Nevroglobin in nevroprotekcija: Vloga naravnih in sintetičnih spojin pri farmakološki indukciji nevroglobina

Povzetek

Nevroglobin (Ngb) je 17 kDa monomerni heksa-koordinirani hem protein, ki pripada družini globin. Ngb se večinoma izraža v nevronih osrednjega in perifernega živčnega sistema, čeprav so zmerne ravni Ngb odkrili v neživčnih tkivih. V zadnjem desetletju so Ngb proučevali zaradi njegove nevroprotektivne vloge pri številnih nevroloških motnjah, kot so Alzheimerjeva bolezen, Huntingtonova bolezen, možganska ishemija in hipoksija. Ta pregled obravnava in povzema naravne spojine in majhne sintetične molekule, ki lahko modulirajo izražanje Ngb, ki imajo zaščitno vlogo pred različnimi nevrodegenerativnimi boleznimi.

Nevroni so osnovne enote, ki sestavljajo živčni sistem, in imajo zelo pomembno vlogo v človeških možganih, zlasti pri spominu in učenju. Vsi si želimo imeti dober spomin, to je zelo pomembno v vsakdanjem življenju ali delu. Odnos med nevroni in spominom znanstvena skupnost nenehno raziskuje in razpravlja, številne študije pa so dokazale ključno vlogo nevronov pri spominu.

Prvič, nevroni so celice v naših možganih, ki so odgovorne za miselno aktivnost. Med učenjem in spominom je bistven hiter prenos informacij med njimi in drugimi nevroni. Pri učenju novega znanja nevroni prilagodijo način povezovanja, tako da se lahko informacije bolje shranijo in pridobijo. Tako lahko nevroni igrajo osrednjo vlogo pri procesih učenja in spomina.

Drugič, nenehna rast nevronov lahko poveča naš spomin. Rast novih nevronov lahko izboljša učenje ter izboljša spomin in miselne sposobnosti. Rast in prilagoditev nevronov lahko tudi okrepita povezave med možganskimi regijami in s tem spodbujata učinkovitost spomina in mišljenja.

Končno so številne znanstvene študije pokazale, da naša prehrana in življenjski slog neposredno vplivata na rast nevronov in spomin. Na primer, uživanje zdravih maščob, beljakovin in drugih hranilnih snovi lahko poveča aktivnost in rast nevronov. Hkrati lahko dosledna vadba in spanje zaščitita nevrone in izboljšata spomin.

Nevroni skupaj igrajo ključno vlogo pri učenju in pomnjenju. Z vzdrževanjem dobre prehrane, vadbe in spanja lahko zaščitimo nevrone in izboljšamo spomin. Spomin je bistveni del našega napredka in uspeha. Zato bolj cenimo naše nevrone in jim zagotovimo najboljšo možno zaščito. Vidi se, da moramo izboljšati spomin. Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj je mesna pasta tradicionalna kitajska zdravilna snov s številnimi edinstvenimi učinki, med katerimi je tudi izboljšanje spomina. Učinkovitost mletega mesa izhaja iz različnih učinkovin, ki jih vsebuje, vključno s karboksilno kislino, polisaharidi, flavonoidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov prek različnih kanalov.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Ključne besede:
nevroglobin; farmakološka indukcija nevroglobina; nevroprotekcija; nevrodegenerativne bolezni; naravne spojine; sintetične majhne molekule; Alzheimerjeva bolezen; Huntingtonova bolezen.

Uvod

Globini so hem proteini, ki vežejo kisik in so prisotni v vseh živih organizmih. Imajo bistveno vlogo pri dihanju bakterij, rastlin, gliv in živali ter proizvodnji oksidativne energije. Več let sta bila hemoglobin (Hb) in mioglobin (Mb) edina dva globina, identificirana pri vretenčarjih (Pesce et al., 2002). Hb se nahaja v rdečih krvničkah, prenaša molekulo kisika (O2) iz pljuč v vsa tkiva in prispeva k uravnavanju pH telesne tekočine. Mb je lokaliziran v skeletnem in srčnem mišičnem tkivu in sodeluje pri shranjevanju in povečanju prenosa O2 v mitohondrije. Poleg tega je Mb vpleten v razstrupljanje dušikovega kisika in reaktivnih kisikovih spojin (Rassaf et al., 2014).

Leta 2000 je bil odkrit nevroglobin (Ngb), tretja vrsta globina (Burmester et al., 2000). Ngb je hemski protein, ki je med evolucijo zelo ohranjen, človeški in mišji Ngb pa imata več kot 90-odstotno identičnost zaporedja (Ascenzi et al., 2016). Ngb je široko izražen v osrednjem in perifernem živčnem sistemu in številne študije kažejo, da ima pomembno vlogo pri nevroprotekciji. Ta pregled predstavlja naravne in sintetične spojine, ki lahko modulirajo izražanje Ngb, in ki zato kažejo možno zaščitno vlogo pred različnimi nevrodegenerativnimi boleznimi.

Strategija iskanja

Za ta pregled smo na PubMed, Google Scholar in SciFinder iskali literaturo z uporabo ključnih besed, kot so regulacija nevroglobina, farmakološki induktorji nevroglobina ter naravne in sintetične spojine pri nevrodegeneraciji. Poleg tega smo uporabili tudi modifikacije zgornjih glavnih ključnih besed za temeljito iskanje literature.

Zgradba in funkcije nevroglobina

Ngb, monomerni protein s 151 aminokislinami, je član družine globinskih živcev, ki je široko prisoten pri vretenčarjih in se primarno izraža v nevronih centralnega in perifernega živčnega sistema ter endokrinem tkivu (Burmester et al., 2000). Globini so globularni metaloproteini, ki imajo standardno terciarno strukturo, za katero je značilno šest ali štiri vijačnice (3/3 ali 2/2-kratna simetrija), ki tvorijo sendvič okoli hemske skupine. Reverzibilno vežejo O2 preko porfirinskega obroča, ki vsebuje železo.

Človeški Ngb je široko porazdeljen v človeškem telesu, vključno s hipokampusom, talamusom, hipotalamusom, možgansko skorjo, malimi možgani, organi z endokrinim delovanjem in celicami mrežnice. Ugotovljeno je bilo, da je pri cerebralni hipoksiji in ishemični poškodbi Ngb povečan, kar kaže na nevroprotektivno vlogo pri možganskih motnjah (Li et al., 2010). Koncentracija Ngb je različna v različnih delih človeških možganov (Van Acker et al., 2019). Poročalo se je, da je čezmerna ekspresija Ngb povezana s citoprotektivnimi učinki na nevrone, anti-apoptotičnimi lastnostmi na živčnem tkivu in zaščito pred oksidativnim stresom (Ascenzi et al., 2016; Luyckx et al., 2019). Kljub številnim opravljenim študijam je natančne funkcije Ngb težko opredeliti.

Kot globin so glavne fiziološke funkcije Ngb vezava in transport O2, čiščenje in razstrupljanje reaktivnih vrst (vključno z dušikovim kisikom, ogljikovim monoksidom ali vodikovim sulfidom), kot tudi zaznavanje O2 (Burmester in Hankeln, 2014; Ascenzi et. sod., 2016; Anna Bilska-Wilkosz in sod., 2017). Ngb ima skupno globinsko strukturo, sestavljeno iz osmih vijačnic, označenih z A–H, s protetično skupino hema, ki se nahaja med vijačnicama E in F.

Medtem ko je v proteinih Hb in Mb hem železo (hem-Fe) pentakoordinaten, je hem-Fe Ngb heksakoordiniran s štirimi atomi pirola N znotraj hemske ravnine, distalne stranske verige His(E7)64 in proksimalne His( F8)96 ostanek (slika 1). Primerjava kode PDB kristalne strukture Ngb z visoko ločljivostjo: 4MPM (1,74 Å) z drugimi predhodnimi deponiranimi strukturami (človeški in mišji, divji tip (wt) in mutant) kaže, da je prožnost zanke med vijačnicama C in D je ključnega pomena za sposobnost Ngb, da veže in stabilizira eksogene plinaste ligande (Guimarães et al., 2014).

Nedavno so poročali, da ima Ngb, kot tudi cistatin C, apolipoprotein A1 in transtiretin, potencialno zaščitno vlogo pri Alzheimerjevi bolezni (AD; Ciccone et al., 2018, 2020a; Van Acker et al., 2019). Prej so študije in vitro pokazale, da je Ngb zmanjšal toksičnost amiloidnega (A) proteina v mišjih nevronih in celičnih linijah feokromocitoma, kar kaže, da bi njegove antioksidativne lastnosti lahko zaščitile pred AD (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). Poleg tega so raziskave in vivo pokazale, da se ekspresija Ngb poveča pri AD (Chen et al., 2012), čeprav natančni mehanizmi zaščite Ngb pred AD ostajajo večinoma neznani. Poskusi, izvedeni na človeških možganih posmrtnih bolnikov z AD, so pokazali povečano izražanje Ngb v hipokampalnem tkivu med zgodnjimi in zmernimi stopnjami AD, medtem ko se je koncentracija Ngb zmanjšala na kontrolno raven pri napredovali AD (Sun et al., 2013). V drugi študiji je bilo domnevano, da Ngb s svojo aktivacijo po poti PI3K/Akt zavira aktivnost kaspaze, ki podpira preživetje celic, kar je alternativna možna strategija za preprečevanje napredovanja AD (Li et al., 2016).

Potencialna nevroprotektivna funkcija Ngb je bila raziskana tudi pri Huntingtonovi bolezni (HD), dedni redki bolezni, povezani s progresivno degeneracijo nevronov v možganih (McColgan in Tabrizi, 2018). Poročali so, da huntingtin (Htt) in Ngb sodelujeta pri nevroprotektivni osi, ki jo sproži hormon 17 -estradiol (E2), ki ščiti živčne celice pred apoptozo (Nuzzo et al., 2017). Ta sinergična pot odpove, ko huntingtin je mutiran. Izhajajoč iz ideje, da sta nevronska ekspresija Ngb in HD tesno povezana, so kolokalizacijo in interakcijo med Ngb in Htt proučevali v modelih miši wt- in R6/2 HD. Rezultat je pokazal kolokalizacijo med Ngb in Htt pri miših wt, vendar ne v modelih R6/2 HD, zato je bila domnevana, da interakcijo Ngb in Htt posredujejo drugi partnerji (Cardinale et al., 2018).

Nevroprotektivna vloga Ngb je verjetno povezana s sinergičnim mehanizmom, ki vključuje izboljšanje delovanja mitohondrijev, zmanjšanje izločanja reaktivnih kisikovih vrst in dušikovega kisika ter zaviranje intrinzične poti celične smrti (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). ; Jin et al., 2009; Raychaudhuri et al., 2010).

Poleg tega je bilo predlagano, da bi lahko bila uporaba naravnih in kemičnih molekul za induciranje izražanja Ngb pri različnih patologijah, kot so ishemija, hipoksija, AD in HD, nov terapevtski pristop proti nevrodegenerativnim boleznim (Yu et al., 2009; Jin et al., 2011). Tukaj povzemamo naravne in majhne sintetične molekule, ki so bile preučene zaradi njihove sposobnosti moduliranja izražanja Ngb.

Farmakološka indukcija Ngb: naravne in sintetične spojine

Različne bolezni in poškodbe, ki prizadenejo centralni živčni sistem, je mogoče oslabiti s prekomerno ekspresijo Ngb (Greenberg et al., 2008). Na žalost neposredno dajanje rekombinantnega Ngb v terapijo ni primerno, ker je ta protein intracelularen in ne prehaja skozi celične membrane, razen pri cebricah (Watanabe in Wakasugi, 2008). Vendar pa je bilo dokazano, da uporaba nekaterih majhnih molekul (naravnih in sintetičnih), ki lahko prečkajo krvno-možgansko pregrado (BBB), lahko povzroči uravnavanje Ngb, kar vodi do izboljšanja izida možganskih poškodb in nevrodegenerativnih motenj. v poskusih in vitro in in vivo (Yu et al., 2012).

V dodatni tabeli 1 navajamo naravne in sintetične molekule, ki lahko modulirajo Ngb, o katerih so poročali v literaturi, kolikor nam je znano. Spojine so glede na njihovo kemijsko strukturo ali delovanje razvrščene v šest razredov: kelatorji železa, naravni hormoni in derivati, rastlinski derivati, kratke maščobne kisline, nesteroidna protivnetna zdravila in antidiabetiki. Znotraj vsakega razreda navedemo izvor prijavljenih spojin, naraven ali sintetičen.

Poleg tega so za obravnavane spojine v dodatni tabeli 1 navedeni struktura, eksperimentalni modeli in glavne klinične uporabe.

Kelatorji železa

Prva molekula, identificirana kot induktor Ngb, je bil deferoksamin (Dfx; dodatna tabela 1), naravna kelatna molekula, ki prečka BBB, ki jo sintetizira Streptomyces pilosus v pogojih, ki omejujejo železo (Ellenberg et al., 1990; Sun et al., 2001). ). Dfx je zdravilo, ki najde uporabo pri zdravljenju ali preprečevanju preobremenitve z železom, povezane s talasemijo, in je kelatno sredstvo, ki lahko kompleksira železo, kar daje prednost njegovemu izločanju (Olivieri in Brittenham, 1997). Pokazalo se je, da Dfx poveča ekspresijo genskega faktorja 1, ki ga povzroča hipoksija, enega glavnih transkripcijskih faktorjev za signalizacijo hipoksije, povezanega z ekspresijo Ngb (Sun et al., 2001).

Literatura poroča, da lahko hemin (dodatna tabela 1), porfirin, ki vsebuje ion železovega železa s kloridnim ligandom, inducira izražanje Hb in Mb (Rutherford et al., 1979; Graber in Woodworth, 1986). Izhajajoč iz strukturne in funkcionalne podobnosti Ngb s Hb in Mb, je bilo predlagano, da lahko hemin povzroči tudi izražanje Ngb. To hipotezo je potrdil poskus in vitro, kjer so celice HN33 (fuzija somatskih celic mišjega hipokampalnega nevrona in nevroblastoma N18TG2), zdravljene s heminom, pokazale povečano regulacijo Ngb. Hipnotizirano je bilo, da bi lahko mehanizem čezmerne ekspresije reguliral pot topne gvanilat ciklaze–protein kinaze G (Zhu et al., 2002). Poleg tega je v nedavni študiji dokazano, da intravensko dajanje hemina na živalskih modelih retinitisa pigmentosa znatno poveča izražanje Ngb v mrežnici in zmanjša njeno degeneracijo (Tao et al., 2018).

Hormoni in derivati

Več študij je pokazalo, da imajo hormoni estrogeni pomembno fiziološko vlogo v možganih in jih ščitijo pred nevrodegenerativnimi motnjami (Vasudevan in Pfaff, 2008). Poudarjeno je bilo, da so ženske v obdobju pred ali menopavze bolj občutljive na razvoj AD (Uddin et al., 2020). Zlasti je E2 zmanjšal toksičnost A in glutamata (Xu et al., 1998). Koncept, da bi lahko imeli endogeni modulatorji, kot so hormoni, prav tako vlogo pri regulacijskih ravneh Ngb, je spodbudil znanstvenike, da so ocenili estrogene v več napadih s hipotezo, da lahko Ngb sodeluje pri indukcijski poti signalizacije E2.

Prve eksperimentalne dokaze o interakciji med Ngb in E2 so poročali De Marinis et al. (2010), kot je prikazano v dodatni tabeli 1. Dokazali so, da je E2 zvišal ravni Ngb do 300 % tako v celični liniji človeškega nevroblastoma SK-N-BE kot v mišjih hipokampalnih nevronih, kar kaže, da lahko E2 deluje kot endogeni modulator Izražanje Ngb (De Marinis et al., 2010, 2013b). Celice SK-N-BE, ki vsebujejo visok estrogenski receptor (ER) in nizko raven ER, so bile stimulirane bodisi s specifičnim agonistom ER 4,4′,4′′-(4-propil-[1H]-pirazolom -1,3,5-trial)trisfenol ali ustrezen agonist ER 2,3-bis(4-hidroksifenil)propionitril (DPN) za oceno vloge vsakega podtipa ER pri E2- inducirana pot Ngb. Samo DPN je simuliral učinek E2 na ravni Ngb, kar je potrdilo vlogo ER pri indukciji Ngb (De Marinis et al., 2010; dodatna tabela 1).

Tudi uravnavanje izražanja Ngb, ki ga inducira E2, v astrocitih, je lahko povezano z mehanizmom, ki vključuje estrogenski receptor ER (De Marinis et al., 2013a).

Vendar se lahko E2 veže tudi na podtip receptorja ER, kar povzroči učinek preživetja raka in ekspresijo Ngb. Eksperimentalni podatki so poročali, da je razmerje ER/ER večje pri ne-nevronskih rakih (kot sta dojka in jetra) kot pri normalnem tkivu (Acconcia et al., 2005). Nadaljnje študije so pokazale, da je E2 povzročil povečano regulacijo Ngb v celicah hepatoma in adenokarcinoma dojke (MCF-7), ki izražajo podtip receptorja ER (Fiocchetti et al., 2014).

V literaturi so poročali o kontroverznih rezultatih glede testosterona, spolnega hormona. Testosteron sam po sebi ne poveča ekspresije Ngb, niti v celicah SK-NBE niti pri miših v hipokampalnih nevronih (De Marinis et al., 2010), vendar je bilo v drugi študiji ugotovljeno, da ko so celice T98G (celični model človeških astrocitov) izpostavljen pomanjkanju glukoze, testosteron inducira nastajanje Ngb. Slednji rezultat kaže, da lahko testosteron uravnava ravni nevroprotektivnih proteinov v pogojih celične poškodbe (Toro-Urrego et al., 2016; dodatna tabela 1).

Fukosterol (Fuc) je fitosterol, ki je v veliki meri prisoten v rjavih morskih algah in kaže več bioloških učinkov (protikancerogeni, antidiabetični, antioksidativni, protiglivični, antihistaminiški, antiholinergični, antiadipogeni itd.) (Abdul et al., 2016). Poleg prej omenjenih endogenih hormonov so Fuc preučevali kot potencialni regulator Ngb (dodatna tabela 1). Celična linija človeškega nevroblastoma (celice SH-SY5Y), zdravljena s Fuc, je pokazala izjemno povečanje ravni Ngb messenger RNA (mRNA). Poleg tega, če so bile celice SH-SY5Y predhodno obdelane s Fuc pred zdravljenjem s toksičnostjo, ki jo povzroča A, so se ravni mRNA Ngb močno povečale, kar kaže, da je nevroprotektivni učinek Fuc povezan z regulacijo Ngb navzgor (Gan et al., 2019).

Tibolon (Tib) je sintetični steroidni hormon, ki prehaja med BBB in se uporablja pri hormonski terapiji v menopavzi (Kuhl, 2005) in pri preprečevanju osteoporoze (Ettinger, 2007; Biglia et al., 2010).

Več rezultatov iz eksperimentalnih študij in kliničnih preskušanj je pokazalo, da ima Tib nevroprotektivni učinek na CŽS (Pinto-Almazán et al., 2017). Tib, kot je E2, ima zaščitni učinek na astrocite zaradi interakcije z ER in njegove zmožnosti uravnavanja Ngb mRNA (Avila-Rodriguez et al., 2016; dodatna tabela 1). Poleg tega je bilo dokazano, da ima Tib ugoden učinek na celice BV-2 (uporabljene kot celični model mikroglije) proti vnetju in oksidativnemu stresu, ki ga povzroča palmitinska kislina. Mehanizmi, s katerimi Tib vpliva na svoje biološke aktivnosti, vključujejo aktivacijo estrogenske poti prek ER in modulacijo ravni Ngb ter zmanjšanje mitohondrijske poškodbe in vnetja (Hidalgo-Lanussa et al., 2018).

Ščitnični hormoni imajo pomembno vlogo pri razvoju možganov, saj so temeljni za rast in diferenciacijo. Študija in vivo je ocenila variacijo ravni dveh globinov, ki se nahajata v možganih: Ngb in citoglobina. Ugotovljeno je bilo, da sta bila pri podganah zdravljenih z visokimi odmerki trijodotironina (T3) oba proteina prekomerno izražena (Oliveira et al., 2015; dodatna tabela 1). Tudi če je ta študija pokazala povečanje genske in beljakovinske ekspresije obeh globinov v možganih, je treba opraviti nadaljnje preiskave, da bi pojasnili natančen mehanizem, ki ga inducira hormon T3. V zvezi z Ngb je ena od hipotez, da bi lahko T3 uravnal ekspresijo Ngb posredno na hipoksijo induciran genski faktor 1 (Oliveira et al., 2015).

Poleg omenjenih hormonov ima eritropoetin tudi nevroprotektivno vlogo pri spodbujanju regulacije Ngb (Milano in Collomp, 2005). Nedavno je študija in vivo pokazala, da lahko eritropoetin stimulira izražanje proteina Ngb v možganih mongolskega gerbila (Gao et al., 2011).

Kot je dobro znano, nevronski odziv na hipoksično ali ishemično poškodbo inducira izražanje nevroprotektivnih proteinov, kot je vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF). Študija, izvedena na mišjih cerebrokortikalnih kulturah, obogatenih z nevroni, je pokazala, da obstaja pozitivna korelacija med VEGF in Ngb. VEGF je povečal ekspresijo Ngb in Ngb zmanjšal ekspresijo VEGF (Jin et al., 2012).

Rastlinski derivati

Polifenoli so naravne spojine, ki vsebujejo fenolne skupine. Predstavljajo obsežno področje raziskav pri terapijah proti degenerativnim boleznim, vključno z nevrodegeneracijo in rakom (Ortore et al., 2016; Renaud in Martinoli, 2019; Di Meo et al., 2020). Biološki učinki so bili pripisani njihovi antioksidativni sposobnosti, njihovi zaščitni sposobnosti na mikrocirkulacijo in njihovemu estrogenu podobnemu protivnetnemu delovanju (Poschner et al., 2019).

Naringenin (Nar) je flavonoid, ki so ga v veliki meri preučevali zaradi njegovega nevroprotektivnega potenciala pri več degenerativnih patologijah (Chen et al., 2019a; Ciccone et al., 2020b). Nasprotno pa je bilo ugotovljeno, da je Nar povzročil povečano regulacijo Ngb v celicah SK-NBE, ki so medsebojno delovale s podtipom ER (De Marinis et al., 2010; dodatna tabela 1). Zanimivo je, da so v drugi študiji učinek Nar raziskali v celični liniji MCF-7 in rezultat je pokazal, da ni spremenil ravni proteina Ngb (dodatna tabela 1). Poleg tega, če je bil E2 dajan sočasno z Nar, je slednji antagoniziral E2 in induciral regulacijo Ngb (Cipolletti et al., 2019).

Skupino 35 naravnih spojin smo testirali z uporabo celičnih reporterskih sistemov (mišjih in človeških) za identifikacijo novih molekul, ki uravnavajo Ngb. Ugotovljeno je bilo, da daidzein (Dzn), genistein, polidatin, biohanin A in zlasti formononetin povzročijo povečanje ekspresije mRNA Ngb tako v mišjih kot človeških primarnih nevronih (Sun et al., 2001; dodatna tabela 1). Predvsem med petimi naravnimi induktorji biohanin A, formononetin genistein in Dzn veljajo za fitoestrogene. Strukturno in funkcionalno so podobni estrogenskim hormonom, kot je E2, ki je bil prej omenjen kot endogeni up-regulator ekspresije gena Ngb v nevronih (De Marinis et al., 2010, 2013b). Med petimi novimi aktivatorji Ngb ima formononetin največjo sposobnost induciranja prekomerne ekspresije Ngb. Nadaljnje raziskave so pokazale, da bi lahko formononetin induciral regulacijo Ngb navzgor z aktivacijo proteina, ki veže odzivni element cAMP (Liu et al., 2016).

Nedavno so Dzn in njegove metabolite testirali na ER pozitivnih celicah raka dojke (MCF{{0}} in T47D), da bi ocenili možno korelacijo med aktivacijo ER in nivoji Ngb (Montalesi et al., 2020; dodatna tabela 1 ). V nasprotju z E2, ki spodbuja regulacijo Ngb navzgor, je zdravljenje celic MCF7 in T47D z Dzn (1–10 μM) zmanjšalo Ngb pod izhodiščno raven, zaradi česar so celice raka dojke bolj občutljive na zdravljenje s paklitakselom. Enak učinek opazimo pri presnovku Dzn4′-sulfata, ki ga dajemo v nižjih koncentracijah kot daidzein (0,1–1 μM) (Montalesi et al., 2020). Drugi proučevani metaboliti, Equol (Eq), Dzn-7-sulfat (D7S), D-4′,7- disulfat in O-desmetilangolezin, so imeli E2-podoben učinek , povečanje ravni Ngb sorazmerno z uporabljeno koncentracijo. Natančneje, D-4′,7-disulfat (DDS) in O-desmetilangolezin sta povzročila regulacijo Ngb pri nizkih koncentracijah, medtem ko pri visokih koncentracijah nista pokazala učinka. Kompleksnost dobljenih rezultatov nakazuje, da Dzn in njegovi presnovki verjetno sprožijo različne poti prenosa signala (Montalesi et al., 2020).

Med naravnimi polifenoli je bil resveratrol (Res) v veliki meri raziskan zaradi njegovih številnih potencialnih bioloških aktivnosti, vključno z antioksidacijo, proti vnetjem, proti raku, kardioprotekcijo, nevroprotekcijo in estrogenimi/antiestrogenskimi funkcijami (Chen et al., 2019b; Xiao et al. , 2019; Ahmadi in Ebrahimzadeh, 2020). Študije so poročale, da celice nevronskih derivatov SK-N-BE, v katerih je izražanje ER večje od ER, zdravljenih z Res, kažejo povečano regulacijo Ngb. Ta učinek obstaja tudi, ko so te celice sostimulirane z E2, kar kaže, da je Res agonist E2 v prisotnosti ER in je antagonist E2 v prisotnosti ER (Cipolletti et al., 2019). Zaradi več poročil v literaturi, ki kažejo, da ima Ngb tudi zaščitno vlogo pri rakavih celicah (Emara et al., 2010; Ascenzi et al., 2016), je bil Res testiran na dveh ER pozitivnih celičnih linijah dojke (MCF{{ 16}} in T47D). V obeh poskusih je Res, ki je deloval na E2-inducirano signalno pot ER, znižal ravni Ngb, zaradi česar so bile rakave celice manj odporne na kemoterapevtsko zdravilo paklitaksel (Cipolletti et al., 2019).

Poleg Res so proučevali kvercetin in 8-prenil-naringenin kot modulatorja ravni Ngb v ER pozitivnih celicah raka dojke (dodatna tabela 1). Oba kažeta prekomerno izražanje Ngb, kar kaže na njuno vlogo agonistov E2 na ER, ne da bi vplivala na učinek E2, če se slednji daje sočasno (Cipolletti et al., 2019).

Če povzamemo, Res, Nar, genistein in Dzn delujejo kot antiestrogene molekule v prisotnosti ER (tj. celic raka dojke) in posledično zmanjšajo proliferacijo celic raka dojke, ki jo povzroči E2-. V skladu s tem ti polifenoli zmanjšajo ravni Ngb, zaradi česar so rakave celice bolj nagnjene k celični smrti. Upoštevajte, da različni presnovki teh spojin (tj. metaboliti daidzeina) delujejo drugače kot njihovi predhodniki (tj. daidzein).

Po drugi strani pa Res in Nar (vendar tudi genistein) delujeta kot estrogenski molekuli v prisotnosti podtipov ER (večinoma izraženih v celicah, ki izvirajo iz nevronov), povečujeta ravni Ngb in ščitita nevrone pred poškodbami zaradi oksidativnega stresa.

Za odkrivanje novih naravnih spojin, ki lahko sprožijo aktivacijo Ngb, je bilo 457 indonezijskih fitokemikalij ovrednotenih in silico z uporabo tehnike molekularnega priklopa. Poročali so, da lahko Ngb aktivira protein 14-3-3, vendar se med hipoksijo protein 14-3-3 premakne v jedra nevronov, kar zmanjša nevroprotektivno funkcijo Ngb (Jayaraman et al., 2011). Virtualna presejalna študija je bila uporabljena za identifikacijo novih spojin, ki posnemajo protein 14-3-3 v procesu aktivacije Ngb. Med vsemi pregledanimi spojinami sta dve fitokemikaliji: Miraxanthin-III in Strigol (dodatna tabela 1) dali dobre rezultate vezave in podobne konformacije v primerjavi z izbranimi ostanki 14-3-3, kar nakazuje, da se oba naravna produkta lahko obravnavata kot potencialna aktivatorja Ngb ( Pangestu et al., 2018).

Derivati ​​kratkoverižnih maščobnih kislin

Izhajajoč iz prejšnjih rezultatov, ki kažejo, da derivati ​​kratkoverižnih maščobnih kislin inducirajo fetalno izražanje globina (Pace et al., 2002), so cimetovo, valprojsko, masleno, levulinsko in jantarno kislino preučevali v celicah HN33, da bi raziskali, ali lahko delujejo kot regulator ravni Ngb (Jin et al., 2011). Med pregledanimi maščobnimi kislinami sta le cimetova in valprojska kislina pokazali pomembno indukcijo Ngb (Jin et al., 2011; dodatna tabela 1). Valprojska kislina je sintetična spojina, ki je prisotna v formulaciji več antikonvulzivnih zdravil, medtem ko je cimetova kislina naravni izdelek, ekstrahiran iz cimetovega olja. Mehanizem, s katerim lahko te maščobne kisline povečajo izražanje Ngb, ni dobro razumljen. Študije so pokazale, da je nevroprotektivna korist, ki jo povzroči valprojska kislina, pripisana zaviranju histonske deacetilaze; vendar se zdi, da ta biološka aktivnost ni povezana z indukcijo izražanja Ngb (Jin et al., 2011).

Poleg tega so bili zaradi antikonvulzivnega delovanja valprojske kisline testirani tudi drugi antikonvulzivi, vendar nobeden od njih ni pokazal indukcije Ngb (Jin et al., 2011).

Nesteroidna protivnetna zdravila

Kot je navedeno zgoraj, je Ngb nevroprotektivni protein, vpleten v AD. Podpira preživetje nevronskih celic in vitro in in vivo ter ščiti možgane pred poškodbami, ki jih povzroči napredovanje AD (Khan et al., 2007; Li et al., 2008; Brittain et al., 2010). V nedavni študiji so sočasno zdravilo, sestavljeno iz ibuprofena in lipoične kisline (IBU-LA), raziskali kot potencialnega induktorja ekspresije Ngb v modelu AD podganjih možganov (Zara et al., 2013; dodatna tabela 1). Tako IBU kot LA sta že pokazala zaščitno delovanje pri AD (Weggen et al., 2001; Hager et al., 2007). Sočasno zdravilo IBU-LA je zelo odporno na encimsko razgradnjo; prečka BBB in daje prednost dostavi IBU in LA neposredno nevronom. Dobljeni rezultati kažejo, da subkutana uporaba IBU-LA zagotavlja visoko raven Ngb v podganjih možganih modela AD v primerjavi z njegovo kontrolo (Zara et al., 2013).

Antidiabetično zdravilo

Metformin (Met) je peroralni antidiabetik, ki se v veliki meri uporablja pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa -2 (Thomas in Gregg, 2017). Pred kratkim so Met raziskali glede njegove potencialne vloge pri nevrodegenerativnih boleznih (Rotermund et al., 2018). V študiji, izvedeni na odraslih podganah Wistar, so živali zdravili z alkoholom, da bi povzročili nevrotoksičnost, Met pa so peroralno dajali več dni (dodatna tabela 1). Rezultat kaže, da je Met kot odgovor na možgansko poškodbo, ki jo povzroča alkohol, povečal izražanje Ngb v čelnem režnju (Bonea et al., 2020). Poleg tega je bila regulacija Ngb ugotovljena tudi pri podganah, zdravljenih samo z Met, kar potrjuje antioksidativno in zaščitno biološko funkcijo Met (Bonea et al., 2020).

Zaključek

Ngb je globin, odkrit pred 20 leti. Od takrat je bil Ngb v veliki meri raziskan zaradi njegovih številnih bioloških funkcij. Veliko eksperimentalnih dokazov kaže, da se Ngb lahko šteje za endogeno nevroprotektivno molekulo, ker njegova regulacija izboljša kritični profil, ki se pojavi po ishemičnih možganskih kapi in možganskih poškodbah na splošno. Poleg tega je več študij razkrilo, da ima Ngb zaščitno vlogo pri nevrogenerativnih motnjah, kot sta AD in HD, kjer je bila zmanjšana ekspresija Ngb povezana s povečanim tveganjem za nastanek in razvoj patologij.

V tem pregledu zbiramo in razpravljamo o razpoložljivih materialih o več naravnih in sintetičnih spojinah, odkritih do sedaj, ki lahko delujejo kot potencialni farmakološki induktorji Ngb, da povzamemo vse glavne informacije na jedrnat, a izčrpen način.

Ta pregled poudarja kemijske strukture, ki lahko navdihnejo prihodnje študije za načrtovanje novih molekul, ki lahko modulirajo raven Ngb.

Endogena nevroprotekcija, ki jo povzroča prekomerna ekspresija Ngb, bi lahko predstavljala zmagovalno terapevtsko strategijo. Poleg tega bi lahko bila farmakološka indukcija Ngb z naravnimi in sintetičnimi molekulami koristna pri zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni, za katere do danes primanjkuje učinkovitih terapij.

Izjava o odprtem dostopu:

To je revija z odprtim dostopom in članki se distribuirajo pod pogoji licence Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, ki drugim omogoča nekomercialno remiksiranje, prilagajanje in nadgrajevanje dela, dokler kot je primerno, je naveden kredit in nove stvaritve so licencirane pod enakimi pogoji.

Reference

1. Abdul QA, Choi RJ, Jung HA, Choi JS (2016) Zdravstvene koristi fukosterola iz morskih alg: pregled: Zdravstvene koristi fukosterola. J Sci Food Agric 96: 1856-1866.

2. Acconcia F, Totta P, Ogawa S, Cardillo I, Inoue S, Leone S, Trentalance A, Muramatsu M, Marino M (2005) Preživetje v primerjavi z apoptotičnim učinkom 17beta-estradiola: vloga ER alfa in ER beta aktiviranega negenomskega signalizacijo. J Cell Physiol 203: 193-201.

3. Ahmadi R, Ebrahimzadeh MA (2020) Resveratrol – Celovit pregled nedavnega napredka pri oblikovanju in razvoju zdravil proti raku. J Med Chem 200:112356.

4. Ascenzi P, di Masi A, Leboffe L, Fiocchetti M, Nuzzo MT, Brunori M, Marino M (2016) Nevroglobin: od strukture do delovanja v zdravju in bolezni. Mol Aspects Med 52: 1-48.

5. Avila-Rodriguez M, Garcia-Segura LM, Hidalgo-Lanussa O, Baez E, Gonzalez J, Barreto GE (2016) Tibolon ščiti astrocitne celice pred pomanjkanjem glukoze prek mehanizma, ki vključuje estrogenski receptor beta in uravnavanje izražanja nevroglobina. Mol Cell Endocrinol 433:35-46.

6. Biglia N, Maffei S, Lello S, Nappi RE (2010) Tibolon pri ženskah po menopavzi: pregled na podlagi nedavnih randomiziranih kontroliranih kliničnih preskušanj. Gynecol Endocrinol 26:804-814.

7. Bilska-Wilkosz A, Iciek M, Górny M, Kowalczyk-Pachel D (2017) Vloga hemoproteinov: hemoglobin, mioglobin in nevroglobin v procesih endogene proizvodnje tiosulfata. Int J Mol Sci 18:1315.

8. Bonea M, Filip GA, Toma VA, Baldea I, Berghain AS, Decea N, Olteanu D, Moldovan R, Crivii C, Vinași RC, Micluția IV (2020) Modulacijski učinek metformina na anksioznost, ki jo povzroča etanol, redoks neravnovesje in ravni zunajceličnega matriksa v možganih podgan Wistar. J Mol Neurosci 70: 1943-1961.

9. Brittain T, Skommer J, Raychaudhuri S, Birch N (2010) Antiapoptotična nevroprotektivna vloga nevroglobina. Int J Mol Sci 11: 2306-2321.

10. Burmester T, Hankeln T (2014) Funkcija in evolucija globinov vretenčarjev. Acta Physiol (Oxf) 211: 501-514

11. Burmester T, Weich B, Reinhardt S, Hankeln T (2000) Globin vretenčarjev, izražen v možganih. Narava 407:520-523.

12. Cardinale A, Fusco FR, Paldino E, Giampà C, Marino M, Nuzzo MT, D'Angelo V, Laurenti D, Straccia G, Fasano D, Sarnataro D, Squillaro T, Paladino S, Melone MAB (2018) Lokalizacija nevroglobina v možganih R6/2 mišjega modela Huntingtonove bolezni. Neurol Sci 39:275-285.

13. Chen C, Wei YZ, He XM, Li DD, Wang GQ, Li JJ, Zhang F (2019a) Naringenin proizvaja nevroprotekcijo pred LPS-inducirano nevrotoksičnostjo dopamina preko inhibicije aktivacije vnetja mikroglije NLRP3. Front Immunol 10:936.

14. Chen JY, Zhu Q, Zhang S, Ouyang D, Lu JH (2019b) Resveratrol v eksperimentalnih modelih Alzheimerjeve bolezni: Sistematični pregled predkliničnih študij. Pharmacol Res 150:104476.

15. Chen LM, Xiong YS, Kong FL, Qu M, Wang Q, Chen XQ, Wang JZ, Zhu LQ (2012) Nevroglobin zmanjša Alzheimerju podobno hiperfosforilacijo tau z aktiviranjem signalizacije Akt. J Neurochem 120: 157-164.

For more information:1950477648nn@gmail.com