Nevroprotektivno in imunomodulatorno delovanje endokanabinoidnega sistema pri nevrovnetju 1. del

Povzetek: Endokanabinoidi (eCB) so retrogradni prenašalci sporočil na osnovi lipidov z relativno kratkim razpolovnim časom, ki nastajajo endogeno in po vezavi na primarne kanabinoidne receptorje CB1/2 posredujejo v več mehanizmih medcelične komunikacije v telesu.

Med lipidi in spominom obstaja tesna povezava. Lipidi so nepogrešljivo hranilo v človeškem telesu in imajo zelo pomembno vlogo pri vzdrževanju normalnih fizioloških funkcij človeškega telesa. Poleg tega so lipidi neločljivo povezani z odpornostjo telesa na bolezni in ohranjanjem zdravja.

Študije so pokazale, da ko človeško telo zaužije ustrezno količino visokokakovostnih lipidov, to pomaga spodbujati normalen razvoj in delovanje možganov, s čimer se izboljša spomin ljudi. Zato se bodo številni študenti in strokovnjaki odločili za uživanje hrane, bogate z lipidi, kot so ribe, oreščki, oljčno olje itd., da bi izboljšali svoj spomin.

Poleg tega lahko lipidi vplivajo tudi na razpoloženje in duševno stanje ljudi. Prehrana z nizko vsebnostjo maščob ali premajhen vnos lipidov lahko povzroči fizično nelagodje, vključno z utrujenostjo, depresijo itd., kar bo vplivalo tudi na učenje in delovno učinkovitost ljudi.

Velja pa opozoriti, da ima lahko prekomeren vnos lipidov tudi negativne učinke. Prehrana z visoko vsebnostjo maščob ne bo le povzročila nenormalne presnove v človeškem telesu in povzročila debelosti, ampak bo tudi povečala tveganje za bolezni srca, možgansko kap in druge bolezni. Zato bi morali v vsakdanjem življenju paziti na zmeren vnos maščobnih živil in ohranjati zdravo postavo.

Na splošno so lipidi nepogrešljiva hranila v našem življenju, igrajo pomembno vlogo pri varovanju človekovega zdravja in so tesno povezani s človekovim spominom. Lipide moramo ustrezno zaužiti, da izboljšamo telesno pripravljenost in spodbujamo učno in delovno učinkovitost. Hkrati moramo paziti tudi na uravnoteženo prehrano, da se izognemo prekomernemu vnosu, ki vodi do fizičnega neugodja in bolezni. Vidi se, da moramo izboljšati spomin. Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj je tradicionalna kitajska zdravilna snov s številnimi edinstvenimi učinki, med katerimi je tudi izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche izhaja iz različnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite Know Ways to Improve Memory

Endokanabinoidno signaliziranje je vpleteno v razvoj možganov, oblikovanje spomina, učenje, razpoloženje, anksioznost, depresijo, vedenje pri hranjenju, analgezijo in zasvojenost z drogami.

Zdaj je priznano, da endokanabinoidni sistem posreduje ne le v nevronskih komunikacijah, ampak tudi uravnava preslušavanje med nevroni, glijo in imunskimi celicami ter tako predstavlja pomembnega akterja znotraj nevroimunskega vmesnika.

Proizvodnja njihovih kongenerjev spremlja nastajanje primarnih endokanabinoidov, N-acil etanolaminov (NAE), ki skupaj z N-katerimi koli nevrotransmiterji, lipoamino kislinami in primarnimi amidi maščobnih kislin sestavljajo razširjene endokanabinoidne/endovaniloidne signalne sisteme.

Večina teh spojin ne veže CB1/2, ampak signalizira po več drugih poteh, ki vključujejo poddružino V člana 1 prehodnega receptorskega potencialnega kationskega kanala (TRPV1), receptorje, aktivirane s peroksisomskim proliferatorjem (PPAR)- in nekanabinoidne G-protein sklopljene receptorje (GPR) za posredno protivnetno, imunomodulatorno in nevroprotektivno delovanje.

Generacijo kanabinoidnih spojin in vivo sprožijo fiziološki in patološki dražljaji in zlasti v možganih posreduje fino regulacijo sinaptične moči, nevroprotekcijo in razrešitev nevrovnetja.

Tukaj pregledamo vlogo endokanabinoidnega sistema v intrinzičnih nevroprotektivnih mehanizmih in njegov terapevtski potencial za zdravljenje nevrovnetja in z njim povezane sinaptopatije.

Ključne besede: endokanabinoidi; N-acil etanolamini; nevrovnetje; eksitotoksičnost, posredovana z glutamatom; nevrodegenerativne bolezni; sinaptična plastičnost.

1. Poudarki

• Retrogradno endokanabinoidno signaliziranje zagotavlja mehanizem, s katerim lahko nevroni hitro uravnavajo moč svojih sinaptičnih vnosov.

• Stimulacija postsinaptičnih nevrotransmiterskih receptorjev in trajen dotok Ca2+ je močan sprožilec za proizvodnjo endokanabinoidov (eCB) in njihovih kongenerjev.

• Nevrovnetje in spremembe v endokanabinoidnem signaliziranju so vpleteni v številne nevrološke motnje.

• Od aktivnosti odvisen pretok glutamata in eCB iz sinaps nadzoruje privlačnost mikroglije in izločanje provnetnih dejavnikov in faktorjev za preživetje ter definira stabilnost sinapse pri vnetju in eksitotoksičnosti.

• Farmakološka inhibicija razgradnje eCB ima primarni učinek na poškodovanih mestih, kjer se ti mediatorji aktivno proizvajajo de novo.

• Endokanabinoidni sistem posreduje komunikacijo znotraj tripartitne sinapse med razvojem in razreševanjem nevrovnetja.

2. Uvod

Nevrovnetje na splošno velja za vnetje centralnega živčnega sistema (CNS), ki obsega možgane in hrbtenjačo. Vnetni proces poganja sproščanje pro-vnetnih mediatorjev, kot so citokini, prostaglandini ter reaktivne kisikove in dušikove vrste z aktiviranimi endotelijskimi in glialnimi celicami s kasnejšo infiltracijo perifernih vnetnih celic v CNS.

Posledično lahko nevrovnetje povzroči edem, poškodbo tkiva in izgubo nevronskih funkcij ter pospeši in povzroči kognitivno okvaro in nevrodegenerativne bolezni. Pogosti sprožilci kroničnega nevrovnetja vključujejo toksične presnovke, škodljive lastne beljakovine med avtoimunostjo, staranje, bakterijske in virusne okužbe ter travmatične poškodbe možganov in hrbtenjače.

Endokanabinoidni sistem (ECS), ki ga sestavljajo kanabinoidna receptorja CB1 in CB2, njuni glavni endogeni ligandi 2-arahidonilglicerol (2-AG) in arahidonoiletanolamid (AEA ali anandamid) ter njuni encimi za sintezo in razgradnjo, ključno vlogo pri intrinzičnem odzivu na nevrovnetje, možganske poškodbe in nevrodegenerativne bolezni [1–3].

Ta sistem se zdaj širi z ligandi, ki ne kažejo afinitete za CB1/2, vendar kažejo kanabimimetično aktivnost in lahko modulirajo dejanja pravih eCB.

N-aciletaolamini, ki nastanejo kot kongenerji AEA skupaj z lipo aminokislinami in acilnimi konjugati nevrotransmiterjev, izvajajo svoje biološke aktivnosti prek različnih receptorjev, kot so receptor, aktiviran s proliferatorjem peroksisoma (PPAR)- [4], član V poddružine 1 prehodnega receptorskega potencialnega kationskega kanala (TRPV1) in nekanabinoidni G-proteincoupled receptorji (GPR).

Te spojine, kot tudi prave eCB, njihove molekularne tarče, celotno medsebojno delovanje in metabolizem sestavljajo endokanabinoidom, ki ima globoko vlogo pri homeostatskem odzivu na škodljive endogene in eksogene dražljaje.

Obstoj več tarč in poti za sintezo in razgradnjo liganda znotraj endokanabinoidoma omogoča kompleksno skeniranje celičnih stanj in omogoča natančno reguliran odziv na ustrezne spremembe.

Posebej zanimiva je vključenost tega sistema v inherentne zaščitne odzive proti vnetnim in nevrodegenerativnim procesom v možganih, saj ima ciljna manipulacija tega sistema velik terapevtski potencial.

V tem pregledu ponujamo pregled imunsko-regulacijskega in nevroprotektivnega potenciala endokanabinoidoma med nevrovnetjem.

3. Endokanabinoidni sistem

ECS je zapleteno biološko omrežje, vključeno v vzdrževanje homeostaze. Sestavljeno je iz družine naravno prisotnih signalnih lipidov, endokanabinoidov (eCB), njihovih encimov za sintezo in razgradnjo, specifičnih transmembranskih prenašalcev eCB in receptorjev.

Komponente ECS najdemo po vsem telesu: v centralnem živčnem sistemu, v celicah imunskega sistema, jetrih, reproduktivnem sistemu, dihalih, gastrointestinalnem traktu, kardiovaskularnem sistemu in v skeletnih mišicah.

3.1. Presnova endokanabinoidov in sorodnih spojin

Ravni eCB se razlikujejo med posameznimi regijami možganov in se razlikujejo med živalskimi vrstami. V možganih podgan so bile bazalne 2-ravne AG ocenjene na 2–10 nmol/g [5], medtem ko so AEA odkrili v območju 3–30 pmol/g [6] in običajno obsega le 1–3 % ustvarjenih NAE [7].

Čeprav se oba, 2-AG in AEA, imenujeta eCB, sta njuni presnovni poti popolnoma različni. 2-AG nastane iz membranskih fosfolipidov, ki vsebujejo arahidonsko kislino, po treh glavnih poteh: * iz diacilglicerola (DAG) prek DAGlipaze, ** iz 2-acil lizofosfatidne kisline (LPA) prek 2-LPA fosfataze , in *** iz 2-acil lizofosfatidilinozitola (LPI) prek lizo-fosfolipaze C.

Podobno se AEA in sorodni NAE proizvajajo na zahtevo kot odgovor na določene dražljaje [8,9] iz membraneglicerofosfolipidov po poti transacilacije–fosfodiesteraze, ki obsega dva glavna encima, Ca2+-odvisno N-aciltransferazo in N-acil-fosfatidiletanolamin hidrolizirajočo fosfolipazo D (NAPE-PLD) (slika 1).

Lizofosfolipidi, ki nastajajo med sintezo 2-AG in se proizvajajo na višjih ravneh v vnetnih stanjih, kot je nevrovnetje [10], imajo sami biološko aktivnost.

Na primer, položaj LPI, LPI in njegov metabolit LPA aktivirata receptorje GPR55, GPR119 in LPA za modulacijo celične proliferacije, migracije, izločanja citokinov in kemokinov, apoptoze/preživetja.

Slika 1. Glavne poti nastanka in razgradnje endokanabinoidov (eCB). Monoacilgliceroli, kot je 2-arahidonilglicerol (2-AG), in N-acil etanolamini, kot je arahidonoiletanolamid (AEA), nastanejo iz membranskih fosfolipidov in zagotavljajo prekurzorje, ki se uporabljajo pri sintezi lipo aminokislin in N-acil nevrotransmiterjev .

Proizvodnja eCB je povezana z nastajanjem lizofosfolipidov, kot sta lizofosfatidilinozitol (LPI) in lizofosfatidna kislina (LPA). ABHD6/12, domena alfa/beta-hidrolaze, ki vsebuje 6/12; ADH, alkoholna dehidrogenaza; 2-AG,2-arahidonilglicerol; ALDH, aldehid dehidrogenaza; COX, ciklooksigenaza; DAG, diacilglicerol; DAGL, diacilglicerolipaza; FAAH, hidrolaza amida maščobnih kislin; HPETE-Gs, estri glicerola 12- ali 15-hidroperoksi eikozatetraenojske kisline; IP3R, receptor za inozitol trisfosfat; LOX, lipoksigenaze; MAGL, monoacilglicerol lipaza; NA, NAE-hidrolizirajoča kislinska amidaza; NAE, N-aciletanolamin, NAPE, N-acil-fosfatidiletanolamin; NAPE-AT, NAPE, ki tvori N-aciltransferazo; PA, fosfatidna kislina; PAM, peptidil-glicin alfa-amidirajoča monooksigenaza; PGE2-G, prostaglandin E2–glicerolni ester; PGE2S, prostaglandin E2 sintaza; PI, fosfatidilinozitol; PIP, fosfatidilinozitol 3-fosfat; PIP2, fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat; PL, fosfolipaza; PTPN22, nereceptor protein tirozin fosfataze tipa 22; SHIP1, SH-2ki vsebuje inozitol 50 polifosfat 1.

Glavna pot razgradnje 2-AG velja za hidrolizo v arahidonsko kislino in glicerol, ki jo lahko katalizirajo številni encimi, vključno z monoacilglicerol lipazo (MAGL), hidrolazo amida maščobnih kislin (FAAH), domeno /-hidrolaze (ABHD) 6 in proteini ABHD12 (pregledano v [4,11]).

Poleg tega lahko arahidonoilni del 2-AG oksigeniramo s ciklooksigenazo (COX)-2 in lipoksigenazami, kar povzroči tvorbo provnetnih gliceril prostaglandinov, kot je prostaglandin E2–glicerol ester (PGE{{4). }}G) ali hidroperoksi derivate 2-AG [12,13].

Čeprav fiziološki pomen poti oksigenacije ostaja nejasen, so poročali o bioloških aktivnostih gliceril prostaglandinov [12]. Bistvena pot razgradnje NAE je njihova hidroliza v proste maščobne kisline in etanolamin s FAAH.

Druga možnost je bila opisana kislinska amidaza, ki hidrolizira NAE (NAAA), lizosomski encim, ki je strukturno podoben kislinski ceramidazi in hidrolizira NAE pri kislem pH [14]. Tako specifični zaviralci FAAH kot NAAA predstavljajo obetavna terapevtska orodja za zdravljenje nevroloških in vnetnih motenj, saj zvišujejo endogene ravni bioaktivnih NAE [15,16].

Poleg hidrolitske razgradnje se polinenasičene NAE, kot so AEA, DHEA in EPEA, oksigenirajo s COX-2, lipoksigenazami in citokromom P450 ter pretvorijo v prostaglandin etanolamide (prostamide) ali ω-3endokanabinoidne epokside, ki kažejo edinstvene same biološke aktivnosti [17,18]. Poti sinteze in razgradnje eCB so povzete na sliki 1.

Lipoaminokisline in N-acil nevrotransmiterji se sintetizirajo kot rezultat konjugacije aminokisline/nevrotransmiterja s prostimi maščobnimi kislinami ali acil-CoA. Poleg tega lahko N-arahidonoilglicin nastane iz AEA v zaporednih korakih, ki jih katalizirata alkoholdehidrogenaza in aldehid dehidrogenaza. Biosinteza N-arahidonoildopamina (NADA) v možganih poteka z neposredno konjugacijo dopamina z arahidonsko kislino.

V tem procesu je FAAH bodisi encim, ki omejuje hitrost, ki sprošča arahidonsko kislino iz AEA, konjugacijskega encima ali obojega [19]. N-acilne nevrotransmiterje in lipoaminokisline razgradi FAAH ali z modifikacijo acilnih ali aminokislinskih/nevrotransmiterskih ostankov.

3.2. Molekularne tarče endokanabinoidnega sistema

Glavna eCB 2-AG in AEA se vežeta na osrednji in periferni kanabinoidni receptor CB1 in CB2, sklopljena s proteinom G. 2-AG se obnaša kot polni agonist pri CB1 in CB2, medtem ko je AEA delni agonist pri CB1, vendar skoraj neaktiven pri CB2. Tako CB1 kot CB2 sta receptorja, vezana na G proteine, ki lahko hkrati aktivirajo več skupin G proteinov.

Najprej se je pokazalo, da sta oba receptorja povezana z G proteini družine Gi/o, medtem ko so kasneje poročali o dodatnem signaliziranju preko Gs in Gq. Gi/osubunote zavirajo adenilil ciklazo ali se vežejo na pot protein kinaze, aktivirane z mitogenom (MAPK) [20,21] Gs stimulira adenilil ciklazo [22], Gq se veže na fosfolipazo C za spodbujanje sproščanja znotrajceličnega kalcija [23,24] in G podenote, ki izhajajo iz Gi/oinhibit napetostno odvisnih kalcijevih kanalčkov (VGCC) [25].

Poleg tega je spajanje arestinov s CB1 in CB2 vpleteno v desenzibilizacijo receptorjev, internalizacijo in G-protein neodvisno signalizacijo [26–28]. Receptorji CB1 se izražajo pretežno v živčnem sistemu z obogatitvijo GABAergičnih aksonskih terminalov in so med najbolj obilen GPCR v možganih, medtem ko se receptorji CB2 izražajo predvsem v celicah imunskega sistema in jih odkrijejo tudi v mikrogliji.

Nevronska ekspresija receptorjev CB2, ki je bila dolgo časa sporna, je zdaj prikazana v nevronih možganskega debla in dopaminergičnih nevronih srednjega mozga [29–31].

Pomembni značilnosti nevronskega CB2 sta njihova nizka bazalna ekspresija v primerjavi s CB1 in visoka inducibilnost pri ustreznih dražljajih, kot sta vnetje ali zasvojenost [32,33]. Funkcionalni prispevek CB1/2 (kot receptorjev pravih eCB, 2-AG in AEA) v različnih možganskih celicah je prikazan v tabeli 1.

Poleg CB1 in CB2 vrsta NAE in monoacilglicerolov sodeluje tudi z več drugimi receptorji (slika 2).

AEA aktivira član 1 poddružine V prehodnega receptorskega potenciala kationskih kanalov (TRPV1), vpleten v sinaptični prenos in občutek bolečine, in zdi se, da je delni agonist za ne-CB receptor GPR55 [35].

Poleg tega se je nedavno pojavilo medsebojno delovanje 2-AG receptorjev in ne-CB receptorjev. Več študij je nakazovalo, da poleg CB1 in CB2 obstajajo GPCR sirote, ki niso povezane s CB1 in CB2, vključno s kanabinoidi, vključno z GPR18, GPR55 in GPR119 [36].

Dokazano je bilo, da se 2-AG veže na receptorje GABAA in lahko modulira delovanje nevrosteroidov na receptorje GABAA [37]. Poleg tega se endokanabinoidi in nekateri njihovi metaboliti vežejo in aktivirajo receptorje, ki jih aktivira peroksisomski proliferator (PPAR) [38].

Slika 2. Endokanabinoidi (eCB), sorodne spojine in njihove molekularne tarče.

Glavni eCB so monoacilgliceroli (kot je 2-arahidonilglicerol), N-acil etanolamini (kot je arahidonoiletanolamid), lipo aminokisline, N-kateri koli nevrotransmiterji ali primarni amidi maščobnih kislin in imajo različno afiniteto za kanabinoidne receptorje (CB)1/2 , nekanabinoidni G-protein sklopljeni receptorji (GPR) in člani 1 in 4 poddružine V poddružine prehodnih receptorskih potencialnih kationskih kanalov (TRPV1 in TRPV4). 2-AGE, 2-arahidonski gliceril eter (brez pristajalnega etra); DEA, dokozatetraenoiletanolamid; DHEA, dokozaheksaenoiletanolamid; EPEA, eikozapentaenoiletanolamid; HEA, homo-linoleniletanolamid; LEA, linolejletanolamid; 2-LG, 2-lin oleoil glicerol; LPA5, receptor lizofosfatidne kisline 5; OEA, oleoil etanolamid; 2-OG, 2-oleoil glicerol, PEA, palmitoiletanolamid; SEA, stearoil etanolamid; TRPM8, član 8 poddružine kationskega kanala prehodnega receptorskega potenciala M (melastatin).

Nasičene in enkrat nenasičene NAE ne kažejo afinitete za ligand za kanabinoidne receptorje, temveč izvajajo svoje biološke aktivnosti prek različnih receptorjev in poti.

Pokazalo se je, da PEA (C16:0 N-aciletanolamin) spodbuja protivnetno, analgetično, antioksidativno in nevroprotektivno delovanje [39,40]. Večino njegovih učinkov posreduje PPAR- [41]. Poleg tega so poročali, da PEA aktivira TRPV1 [42] in GPR55 [43] ter zviša ravni 2-AG in AEA z zaviranjem izražanja FAAH [44].

OEA (C18:1 N-aciletanolamin) je znan predvsem po svojem anoreksičnem delovanju v eksperimentalnih Slika 2. Endokanabinoidi (eCB), sorodne spojine in njihove molekularne tarče.

Glavni CB so monoacilgliceroli (kot je 2-arahidonilglicerol), N-acil etanolamini (kot je arahidonoiletanolamid), lipo aminokisline, N-kateri koli nevrotransmiterji ali primarni amidi maščobnih kislin in imajo različno afiniteto za kanabinoidne receptorje (CB)1/2 , nekanabinoidni G-protein sklopljeni receptorji (GPR) in člani 1 in 4 poddružine V prehodnega receptorskega potencialnega kationskega kanala (TRPV1 in TRPV4).

2-AGE, 2-arahidonski gliceril eter (brez pristajalnega etra); DEA, dokozatetraenoiletanolamid; DHEA, dokozaheksaenoiletanolamid; EPEA, eikozapentaenoiletanolamid; HEA, homolinoleniletanolamid; LEA, linolejletanolamid; 2-LG, 2-lin oleoil glicerol; LPA5, receptor lizofosfatidinske kisline 5; OEA, oleoil etanolamid; 2-OG, 2-oleoil glicerol, PEA, palmitoiletanolamid; SEA, stearoil etanolamid; TRPM8, prehodni receptorski potencialni kationski kanal poddružine M (melastatin), član 8.

Nasičene in enkrat nenasičene NAE ne kažejo afinitete za ligand za kanabinoidne receptorje, temveč izvajajo svoje biološke aktivnosti prek različnih receptorjev in poti. Pokazalo se je, da PEA (C16:0 N-aciletanolamin) spodbuja protivnetno, analgetično, antioksidativno in nevroprotektivno delovanje [39,40]. Večino njegovih učinkov posreduje PPAR- [41].

Poleg tega so poročali, da PEA aktivira TRPV1 [42] in GPR55 [43] ter poveča ravni 2-AG in AEA z zaviranjem ekspresije FAAH [44]. Znano je predvsem, da je OEA (C18:1 N-aciletanolamin) za njegovo anoreksično aktivnost na eksperimentalnih modelih, vendar je bilo tudi dokazano, da posreduje protivnetne, analgetične in antioksidativne učinke. OEA se z visoko afiniteto veže na PPAR- [45]) in medsebojno deluje s TRPV1 [46].

Nedavni dokazi podpirajo domnevo, da SEA (C18:0 N-aciletanolamin) posreduje protivnetne in nevroprotektivne aktivnosti [47], čeprav ni neposrednih podatkov o njegovih molekularnih tarčah. V tetradi vedenjskih testov, ki veljajo za zelo napovedne za kanabimimetične spojine, se SEA obnaša podobno kot AEA.

To je morda posledica tako imenovanega "entourage" učinka SEA, ki potencira učinke AEA z zaviranjem njegove razgradnje [48]. SEA je pokazala nevroprotektivne lastnosti, zmanjšala pojav vnetja in omejila infiltracijo levkocitov v možganski parenhim v mišjem modelu sistemskega vnetja.

Zdi se, da obstaja določeno terapevtsko okno za zdravljenje SEA po pojavu vnetja. Miši, zdravljene s SEA, so imele višje ravni 2-AG ali njegovega stabilnega izomera 1-AG v prefrontalnem korteksu in hipokampusu. Ta dvig ravni 2-AG/1-AG je bil pred povečanjem nevronske ekspresije CB1/2 in kaže na interferenco SEA s sistemom eCB [47].

Poleg tega se je izkazalo, da SEA ščiti pred oksidativnim stresom in ima analgetične lastnosti. Podobno kot pri AEA, PEA in OEA je bilo dokazano, da je SEA skupaj z linolejletanolamidom (LEA), eikosapentanoiletanolamidom (EPEA) in dokozaheksaenoiletanolaminom (DHEA) aktivator PPAR- [49].

Pokazalo se je, da LEA aktivira TRPV1 [50] in GPR119 ter zavira hidrolizo AEA s FAAH. Predhodno zdravljenje z LEA pred ishemijo/reperfuzijsko poškodbo je pomembno zmanjšalo volumen kortikalnih infarktov in nevrološki izpad [51].

N-dokozaheksaenoiletanolamid (DHEA, sinaptamid) spodbuja nevrogenezo, neuritogenezo in sinaptogenezo [52] kot endogeni ligand GPR110 [53], člana družine adhezijskih GPR, ki je močno izražen v fetalnih možganih. Pri sistemskem vnetju imunsko-regulacijske funkcije GPR110 prispevajo k protivnetnemu delovanju sinaptamida [54].

Povzetek znanih signalnih poti in protivnetnega delovanja glavnih endogeno proizvedenih NAE je prikazan na sliki 3.

For more information:1950477648nn@gmail.com