenovano ciljanje na KREMEN1 [56]. ]. SNHG1 sodeluje tudi s svojimi proteinskimi partnerji MATR3, Ezh2 [56]. lncRNA NAT-Rad18 je pri Alzheimerjevi bolezni regulirana navzgor in post-transkripcijsko uravnava protein Rad-18, ki sodeluje pri vseprisotnosti proliferirajočega celičnega jedrnega antigena (PCNA), popravljanju DNK in poškodbah živcev ter povečuje dovzetnost za nevronsko apoptozo in celično smrt [57]. Podobno lncRNA 51A, proizvedena iz introna 1 gena receptorja 1 (SORL1), povezanega z razvrščanjem beljakovin, pomaga pri kopičenju A 42 s spreminjanjem spojene oblike mRNA SORL1 [58]. lncRNA–GDNFOS (protismisel nevrotrofnega faktorja, pridobljenega iz celične linije glije) se prekriva s 5 –UTR GDNF (nevrotrofični faktor, pridobljen iz glialne celične linije) in negativno uravnava izražanje GDNF ter spodbuja patogenezo AD. V zrelem temporalnem girusu bolnikov z AD je peptid GDNF znižan, kar kaže na zaustavitev nevroprotektivnega učinka, ki ga posreduje GDNF [59, 60]. lncRNA LRP1-AS zmanjša ekspresijo LRP1 na ravni beljakovin in RNA; LRP1-AS zmanjša transkripcijo transkripcije LRP1 z zmanjšanjem aktivnosti promotorja LRP1, induciranega s transkripcijskim kompleksom, sestavljenim iz transkripcijskega faktorja Srebp1, ki uravnava transkripcijo LRP1 in njegovega interakcijskega partnerja Hmgb2 [61]. V možganski skorji razvijajočih se mišjih možganov se Sox2OT veže na proteina FUS in YY1 ter spodbuja nevrogenezo in diferenciacijo nevronov z zatiranjem Sox2 [62]. Sox2OT se tudi različno izraža v zgodnjih in poznih stopnjah bolezni pri mišji modelu AD, kar kaže na njegovo potencialno vlogo kot biomarkerja pri AD [63]. Označevalec diferenciacije nevroblastoma 29 (NDM29), prepisan z RNA polimerazo III, vodi do indukcije izločanja Ab in sinteze APP pri AD [64]. lncRNA H19 spodbuja HDAC1-odvisno M1 mikroglialno polarizacijo in povzroča nevrovnetje [65]. Lethe, lncRNA pri miših je dokazano uravnavala vnetno signalizacijo. Interakcija Lethe-RelA (NF-B podenota RelA) zavira vezavo RelA z DNA in posledično ovira ekspresijo ciljnih genov [66]. lncRNA Dali je vključena v regulacijo nevronske diferenciacije z regulacijo metilacije DNA promotorjev, povezanih z otokom CpG, z interakcijo DNMT1 DNA metiltransferaze v trans [67]. Druga lncRNA RMST je potrebna za vezavo promotorskih regij nevrogenih transkripcijskih faktorjev na Sox2 in je vključena v regulacijo usode nevralnih matičnih celic [68]. Transkript 1 sklopa jedrskih paraspekel lncRNA (NEAT1) se veže na NONO, SFPQ, PSF in Ezh2 ter premakne SFPQ iz promotorja IL8 v paraspekle, kar ima za posledico transkripcijsko aktivacijo protivirusnih citokinov, kot je IL8 [69–73]. lncRNA MALAT1 je vključena v imunski odziv in regulacijo sinaptične gostote. Spodbuja regulacijo z glukozo posredovane regulacije vnetnih citokinov IL-6 in TNF-alfa z aktivacijo ekspresije SAA3 [74] in uravnava sinaptično gostoto z moduliranjem rekrutiranja družine, bogate s serinom/argininom (SR). pre-mRNA-spletnih faktorjev (SRSF1, SFPQ) na mestu transkripcije [75–77]. Polimorfizem v genu lncRNA TCONS_00021856/linc-SLITRK5–11 pri rs7990916 (T > C) Slika 2 – Različne vloge lncRNA pri Alzheimerjevi bolezni. je različno prisoten pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo v primerjavi z zdravimi posamezniki [78]. Zhou et al. so odkrili večinoma medgenskih 84 navzdol reguliranih in 24 navzgor reguliranih lncRNA pri bolnikih z AD, ena od teh navzdol reguliranih lncRNA, n341006, kaže povezavo s potjo ubikvitinacije beljakovin, medtem ko je druga navzgor regulirana lncRNA, n336934, povezana s homeostazo holesterola po genu analiza obogatitve nabora (GSEA) [79]. Zhang et al. so odkrili 114 bistveno znižano reguliranih in 97 bistveno povečano reguliranih transkriptov lncRNA iz modela SAMP8 (senescence-accelerated mouse prone 8) in SAMR1 (senescence-accelerated mouse resistant 1). Ti transkripti so vključeni v signalno pot protein kinaze, aktivirane z mitogenom, izraz faktorja rasti živcev in AD pot [80]. Tabela 1 in slika 2 povzemata različne regulativne mehanizme lncRNA pri AD.

Slika 1 – Različni načini delovanja lncRNA. I. LncRNA lahko uravnavajo transkripcijske procese tako, da delujejo kot remodelerji kromatina ali pa spreminjajo histonske proteine. Deluje lahko tudi kot ogrodje za beljakovine ali kromatine. II. LncRNA imajo lahko tudi posttranskripcijske regulatorne funkcije. Lahko modulira spajanje, pomaga pri degeneraciji mRNA ali lahko zavira prevajanje. Nekatere lncRNA lahko tvorijo tudi endo siRNA. III. Na ravni prevajanja lahko deluje kot modulator proteinske aktivnosti, ogrodje, vaba ali goba miRNA.

Slika 2 – Različne vloge lncRNA pri Alzheimerjevi bolezni.

2.2. Vloga lncRNA pri HD

HD je dedna nevrodegenerativna motnja, za katero so značilne psihiatrične motnje, napredujoče diskinezije, horea in demenca, povzroča pa jo nenormalna ekspanzija trinukleotida CAG v prvem eksonu gena huntingtin. Protismiselni zapis gena Htt, imenovan lncRNA HttAS_v1, ima nižjo stopnjo izražanja v čelni skorji bolnikov s HD, kar ima za posledico večjo izraženost mRNA Htt in patogenezo HD [95]. Htt deluje kot modulator jedrske translokacije transkripcijskega represorja RE1, ki utiša transkripcijski faktor/nevronski restriktivni dušilni faktor (REST/NRSF). Mutacija v Htt povzroči nenormalen jedrsko-citoplazmatski transport REST/NRSF, kar vodi do nenormalne ekspresije ciljnih genov REST [96,97]. Druga protismiselna lncRNA za nevrotrofični faktor, ki izhaja iz možganov (BDNF-OS), poveča koncentracijo BDNF in ima zaščitno vlogo pri nevronih ter tako izboljša fenotip Huntingtonove bolezni [98]. Koncentracija NEAT1 je bila višja pri miših R6/2 in bolnikih s HD [99]. Bistven je tudi za proizvodnjo in vzdrževanje subnuklearnih teles, ki jih najdemo v celicah sesalcev, imenovanih paraspeckles [100].

Tabela 1 – Vloga lncRNA pri Alzheimerjevi bolezni.

Tabela 2 – Vloga lncRNA pri Huntingtonovi bolezni

lncRNA HAR1F in HAR1R, protismiselna za gen HAR1 (človeška pospešena regija 1), sta vključena v sinaptično plastičnost, spominsko strukturo in nevrotransmisijo v zrelih možganih in sta znižani v striatumu človeških HD možganov, kot je navedeno [101]. V striatumu HD je bilo ugotovljeno, da prekomerna jedrsko-citoplazemska izmenjava REST učinkovito zavira transkripcijo HAR1 [102]. Druga lncRNA DGCR5 (DiGeorge kritična regija 5) vsebuje genomsko vezavno mesto za REST in je v HD znižana, zato igra ključno vlogo v patofiziologiji HD [103]. Ugotovljeno je bilo tudi, da REST zavira znižanje lncRNA MEG3 (maternalno izražen gen 3), ki je sicer znižano reguliran v HD možganskem tkivu [104]. V nedavnih študijah je bilo ugotovljeno, da izločitev gena lncRNA Abhd11os (ABHD11-AS1 pri ljudeh) v modelu miši HD povzroči nevrotoksičnost, vendar ima čezmerna ekspresija Abhd11os nevroprotektivni učinek in nevtralizira toksičnost Htt mRNA v mišji modeli HD [105]. Druga lncRNA TUG1, ki je v HD regulirana navzgor, sodeluje s PRC2, potem ko jo aktivira p53, in uravnava spodnje gene [104,106]. lncRNA TUNA je močno izražena v talamusu in striatumu. Deregulacija hTUNA v kavdatnem jedru je lahko vpletena v patofiziologijo HD [107]. Tabela 2 in slika 3 prikazujeta vlogo lncRNA pri Huntingtonovi bolezni.

2.3. Vloga lncRNA pri PD

PD je nevrodegenerativna motnja, ki jo povzroči izčrpanost nevronov, ki izločajo dopamin, kar povzroči okvare motoričnih sposobnosti. LncRNA imajo ključno vlogo in spremenjen profil izražanja v patogenezi PD [108]. Ugotovljeno je bilo, da protismiselna ubikvitin karboksiterminalna hidrolaza L1 (AS-UchL1) lncRNA poveča izražanje proteina UchL1, ki je tesno povezan z delovanjem možganov in nevrodegenerativnimi boleznimi, na posttranskripcijski ravni, odvisno od prekrivajočega se zaporedja 5r in vgrajeno invertirano zaporedje SINEB2 [67]. Kot sestavni del od Nurr-1-odvisnega genskega omrežja, navzdol reguliran ASUch1 povzroča zmanjšano prevajanje proteina UchL1 v nevrokemičnih modelih PD. To vodi do zaviranja sistema ubikvitin-proteasom [109] (slika 5). Oslabljena motorična funkcija ali nenormalno sproščanje dopamina je povezano z nenormalnostjo v izražanju PTEN-inducirane kinaze 1 (PINK1) [110]. Ugotovljeno je bilo, da človeško specifična nekodirajoča RNA NaPINK1 stabilizira PINK1 in s tem poveča njegovo izražanje [111]. Transkript pljučnega adenokarcinoma 1 (MALAT1) (imenovan tudi NEAT2), povezan z metastazami lncRNA, je močno izražen v nevronih in poveča proizvodnjo sinukleina, če je prekomerno izražen [75,98]. Usmerjanje MALAT1 z -asaronom zmanjša njegovo raven in zato lahko služi kot potencialna terapevtska tarča za PD [112]. Druga splošno znana 2.2-kb-dolga lncRNA HOTAIR (Hox transcript antisense intergenic RNA) je navzgor regulirana v mišjem Parkinsonovem modelu po intraperitonealni injekciji MPTP in stabilizira ponavljajočo se kinazo 2 (LRRK{{43}), bogato z levcinom. }), vključenih v začetek in razvoj PD [113]. Nadalje inducira apoptozo nevronov [114]. Nekaj ​​lncRNA H19 navzgor ohranjenih 1 in 2 (Huc1 in Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1 in TncRNA je različno izraženih v PD, kar kaže na njihovo vpletenost v patogenezo bolezni, ki je še ni odkrito [115]. Nedavne študije so pokazale, da v nevronskih celicah SH-SY5Y lncRNA AL049437 in SNGH1 prispevata k citotoksičnosti MPP [116–118]. lncRNA MAPT-AS1 (protein tau antisense 1, povezan z mikrotubulami) je v možganih bolnikov s PD reguliran navzdol in deluje kot epigenetski regulator izražanja MAPT, ki ima patogeno vlogo pri PD [119]. V celicah SH-SY5Y, zdravljenih z MPP, in v substanti nigra bolnikov s PD je NEAT1 znatno povečan. Spodbuja avtofagijo in ima zaščitno vlogo pred oksidativnim stresom in poškodbami nevronov [120–122]. V MPP-induciranih celicah SH-SY5Y je bilo ugotovljeno, da LncRNA-p21 uravnava nevronske poškodbe preko miR-626-TRMP2 osi [123]. lncRNA BACE1-AS zmanjša sintazo dušikovega oksida in preprečuje oksidativni stres z uravnavanjem mikroRNA-34b-5p v modelu PD podgan [124]. LncRNA HAGLROS je navzgor regulirana v celicah SH-SY5Y in mišjem modelu PD ter je povezana z zaviranjem apoptoze in avtofagije z aktivacijo poti PI3K/Akt/mTOR in regulacijo osi miR-100/ATG10 [125]. Pri mišjih modelih PD je bilo ugotovljeno, da ima lncRNA H19, o kateri so prej poročali pri več vrstah raka in bolezni srca, zaščitno vlogo pred apoptozo in izgubo dopaminergičnih nevronov z uravnavanjem miR- 301b{-3p in miR{ {96}}–3p [126,127]. Tudi pri mišjih modelih PD je bilo ugotovljeno, da lncRNA GAS5 spodbuja mikroglialno vnetje z uravnavanjem poti NLRP3 s spongiranjem miR- 223–3p [128]. V modelu bolezni PD SH-SY5Y celicah, zdravljenih z MPP, je bilo ugotovljeno znižanje NORAD. Ima zaščitno vlogo pred citotoksičnostjo, ki jo povzroča MPP [129]. lncRNA UCA1 uravnava SNCA in spodbuja razvoj PD [130]. Ugotovljeno je bilo, da ima lncRNA LINC-PINT povečano izražanje v substanti nigra bolnikov s PD. Z RNAi posredovano izčrpanje te lncRNA kaže povečano smrt gojenih celic N2A in SHSY5Y pod oksidativnim stresom, kar kaže na nevrozaščitno funkcijo LINC-PINT v patofiziologiji PD [131]. knockdown AK021630 je povzročil zmanjšano mitohondrijsko maso, mitohondrijski transmembranski potencial (ψm), viabilnost celic in izločanje tirozin hidroksilaze (TyrH) v celični liniji SH-SY5Y človeškega nevroblastoma, kar kaže na zaščitno vlogo AK021630 pri PD [109, 133] in lncRNA NR_030777 je pokazal zaščitno vlogo pri nevrotoksičnosti, ki jo povzroča parakvat, z uravnavanjem Zfp326 in Cpne5 [133]. V substantii nigra parakvata in MPTP-induciranega mišjega modela Nrf2-povezane lncRNA so vključene v oksidativni stres [134]. Pri transgenih miših proti NGF AD11 je lncRNA Sox2OT vključena v uravnavanje ekspresije soprepisanega gena Sox2 za zmanjšanje nevrogeneze [135]. O lncRNA UchL1-AS, PINK1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL so poročali pri bolnikih s PD v madžarski populaciji. Sodelujejo pri motenju vezavne afinitete transkripcijskih faktorjev, kot je HNF4A, kar lahko povzroči nenormalno izražanje ciljnih genov, kot je BCYRN1 [136]. Regulacijski mehanizmi lncRNA, vključeni v PD, so navedeni v tabeli 3 in na sliki 4.

Slika 3 – Regulacijski mehanizmi lncRNA v HD

Slika 4 – Mrežni pogled na lncRNA pri PD in njihova vpletenost v različne biološke funkcije, kot so avtofagija, apoptoza, oksidativni stres, nevrovnetje in vseprisotnost beljakovin.

2.4. Vloga lncRNA pri shizofreniji

Tabela 3 – Vloga lncRNA pri Parkinsonovi bolezni.

Shizofrenija je duševna bolezen, za katero so značilne nevrokognitivne motnje. Patofiziologijo shizofrenije povzročajo genetski in okoljski dejavniki, vključno z lncRNA [137–139]. Več lncRNA je spremenilo izražanje tako na periferiji kot v osrednjem živčevju bolnikov s shizofrenijo [138,140–142]. Študije so pokazale, da je lncRNA MIAT (nahaja se na kromosomu 22q12.1, blizu regije kandidata za shizofrenijo, kromosom 22q11.2), pri bolnikih s shizofrenijo znižana [143]. Polimorfizem G do T pri MIAT SNP rs18944720 je bil prav tako povezan z dovzetnostjo za paranoidno shizofrenijo [144]. MIAT uravnava alternativno spajanje pri shizofreniji z vezavo na faktorje spajanja SF1, QKI, SRSF1 in CELF [143,145,146] in se izraža v nevronskih populacijah v CŽS, kjer so zreli transkripti lokalizirani v jedru [147,148]. Po nevronski aktivaciji je lncRNA MIAT (imenovana tudi Gomafu [143] ali RNCR2) pri shizofreniji znižana [149] in deluje kot konkurenčna endogena RNA (ceRNA) za miR-150–5p, miR{{ 28}}, miR-22–3p ali miR-150, s čimer inducira celično proliferacijo, apoptozo, MIAT se lahko veže tudi s homologom tresenja regulatorja spajanja (QKI) in SF1 ter lahko spremeni izražanje genov v nevronu ( Slika 6). DISC1 (moten pri shizofreniji 1), ERBB4 (v-erb-homolog 4 virusnega onkogena eritroblastne levkemije) in njihove alternativno spojene različice so vse znižane zaradi uravnavanja MIAT v posmrtni regiji možganov hipokampusa bolnika s shizofrenijo [150– 152], saj deluje kot ogrodje, ki vpliva na alternativno spajanje teh genov, povezanih s shizofrenijo, kot je opisano prej [153,154,149]. Nova lncRNA, EU358092 na kromosomu 1p21.3, izražena v osrednjem živčevju, je povezana s shizofrenijo z bioinformatičnimi analizami in GWAS [155]. EU358092 je prav tako pokazal spremenjeno izražanje v človeških nevronskih celicah SHSY5Y kot odziv na psihoaktivna zdravila [155], s čimer je pokazal potencialne povezave s patologijo shizofrenije.

Slika 5 – Regulativna vloga HOTAIR in As-UchL1 pri PD.

Slika 6 – Regulativna vloga MIAT pri shizofreniji.

2.5. Vloga lncRNA pri ASD

Skupina heterogenih nevrorazvojnih motenj, za katero so značilne oslabljene vzajemne socialne interakcije, komunikacija in ponavljajoče se stereotipno vedenje, je opredeljena kot ASD [156]. Pri ASD je bilo identificiranih skupno 222 različno izraženih lncRNA. Dokazano je bilo, da je število različno izraženih lncRNA večje pri kontrolnih posameznikih v primerjavi z avtističnimi vzorci [157]. Številne različno izražene lncRNA so povezane z nevrorazvojnimi in psihiatričnimi boleznimi. Na primer, UBE3A (ubikvitinska proteinska ligaza E3A) je vključena v Angelmanov sindrom, ki ima skupne značilnosti z ASD. 3,9 kb lncRNA MSNP1AS, kodirana s protismiselno verigo moesina psevdogena 1 (MSNP1), je bila identificirana v asociacijskih študijah celotnega genoma (GWAS) ASD. Uravnava raven proteina moesina in sodeluje pri nevronski arhitekturi in imunskih odzivih. V postmortalnem temporalnem korteksu ASD je MSNP1AS znatno povečan [158,159].

2.6. Vloga lncRNA pri ALS

Za nevrodegenerativno bolezen ALS je značilna progresivna paraliza okončin in mišic ter degeneracija spontanih motoričnih nevronov, ki povzroča težave pri požiranju govora in dihanju. Prva identificirana vzročna mutacija pri ALS in frontalni temporalni demenci je bila ponavljajoča se amplifikacija šest-nukleotidnega motiva (GGGGCC) v genu C9ORF72, ki kodira beljakovine (kromosom 9 ORF 72) [160,161]. Dvosmerna transkripcija na lokusu C9ORF72, ki proizvaja smiselne in protismiselne RNA, [162] je lokalizirana v jedru [163] in obe sta povišani pri bolnikih z ALS, protismiselna lncRNA pa lahko zavira ekspresijo mRNA C9ORF72. Čeprav je bilo ugotovljeno, da popravljeni z boleznijo povezani gen v fibroblastu ne more ozdraviti bolezni [163]. Dva v jedru lokalizirana proteina, ki vežeta RNA, in sicer TDP43 (protein 43 vezavne domene TAR DNA) in FUS/TLS (zlit v sarkomu/preveden v liposarkomu), se nenormalno kopičita v citosolu in povzročita napačno zlaganje wtSOD1 (divji tip Cu/Zn superoksida). dismutaza) pri SALS (občasni ALS) in ne-SOD1 FALS (družinski ALS), s čimer prispeva k patofiziologiji ALS [164]. Ugotovljeno je bilo, da LncRNA rekrutirajo FUS/TLS na genomski lokus ciklina D1 za zatiranje transkripcije ciklina D1 [165,166]. (slika 7)

2.7. Vloga lncRNA pri psihiatričnih motnjah

Pogosta psihiatrična motnja, velika depresivna motnja (MDD), je povezana z znatno višjimi stopnjami obolevnosti, invalidnosti in umrljivosti [167]. Ugotovljeno je bilo, da tri lncRNA na položajih chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642 in chr3:47,048,304–47,048,512 medsebojno delujejo s kodirnimi transkripti in so vključene v hudo depresivno motnjo [168]. Cui in sod. so pokazali, da je šest lncRNA (TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045 in NONHSAT142707) znižano reguliranih pri bolnikih z MDD [193]. Te lncRNA so pokazale tudi zmanjšano izražanje pri generalizirani anksiozni motnji (GAD) [194]. V drugi raziskavi, Li et al. je pokazala 9 lncRNA (TCONS_L2_00001212, NONHSAT102891, TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000591189, ENST00000517573, NONHSAT034045, NONHSAT142707 (P <0,05) so značilno znižane v PBMC of Bolniki z MDD [195] Z uporabo analize ekspresije na celotnem genomu mikromrež in analize mreže koekspresije lncRNA-mRNA so Liu et al. 47,048,512 je lahko ključnega pomena pri uravnavanju izražanja mRNA pri MDD [196].

2.8. Vloga lncRNA pri cerebralni poškodbi

Možganska kap je drugi najpogostejši vzrok smrti na svetu in je posledica hemoragične poškodbe ali cerebralne ishemije v možganih [169,170]. Specifični časovni in prostorski vzorci izražanja lncRNA so bili odkriti pri cerebralni ishemijski poškodbi kot tudi pri možganski poškodbi, ki jo povzroči hipoksična ishemija [171–175]. Postishemično patofiziologijo lahko modulirajo aktivnosti proteinov, ki spreminjajo kromatin (CMP) lncRNA. Po žariščni ishemiji je bilo ugotovljeno, da so lncRNA pri podganah disregulirane zaradi okluzije srednje možganske arterije [171]. Te lncRNA so bile homologne genom, ki kodirajo beljakovine [171]. Nadalje je bilo dokazano, da je po možganski ishemiji 177 od 2497 lncRNA, izraženih v možganski skorji podgan, pokazalo močno vezavo bodisi na seznanjeni protein amfipatske vijačnice Sin3A (Sin3A) bodisi na korepresorje RE-1 utišajočega transkripcijskega faktorja (pravilno) [172 ]. Nedavno je bilo ugotovljeno, da lahko v in vitro modelu ishemično-reperfuzijske poškodbe miR- 377 skupaj z lncRNA modulira mRNA Ncam1 in Negr1, da ohrani nevronsko strukturo in delovanje med razvojem nevronov [173]. V hipoksično-ishemičnih možganih podgan je bilo ugotovljeno, da je skupno 322 lncRNA, ki vključuje lncRNA BC088414 (povezano z geni, vključenimi v apoptozo), različno izraženih [175]. Razen teh je bilo po ishemični možganski kapi ugotovljeno, da endotelno-selektivne lncRNA delujejo kot razred novih glavnih regulatorjev pri cerebrovaskularnih endotelijskih patologijah [174].

Slika 7 – Regulativna vloga lncRNA pri ALS

Tabela 4 – Vloga lncRNA pri shizofreniji, motnjah avtističnega spektra, psihiatričnih motnjah in drugih nevroimunoloških motnjah.

2.9. Vloga lncRNA pri nevroimunoloških motnjah

LncRNA so povezane tudi z nevroimunološkimi motnjami [176,177]. Ugotovljeno je bilo, da lncRNA, pridobljena iz mišjega T zgodnjega (TEA) promotorja, uravnava uporabo spodnjega promotorja [178]. Veliko število lncRNA se mora dinamično izražati v procesu diferenciacije, ki so ugnezdene v intronih gena IL2RA, lncRNA M21981 je med aktivacijo T-celic znatno regulirana navzgor, kar delno kaže na njeno regulativno vlogo v patogenezi nevroimunoloških motenj. . LncRNA so pokazale pomemben regulativni odnos pri multipli sklerozi, kompleksni avtoimunski motnji. V mononuklearnih celicah periferne krvi bolnikov z multiplo sklerozo je bilo identificiranih skupno 2353 navzgor reguliranih lncRNA in 389 navzdol reguliranih lncRNA [179]. Ugotovljeno je bilo, da so tri lncRNA, in sicer majhna jedrska 7SK (RN7SK RNA), tavrinska navzgor regulirana 1 (TUG1) in NEAT1, navzgor regulirana pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami [180]. lncRNA linc-MAF-4, ki uravnava diferenciacijo Th1/Th2, je bila ugotovljena v patogenezi multiple skleroze s postopkom ciljanja na MAF [181]. Tabela 4 povzema vlogo lncRNA pri štirih nevroloških boleznih, in sicer shizofreniji, ASD, psihiatričnih motnjah in nevroimunoloških motnjah.

Slika 8 – Regulativna vloga različnih lncRNA proti nevrološkim in psihiatričnim motnjam.

3. Možni klinični in terapevtski vidiki

LncRNA se v zadnjih dneh pojavljajo kot nove tarče za diagnozo in zdravljenje vrste človeških bolezni [197–200], zlasti proti vrsti nevroloških motenj (slika 8). Ravni transkriptov lncRNA in njihovih post-transkripcijskih modifikacij je mogoče določiti z uporabo PCR, sekvenciranja RNA, mikromrež in tehnik analize posamezne celice, kot je sekvenciranje scRNA. Znotrajcelični promet lncRNA je mogoče izmeriti z vsebnostjo mikro veziklov v krvi in ​​cerebrospinalni tekočini [201]. Oligonukleotidni molekularni svetilniki in nanodelci s kvantnimi pikami, ki služijo kot nove sonde za molekularno slikanje, se uporabljajo pri vizualizaciji lncRNA s potencialom za nadaljnjo uporabo v slikanju in vivo v realnem času. To je mogoče uporabiti v kliničnem pristopu z uporabo lncRNA kot molekularnih markerjev. Kot na primer Kam et al. poročali o molekularnih svetilnikih FIT-PTA za odkrivanje lncRNA CCAT1 tako v živih celicah kot tudi v vzorcih tkiva debelega črevesa pri ljudeh [202]. Kot terapevtska strategija je rekombinantna cink-finger nukleaza (ZFN) z lastnostjo uvajanja elementov, ki destabilizirajo RNA, pokazala obetavne rezultate pri utišanju lncRNA NEAT2 [203]. Začetne strategije in vitro, kot je uporaba terapij, ki temeljijo na ZFN, za nevrološke motnje, ki vključuje T-celično usmerjeno strategijo za glioblastom (NCT01082926), kažejo pot do nadaljnjih obetavnih terapevtskih potencialov. Usmerjanje na epigenetske encime, ker imajo ti encimi regulativno vlogo v kontekstu bolezni, je pokazalo jasne dokaze o spremenjenem izražanju lncRNA [204]. Če povzamemo, obstajali so dokazi o uporabi lncRNA kot potencialno terapevtskih tarč, ki jih je treba v prihodnosti nadalje raziskati.

Dodatek Cistanche blizu mene - izboljšanje spomina

4. Sklep

Presnovne nenormalnosti so raznoliko zapletene in jih določajo zapletena omrežja in navzkrižni pogovori med več entitetami na celičnem in tkivnem nivoju. LncRNA igrajo vlogo pri finem uravnavanju celičnega metabolizma. Njihovo odkritje je omogočilo nov premik paradigme pri razumevanju natančnega uravnavanja celičnih procesov. Enostavna dostopnost in pojav metodologij za identifikacijo lncRNA z zelo nizkim številom kopij je dala nove priložnosti za njihovo vzpostavitev kot markerjev. lncRNA imajo tudi večplastne znotrajcelične regulativne funkcije in zmožnosti spreminjanja medcelične komunikacije in interakcij [182]. Razpolovne dobe teh molekul RNA so relativno krajše od transkriptov, ki kodirajo beljakovine. Toda njihova povezava z beljakovinami, ki vežejo RNK, in zvijanje v sekundarno strukturo jim zagotavlja večjo stabilnost in odpornost proti razgradnji z RNazami. Na podlagi svoje sekundarne strukture in poli-A repa lahko lncRNA preživijo v telesnih tekočinah [183]. Pokazalo se je, da je lncRNA mogoče zaznati v širokem spektru zunajceličnih telesnih tekočin, kot so polna kri, plazma, serum, urin, slina, želodčni sok, in kažejo dinamične spremembe pri boleznih [11,184–186]. LncRNA lahko vstopijo v krvni obtok tudi inkapsulirane v eksosome [187] in zunajcelične vezikle ali pa se lahko sprostijo iz apoptotičnih teles [188]. Zato so s temi lastnostmi lncRNA transkripti, ki so še posebej zanimivi, da služijo kot nov razred neinvazivnih prognostičnih in diagnostičnih markerjev/biomarkerjev [184,189,190] in so bili dobro uveljavljeni pri različnih nevroloških motnjah [191,192]. Tukaj smo poskušali preučiti različne vidike lncRNA in njihove vloge pri regulacijah različnih nevroloških bolezni, vključno z nevrodegenerativnimi motnjami. V tem pregledu smo poskušali preučiti potencial različnih lncRNA za uporabo kot terapevtske tarče in diagnostični označevalci v širokem spektru različnih nevroloških in nevrodegenerativnih bolezni.

reference

[1] Pertea M. Človeški transkriptom: nedokončana zgodba. Geni 2012; 3 (3): 344–60.

[2] Jarroux J, Morillon A, Pinskaya M. Zgodovina, odkritje in klasifikacija lncRNA. AdvExp Med Biol 2017; 1008: 1–46.

[3] Zhang X, Hong R, Chen W, Xu M, Wang L. Vloga dolge nekodirajoče RNA pri večjih človeških boleznih. BioorgChem 2019; 92: 103214.

[4] Barr AJ. Biokemična osnova bolezni. Eseji Biochem 2018; 62 (5): 619–42.

[5] Khalil AM, Guttman M, Huarte M, Garber M, Raj A, Morales DR, et al. Veliko človeških velikih medgenskih nekodirajočih RNA se povezuje s kompleksi, ki spreminjajo kromatin, in vplivajo na izražanje genov. Proc Natl AcadSci USA 2009;106(28):11667–72.

[6] Ma L, Bajic VB, Zhang Z. O klasifikaciji dolgih nekodirajočih RNA. RNA Biol 2013; 10 (6): 925–33.

[7] Djebali S, Davis CA, Merkel A, Dobin A, Lassmann T, Mortazavi A, et al. Pokrajina transkripcije v človeških celicah. Narava 2012; 489 (7414): 101–8.

[8] St Laurent G, Wahlestedt C, Kapranov P. Pokrajina klasifikacije dolgih nekodirajočih RNA. Trendi Genet 2015;31(5):239–51.

[9] Kornienko AE, Guenzl PM, Barlow DP, Pauler FM. Regulacija genov z dejanjem dolge nekodirajoče transkripcije RNA. BMC Biol 2013; 11:59.

[10] Li Z, Zhao W, Wang M, Zhou X. Vloga dolgih nekodirajočih RNA pri regulaciji izražanja genov. V: Vlachakis D, urednik. Profiliranje izražanja genov pri raku. London, Združeno kraljestvo: Intech Open; 2019. str. 1–17. [11] Quiat D, Olson EN. MikroRNA pri srčno-žilnih boleznih: od patogeneze do preprečevanja in zdravljenja. J Clin Invest 2013; 123 (1): 11–18.

[12] Marchese FP, Raimondi I, Huarte M. Večdimenzionalni mehanizmi funkcije dolge nekodirajoče RNA. Genome Biol 2017; 18 (1): 206.

[13] Burenina OY, Oretskaya TS, Kubareva EA. Nekodirajoče RNA kot regulatorji transkripcije pri evkariontih. Acta Nat 2017;9(4):13–25.

[14] Long YC, Wang XY, Youmans DT, Cech TR. Kako lncRNA uravnavajo transkripcijo? SciAdv 2017;3(9):eaao2110.

[15] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Posttranskripcijska genska regulacija z dolgo nekodirajočo RNA. J Mol Biol 2013;425(19):3723–30.

[16] Bertone P, Stolc V, Royce TE, Rozowsky JS, Urban AE et al. Globalna identifikacija človeških transkribiranih zaporedij z nizi genomskih ploščic. Znanost 2004;306(5705):2242–6. [17] Sawyer IA, Dundr M. Kromatinske zanke in zanke vzročnosti: vpliv RNK na prostorsko jedrsko arhitekturo. Chromosoma 2017; 126 (5): 541–57.

[18] Wang CG, Wang LZ, Ding Y, Lu X, Zhang G, Yang J, et al. Strukturne značilnosti LncRNA v epigenetski regulaciji. Int J Mol Sci 2017;18(12):2659.

[19] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Funkcionalne interakcije med mikroRNA in dolgimi nekodirajočimi RNA. Semin. Cell Dev Biol 2014; 34: 9–14.

[20] Rashid F, Shah A, Shan G. Dolge nekodirajoče RNA v citoplazmi. Genom Proteom Bioinform 2016; 14 (2): 73–80.

[21] Na voljo na https://www.who.int/news-room/fact sheets/detail/dementia.

[22] Dostopno na: https://www.parkinson.org/ Understanding-Parkinsons/Statistics#:∼: text=Več odstotkov 20 kot odstotkov 2010 odstotkov 20 milijonov odstotkov 20 ljudi, ima odstotkov 20 odstotkov Parkinsonovo bolezen 20 odstotkov 20 kot odstotkov 20 žensk . 2021

[23] Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. Incidenca in razširjenost Huntingtonove bolezni: sistematični pregled in meta-analiza. MovDisord 2012; 27 (9): 1083–91.

[24] Logroscino G, Piccininni M. Opisna epidemiologija amiotrofične lateralne skleroze: izvor geografskih razlik. Nevroepidemiologija 2019; 52 (1–2): 93–103.

[25] Dostopno na: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ autism-spectrum-disorders#:∼:text=Epidemiologija kaže, da je odstotkov 20, da je odstotkov 20 odstotkov 20 v bistvu odstotkov 20 višja. 2021

[26] Na voljo na: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2021

[27] Hardy J, Selkoe DJ. Amiloidna hipoteza Alzheimerjeve bolezni: napredek in težave na poti do terapevtike. Znanost 2002; 297: 353–6.

[28] Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE, et al. Izražanje nekodirajoče RNA je povečano pri Alzheimerjevi bolezni in spodbuja hitro regulacijo beta-sekretaze naprej. Nat Med 2008; 14: 723–30.

[29] Modarresi F, Faghihi MA, Patel NS, Sahagan BG, Wahlestedt C, Lopez-Toledano MA. Rušenje transkripta, ki ne kodira beljakovine BACE1-AS, modulira hipokampalno nevrogenezo, povezano z beta-amiloidom. Int J Alzheimerjeva bolezen 2011: 929042.

[30] Faghihi MA, Zhang M, Huang J, Modarresi F, Van der Brug MP, Nalls MA, et al. Dokazi za naravno protismiselno inhibicijo delovanja mikroRNA, ki jo posreduje transkript. Genome Biol 2010;11(5):R56.

[31] Modarresi F, Faghihi MA, Lopez-Toledano MA, Fatemi RP, Magistri M, Brothers SP, et al. Inhibicija naravnih protismiselnih transkriptov in vivo povzroči gensko specifično transkripcijsko regulacijo. Nat Biotechnol 2012; 30 (5): 453–9.

[32] Bohnsack JP, Teppen T, Kyzar EJ, Dzitoyeva S, Pandey SC, et al. lncRNA BDNF-AS je epigenetski regulator v človeški amigdali pri zgodnjih motnjah uživanja alkohola. Transl Psychiatry 2019;9(1):34.

[33] Guo CC, Jiao CH, Gao ZM. Utišanje LncRNA BDNF-AS zmanjša nevrotoksičnost, ki jo povzroči A 25-35-, v celicah PC12 z zaviranjem celične apoptoze in oksidativnega stresa. Neurol Res 2018; 40 (9): 795–804.

[34] Wang MM, Reed RR. Molekularno kloniranje transkripcijskega faktorja vohalnih nevronov Olf-1 z genetsko selekcijo v kvasovkah. Narava 1993; 364 (6433): 121–6.

[35] Chao HT, Davids M, Burke E, Pappas JG, Rosenfeld JA, McCarty AJ, et al. Sindromska nevrorazvojna motnja, ki jo povzročajo različice De Novo v EBF3. Am J Hum Genet 2017; 100 (1): 128–37.

[36] Zhao LY, Niu Y, Santiago A, Liu J, Albert SH, Robertson KD, et al. EBF3-posredovani transkripcijski program, ki povzroči zaustavitev celičnega cikla in apoptozo. Cancer Res 2006; 66 (19): 9445–52.

[37] Gu C, Chen C, Wu R, Dong T, Hu X, Yao Y, et al. Dolga nekodirajoča RNA EBF3-AS spodbuja apoptozo nevronov pri Alzheimerjevi bolezni. DNA Cell Biol 2018; 37 (3): 220–6.

[38] Richter JD, Klann E. Ohranjanje sinaptične plastičnosti in trajnega spomina: mehanizmi translacijske regulacije. Gene Dev 2009; 23 (1): 1–11.

[39] Riba A, Di Nanni N, Mittal N, Arhné E, Schmidt A, Zavolan M. Stopnje sinteze beljakovin in zasedenosti ribosomov razkrivajo determinante stopenj raztezanja translacije. Proc Natl AcadSci USA 2019;116(30):15023–32.

[40] Martin KC, Ephrussi A. Lokalizacija mRNA: izražanje genov v prostorski dimenziji. Celica 2009; 136 (4): 719–30.

[41] Pietrzak M, Rempala G, Nelson PT, Zheng JJ, Hetman M. Epigenetsko utišanje genov nukleolarne rRNA pri Alzheimerjevi bolezni. PLoS One 2011;6(7):e22585.

[42] Li DF, Zhang J, Wang M, Li X, Gong H, Tang H, et al. Od aktivnosti odvisna LoNA uravnava prevajanje z usklajevanjem transkripcije in metilacije rRNA. Nat Commun 2018; 9 (1): 1726.

[43] Chen L, Feng P, Zhu X, He S, Duan J, Zhou D. Dolga nekodirajoča RNA Malat1 spodbuja izraščanje nevrita z aktivacijo signalne poti ERK/MAPK v celicah N2a. J Cell Mol Med 2016; 20 (11): 2102–10.

[44] Gui Y, Liu H, Zhang L, Lv W, Hu X. Spremenjeni profili mikroRNA v eksosomu cerebrospinalne tekočine pri Parkinsonovi bolezni in Alzheimerjevi bolezni. Oncotarget 2015; 6 (35): 37043–53.

[45] Aprea J, Prenninger S, Dori M, Ghosh T, Monasor LS, Wessendorf E, et al. Sekvenciranje transkriptoma med razvojem mišjih možganov identificira dolge nekodirajoče RNA, ki so funkcionalno vključene v nevrogeno predanost. EMBO J 2013; 32 (24): 3145–60.

[46] Hollands C, Bartolotti N, Lazarov O. Alzheimerjeva bolezen in nevrogeneza hipokampusa pri odraslih; Raziskovanje skupnih mehanizmov. Front Neurosci 2016; 10: 178. [47] Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Nevrogeneza odraslih: od predhodnikov do mreže in fiziologije. Physiol Rev 2005; 85 (2): 523–69.

[48] ​​Choi SH, Bylykbashi E, Chatila ZK, Lee SW, Pulli B, Clemenson GD, et al. Kombinirani učinki nevrogeneze pri odraslih in BDNF posnemajo vadbo na kognicijo v modelu Alzheimerjeve miši. Znanost 2018; 361 (6406): 1–17.

[49] Muddashetty R, Khanam T, Kondrashov A, Bundman M, Iacoangeli A, Kremerskothen J, et al. Poli(A)-vezavni protein je povezan z nevronskimi delci ribonukleoproteina BC1 in BC200. J MolBiol 2002; 321 (3): 433–45.

[50] Mus E, Hof PR, Tiedge H. Dendritic BC200 RNA pri staranju in Alzheimerjevi bolezni. Proc Natl AcadSci USA 2007;104(25):10679–84.

[51] Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. Transkriptom ekspandirane RNA polimeraze III. Trendi Genet 2007; 23 (12): 614–22.

[52] Zhang T, Pang P, Fang Z, Guo Y, Li H, Li X et al. Izražanje BC1 poslabša prostorsko učenje in spomin pri Alzheimerjevi bolezni prek prevoda APP. Mol Neurobiol 2018; 55 (7): 6007–20.

[53] Massone S, Vassallo I, Fiorino G, Castelnuovo M, Barbieri F, Borghi R, et al. 17A, nova nekodirajoča RNA, uravnava alternativno spajanje in signalizacijo GABA B kot odziv na vnetne dražljaje in pri Alzheimerjevi bolezni. Neurobiol Dis 2011; 41 (2): 308–17.

[54] Yang TW, Sahu D, Chang YW, Hsu CL, Hsieh CH, Huang HC, et al. Proteomika, ki veže RNA, razkriva interakcijo MATR3 z lncRNA SNHG1 za izboljšanje napredovanja nevroblastoma. J Proteome Res 2019; 18 (1): 406–16.

[55] Xu M, Chen XX, Lin K, Zeng K, Liu X, Pan B, et al. Dolga nekodirajoča RNA SNHG1 uravnava rast celic kolorektalnega raka prek interakcij z EZH2 in miR-154-5p. Mol Rak 2018; 17 (1): 141.

[56] Wang H, Lu B, Chen J. Knockdown of lncRNA SNHG1 je oslabil 25-35-inducirano nevronsko poškodbo z uravnavanjem KREMEN1 z delovanjem kot ceRNA miR-137 v nevronskih celicah. Biochem Biophys Res Commun 2019; 518 (3): 438–44.

[57] Parenti R, Paratore S, Torrisi A, Cavallaro S. Naravni protismiselni zapis proti Rad18, specifično izražen v nevronih in povečan med apoptozo, ki jo povzroča beta-amiloid. Eur J Neurosci 2007; 26: 2444–57.

[58] Guennewig B, Cooper AA. Osrednja vloga nekodirajoče RNA v možganih. Int Rev Neurobiol 2014; 116: 153–94.

[59] Airavaara M, Pletnikova O, Doyle ME, Zhang YE, Troncoso JC, Liu QR. Identifikacija novih izooblik GDNF in cis-antisense gena GDNFOS ter njihova regulacija v človeškem srednjem temporalnem vijugu Alzheimerjeve bolezni. J Biol Chem 2011; 286: 45093–102.

[60] Wan PX, Su WR, Zhuo YH. Vloga dolgih nekodirajočih RNA pri nevrodegenerativnih boleznih. MolNeurobiol 2017; 54: 2012–21.

[61] Yamanaka Y, Faghihi MA, Magistri M, Alvarez-Garcia O, Lotz M, Wahlestedt C. Antisense RNA nadzira ekspresijo transkripta zaznavanja LRP1 prek interakcije s proteinom, povezanim s kromatinom, HMGB2. Cell Rep 2015; 11 (6): 967–76.

[62] Knauss JL, Miao N, Kim SN, Nie Y, Shi Y, Wu T, et al. Dolga nekodirajoča RNA Sox2ot in transkripcijski faktor YY1 souravnavata diferenciacijo kortikalnih nevronskih prednikov z zatiranjem Sox2. Celična smrt Dis 2018; 9 (8): 799.

[63] Arisi I, D'Onofrio M, Brandi R, Felsani A, Capsoni S, Drovandi G, et al. Biomarkerji genske ekspresije v možganih mišjega modela za Alzheimerjevo bolezen: pridobivanje podatkov mikromrež z logično klasifikacijo in izbiro značilnosti. J Alzheimerjeva bolezen 2011; 24 (4): 721–38.

[64] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. NDM29, od RNA polimeraze III odvisna nekodirajoča RNA, spodbuja amiloidogeno obdelavo APP in izločanje amiloida b. Biochim Biophys Acta 2012; 1823 (7): 1170–7.

[65] Wang J, Zhao H, Fan Z, Li G, Ma Q, Tao Z, et al. Dolga nekodirajoča RNA H19 spodbuja nevroinflamacijo pri ishemični možganski kapi tako, da poganja od histonske deacetilaze 1-odvisno mikroglialno polarizacijo M1. Stroke 2017; 48: 2211–21.

[66] Ng SY, Lin L, Soh BS, Stanton LW. Dolge nekodirajoče RNA pri razvoju in bolezni centralnega živčnega sistema. Trendi Genet 2013; 29: 461–8.

[67] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et al. Dolga nekodirajoča protismiselna RNA nadzoruje prevod UchL1 prek vdelane ponovitve SINEB2. Narava 2012; 491: 454–7.

[68] Seaberg RM, van der Kooy D. Nevrogene regije pri odraslih glodavcih: ventrikularna subependima vsebuje nevralne matične celice, zobati girus pa vsebuje omejene prednike. J Neurosci 2002; 22 (5): 1784–93.

[69] Ng SY, Bogu GK, Soh BS, Stanton LW. Dolga nekodirajoča RNA RMST sodeluje s SOX2 za uravnavanje nevrogeneze. Mol Cell 2013; 51: 349–59.

[70] Yamazaki T, Souquere S, Chujo T, Kobelke S, Chong YS, Fox AH, et al. Funkcionalne domene arhitekturne lncRNA NEAT1 inducirajo sestavljanje paraspeckle z ločevanjem faz. Mol Cell 2018; 70 (6): 1038–53.

[71] Jiang L, Shao CW, Wu QJ, Chen G, Zhou J, Yang B, et al. NEAT1 gradi proteine, ki vežejo RNK, in mikroprocesor za globalno izboljšanje obdelave pri-miRNA. Nat StructMolBiol 2017; 24 (10): 816.

[72] Wang SS, Zuo H, Jin JJ, Lv W, Xu Z, Fan Y, et al. Dolga nekodirajoča RNA Neat1 modulira miogenezo z rekrutiranjem Ezh2. Celična smrt Dis 2019;10(7):505.

[73] Govek EE, Newey SE, Van Aelst L. Vloga Rho GTPases pri razvoju nevronov. Genes Dev 2005; 19 (1): 1–49.

[74] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z, et al. Dolga v jedru zadržana nekodirajoča RNA uravnava sinaptogenezo z moduliranjem izražanja genov. EMBO J 2010; 29: 3082–93.

[75] Ma P, Li Y, Zhang W, Fang Fang, Sun J, Liu M, et al. Dolga nekodirajoča RNA MALAT1 zavira nevronsko apoptozo in nevrovnetje, medtem ko spodbuja izraščanje nevrita, njena korelacija z MiR-125b pa posreduje PTGS2, CDK5 in FOXQ1 pri Alzheimerjevi bolezni. Curr Alzheimer Res 2019; 16 (7): 596–612.

[76] Tripathi V, Ellis JD, Shen Z, Song DY, Pan Q, Watt AT, et al. V jedru zadržana nekodirajoča RNA MALAT1 regulira alternativno spajanje z moduliranjem fosforilacije faktorja spajanja SR. Mol Cell 2010;39(6):925–38.

[77] Chen G, Qiu C, Zhang Q, Liu B, Cui Q, et al. Genomska analiza človeških SNP-jev pri dolgih medgenskih nekodirajočih RNA. Hum Mutat 2013;34(2):338–44.

[78] Zhou X, Xu J. Identifikacija dolgih nekodirajočih RNA, povezanih z Alzheimerjevo boleznijo. Neurobiol Aging 2015; 36 (11): 2925–31.

[79] Zhang S, Qin C, Cao G, Xin W, Feng C, Zhang W, et al. Sistematična analiza dolgih nekodirajočih RNA v mišjih možganih, ki so 8 nagnjeni k staranju, z uporabo sekvenciranja RNA. MolTher Nucl Acids 2016; 5: e343.

[80] Colucci-D'Amato L, Bonavita V, di Porzio U. Konec osrednje dogme nevrobiologije: matične celice in nevrogeneza v CNS odraslih. NeurolSci 2006; 27 (4): 266–70.

[81] Jin K, Zhu Y, Sun Y, Mao XO, Xie L, Greenberg DA. Vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF) stimulira nevrogenezo in vitro in in vivo. Proc Natl AcadSci USA 2002;9(18):11946–50.

[82] Ciarlo E, Massone S, Penna I, Nizzari M, Gigoni A, Dieci G, et al. Od intronicncRNA odvisna regulacija ekspresije SORL1, ki vpliva na tvorbo Abeta, je povečana v vzorcih možganov Alzheimerjeve bolezni po smrti. Dis Model Mech 2013; 6 (2): 424–33.

[83] Ramos AD, Diaz A, Nellore A, Delgado RN, Park KY, Gonzales-Roybal G, et al. Integracija pristopov na ravni genoma identificira lncRNA odraslih nevralnih matičnih celic in njihovega potomstva in vivo. Celične matične celice 2013; 12 (5): 616–28.

[84] Wang J, Lucas BA, Maquat LE. Novi cevovodi za izražanje genov ustvarjajo lncRNA. Genome Biol 2013;14(5):117.

[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>Abeta obdelava. Cell Rep 2014; 7 (5): 1401–9.

[86] Kondrashov AV, Kiefmann M, Ebnet K, Khanam T, Muddashetty RS, Brosius J. Inhibitorni učinek gole nevralne BC1 RNA ali BC200 RNA na evkariontske in vitro prevodne sisteme se obrne s poli(A)-vezo beljakovin (PABP). J Mol Biol 2005;353(1):88–103.

[87] Li H, Zheng L, Jiang A, Mo Y, Gong Q. Identifikacija biološkega vpliva dolge nekodirajoče RNA BC200 pri Alzheimerjevi bolezni. Nevroporočilo 2018; 29 (13): 1061–7. [88] Qureshi IA, Mehler MF. Naraščajoče vloge nekodirajočih RNA v evoluciji, razvoju, plastičnosti in bolezni možganov. Nat Rev Neurosci 2012; 13 (8): 528–41.

[89] Gu L, Guo Z. Alzheimerjevi peptidi A 42 in A 40 tvorijo prepletene amiloidne fibrile. J Neurochem 2013; 126 (3): 305–11.

[90] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. NDM29, od RNA polimeraze III odvisna nekodirajoča RNA, spodbuja amiloidogeno obdelavo APP in izločanje amiloida beta. Bba-Mol Cell Res 2012; 1823 (7): 1170–7.

[91] Askarian-Amiri ME, Seyfoddin V, Smart CE, Wang J, Kim JE, Hansji H, et al. Naraščajoča vloga dolge nekodirajoče RNA SOX2OT pri regulaciji SOX2 pri raku dojke. PLoS One 2014;9(7):e102140.

[92] Su R, Ma J, Zheng J, Liu X, Liu Y, Ruan X et al. PABPC1-inducirana stabilizacija BDNF-AS zavira maligno napredovanje celic glioblastoma prek razpada, ki ga posreduje STAU1-. Celična smrt Dis 2020; 11 (2): 1–17.

[93] Li DF, Zhang J, Li XH, Chen Y, Yu F, Liu Q. Vpogled v lncRNA v mehanizmih Alzheimerjeve bolezni. RNA Biol 2020; 18 (1): 47–63.

[94] Chung DW, Rudnicki DD, Yu L, Margolis RL. Naravni protismiselni zapis na ponavljajočem se lokusu Huntingtonove bolezni uravnava izražanje HTT. Hum. Mol Genet 2011; 20 (17): 3467–77.

[95] Shimojo M. Huntingtin uravnava promet jedrskega faktorja RE1-za utišanje transkripcijskega faktorja/nevronorestriktivnega dušilnega faktorja (REST/NRSF) posredno prek kompleksa z REST/NRSF-interaktivnim proteinom domene LIM (RILP) in dinaktinom p150 Glued. J Biol Chem 2008; 283 (50): 34880–6.

[96] Zuccato C, Tartari M, Crotti A, Goffredo D, Valenza M, Conti L, et al. Huntingtin sodeluje z REST/NRSF za modulacijo transkripcije nevronskih genov, ki jih nadzoruje NRSE. Nat Genet 2003;35(1):76–83.

[97] Lipovich L, Dachet F, Cai J, Bagla S, Balan K, Jia H, et al. Od aktivnosti odvisne regulacijske mreže kodirajočih/nekodiranih genov človeških možganov. Genetika 2012; 192 (3): 1133–48.

[98] Sunwoo JS, Lee ST, Im W, Lee M, Byun JI, Jung KH, et al. Spremenjena ekspresija dolge nekodirajoče RNA NEAT1 pri Huntingtonovi bolezni. MolNeurobiol 2017;54(2):1577–86.

[99] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A, et al. Arhitekturna vloga jedrske nekodirajoče RNA: NEAT1 RNA je bistvenega pomena za strukturo parapecklov. Mol Cell 2009;33(6):717–26.