Nova spoznanja o imunskih funkcijah podocitov: vloga komplementa

Povzetek

Podociti so diferencirane epitelne celice, ki igrajo bistveno vlogo pri zagotavljanju normalnega delovanja glomerulne filtracijske pregrade (GFB). Poleg adhezivnih lastnosti pri ohranjanju celovitosti filtracijske bariere imajo še druge funkcije, kot so sinteza komponent glomerularne bazalne membrane (GBM), proizvodnja vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF), sproščanje vnetnih proteinov, in izražanje komponent komplementa. Sodelujejo tudi pri glomerularnem preslušavanju prek več signalnih poti, vključno z endotelinom-1, VEGF, transformirajočim rastnim faktorjem (TGF), kostnim morfogenetskim proteinom 7 (BMP-7), latentnim transformirajočim rastnim faktorjem, ki veže protein 1 (LTBP1) in zunajcelični vezikli. Vse več literature nakazuje, da imajo podociti številne lastnosti prirojene in adaptivne imunosti, ki podpirajo večnamensko vlogo pri zagotavljanju zdravega glomerula. Posledično naj bi bila disfunkcija "imunskih podocitov" vključena v patogenezo več glomerularnih bolezni, imenovanih "podocitopatije". Več dejavnikov, kot so mehanski, oksidativni in/ali imunološki stresorji, lahko povzroči poškodbo celic.

Prednosti cistanche tubulosa- okrepiti imunski sistem

Sistem komplementa, kot del tako prirojene kot adaptivne imunosti, lahko tudi opredeli poškodbo podocitov z več mehanizmi, kot so nastajanje reaktivnih kisikovih vrst (ROS), proizvodnja citokinov in stres endoplazmatskega retikuluma, kar na koncu vpliva na celovitost citoskeleta, s kasnejšimi odstop podocitov od GBM in pojav proteinurije. Zanimivo je, da so podociti tako vir kot tarča poškodbe, ki jo povzroča komplement. Podociti izražajo proteine ​​komplementa, ki prispevajo k lokalni aktivaciji komplementa. Hkrati se zanašajo na več zaščitnih mehanizmov, da se izognejo tej škodi. Podociti izražajo faktor komplementa H (CFH), enega glavnih regulatorjev kaskade komplementa, pa tudi regulatorje komplementa, vezane na membrano, kot so CD46 ali membranski kofaktorski protein (MCP), CD55 ali faktor pospeševanja razpada (DAF) in CD59 oz. defensin. Nadaljnji mehanizmi, kot sta avtofagija ali endocitoza na osnovi aktina, so vključeni tudi v zagotavljanje homeostaze podocitov in zaščite pred poškodbami. Ta pregled bo zagotovil pregled imunskih funkcij podocitov in njihovega odziva na imunsko posredovano poškodbo, pri čemer se bo osredotočil na patogeno povezavo med komplementom in poškodbo podocitov.

koristi dodatka cistanche-povečanje imunosti

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Ključne besede podocit, komplement, imunski sistem

Ozadje

Podociti so visoko specializirane epitelne celice glomerula in predstavljajo glavno komponento GFB [1]. Imajo kompleksno arhitekturo, vključno z velikim celičnim telesom, obrnjenim proti urinskemu prostoru, in interdigitalno mrežo podaljškov (primarni in sekundarni procesi), ki se končajo kot (terciarni) nožni procesi na GBM [2]. Normalno delovanje podocitov zagotavlja sofisticiran aktinski citoskelet, ki je večinoma lokaliziran znotraj stopalnih procesov [3]. Za podocite je značilna zelo kompleksna arhitektura, ki jo uravnava več proteinov, združenih v dve glavni strukturi podocitov: razrezana diafragma (SD) in žariščne adhezije (FA). SD je edinstveno visoko specializirano stičišče celica-celica med dvema procesoma stopala podocitov (slika 1), vključno s ključnimi proteini, kot so nefrin, podocin ali sinaptopodin [4, 5]. SD ne predstavlja samo velikostno selektivne ovire za preprečevanje filtracije velikih makromolekul, temveč tudi signalno platformo s kritičnimi funkcijami, kot je regulacija aktinskega citoskeleta in začetek signalnih poti za modulacijo plastičnosti stopalnih procesov [6]. FA so kompleksne strukture, ki lahko povežejo aktinski citoskelet stopalnih procesov z GBM, zahvaljujoč dvema glavnima molekularnima komponentama: integrinom in GTPazam. Poleg tega, da prispevajo k GFB, imajo podociti pomembne funkcije, kot so sinteza in popravilo GBM (skupaj z endotelijskimi celicami), proizvodnja VEGF in trombocitnega rastnega faktorja (PDGF) [6–9]. Poleg tega vse več literature nakazuje, da imajo podociti veliko funkcij v prirojenem in adaptivnem imunskem sistemu [10–13]. Izražajo citokinske in kemokinske receptorje, da se odzovejo na različne topne mediatorje. Prav tako lahko sintetizirajo vnetne mediatorje, kot je interlevkin-1 (IL-1), ki lahko prispevajo k lokalnemu vnetju. Dokazi v literaturi kažejo na možno vlogo tudi v adaptivnem imunskem sistemu, saj celice, ki predstavljajo antigen (APC), sprožijo specifične T-celične odzive, kot so dendritične celice ali makrofagi [14, 15]. Poleg tega podociti izražajo več komponent komplementa, kot so receptorji komplementa tipa 1 (CR1) in tipa 2 (CR2) ter regulatorji komplementa, kot so CD46, CD55 ali CD59, in lahko lokalno proizvajajo proteine ​​komplementa, vključno s komponento komplementa 3 (C3) in CFH [16–18]. Kljub temu vloga komponent komplementa, ki jih izražajo ali izločajo podociti, pri regulaciji lokalne reakcije komplementa ni popolnoma razumljena. Poškodba podocitov je vključena v patofiziologijo več glomerularnih bolezni, kot so glomerulonefritis imunskega kompleksa, bolezen minimalnih sprememb (MCD), žariščna segmentna glomeruloskleroza (FSGS) in kolapsna glomerulopatija [19, 20], in dokazi iz literature kažejo, da komplement sistem je lahko primarno ali sekundarno vpleten v poškodbo podocitov [21–23].

Slika 1 Glavne komponente diafragme z režo in navzkrižni pogovor med podociti in endotelnimi celicami pri zdravih in poškodovanih podocitih. Diafragma podocitne reže, glomerularna bazalna membrana (GBM) in endotelne celice so glavne sestavine glomerularne filtracijske pregrade. Za izbris/odstop podocitov, sekundarno zaradi mehanskih, oksidativnih in/ali imunoloških sprožilcev, je značilna izguba celovitosti diafragme mulja, motnje aktinskega citoskeleta in žariščnih adhezij ter prekinitev fiziološkega navzkrižnega pogovora med podociti in endotelnimi celicami (črtkane puščice ). Okrajšave: GBM, glomerularna bazalna membrana; Ang, angiopoetin; ANGPTL, angiopoetinu podoben protein; IGF, insulinu podoben rastni faktor; IGFBP-rP1, insulinu podoben rastni faktor, ki veže beljakovine 1; ET-1, endotelin-1; HGF, faktor rasti hepatocitov; IL-1, interlevkin-1; NO, dušikov oksid; TNF-a, faktor tumorske nekroze-a; VEGF, vaskularni endotelijski rastni faktor

Imunski podocit: prirojene in adaptivne funkcije

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Vse več dokazov kaže, da imajo podociti vlogo pri prirojenem imunskem odzivu zaradi izražanja Toll-podobnih receptorjev (TLR), zlasti TLR4, podtipa, ki lahko prepozna bakterijski lipopolisaharid (LPS). Ti receptorji so regulirani navzgor v živalskih modelih krioglobulinemične membranoproliferativne glomerulonefritisa in bi lahko posredovali poškodbe glomerulov z moduliranjem izražanja kemokinov [12]. TLR se nahajajo na celični površini ali intracelularno in jih lahko izražajo različne vrste celic, kot so dendritične celice, makrofagi in monociti, fibroblasti, celice B in T ter endotelijske in epitelijske celice. Imajo bistveno vlogo pri prepoznavanju molekularnih vzorcev, povezanih s patogeni; zlasti TLR na celični površini lahko v glavnem prepoznajo komponente mikrobne membrane, kot so LPS, lipidi in proteini, medtem ko znotrajcelični TLR v glavnem prepoznajo nukleinske kisline iz bakterij in virusov [24]. Poleg tega lahko TLR aktivirajo endogeni ligandi, ki se sproščajo med stresom ali poškodbo tkiva, kot so proteini toplotnega šoka, mRNA in nekrotični ostanki [25]. Gojeni človeški podociti konstitutivno izražajo celične površine TLR (tj. TLR1, 2, 3, 4, 5, 6 in 10) [26], kar kaže na možno vlogo pri obrambi pred mikrobnimi povzročitelji; vendar pa so poročali tudi o de novo izražanju intracelularnega podtipa TLR v podocitih bolnikov z glomerulno boleznijo. Zlasti puromicin aminonukleozid (PAN), ki se običajno uporablja za induciranje neimunske poškodbe podocitov in vitro, lahko poveča znotrajcelično izražanje TLR9 in aktivira NF-κB in p38 MAPK v človeških ovekovečenih podocitih, pri čemer uporablja endogeno mtDNA kot ligand TLR9 za olajšanje apoptoze podocitov [27]. ]. To bi nakazovalo bivalentno vlogo TLR-jev v podocitih, tako kot glavnih igralcev kot odziv na tuje patogene kot mediatorjev poškodbe podocitov. Poleg tega lahko podociti izražajo gene MHC razreda I in II [28, 29], pa tudi B7-1 (ali CD80, ki sodeluje pri aktivaciji T-celic) [15, 30] in FcRn (IgG in transportni receptor za albumin , ki ga uporabljajo podociti za internalizacijo IgG iz GBM) [31, 32]. Zlasti ekspresija MHC razreda II na podocitih je potrebna za razvoj imunsko posredovane ledvične poškodbe, saj je predstavitev MHC II s podociti potrebna za indukcijo glomerularne bolezni, ki jo poganjajo CD4+T-celice [14]. Poročajo, da lahko te celice delujejo kot celice, ki predstavljajo antigen (APC), saj lahko izražajo več markerjev, povezanih z makrofagi [33, 34], in so sposobne obdelati antigene, da sprožijo specifične T-celične odzive [15], ki podpira njihovo večnamensko vlogo v imunološki patogenezi glomerularnih bolezni. Poleg tega je bila ekspresija funkcionalnih kemokinskih receptorjev (CCR4, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR3, CXCR4 in CXCR5) dokazana v kultiviranih človeških podocitih [35, 36]. Kemokini so majhni kemoatraktivni citokini, ki jih sproščajo prirojene imunske celice (tj. nevtrofilci, eozinofili, makrofagi, dendritične celice, naravne celice ubijalke), kot tudi endotelne in epitelne celice. Tey ima osrednjo vlogo pri vnetju in pridobivanju imunskih celic z usmerjanjem krožečih levkocitov do vnetnih ali poškodovanih mest [37, 38]. Prav tako spodbujajo celično rast in tumorsko angiogenezo ter lahko modulirajo apoptozo z vezavo G-protein-sklopljenih receptorjev (GPCR) na površini imunskih celic. Receptorji za kemokine so izraženi v levkocitih, pa tudi v nehemopoetskih celicah, kot so endotelne in epitelne celice [39].

Receptorje za kemokine CXCR1, CXCR3 in CXCR5 so identificirali v podocitih iz ledvičnih biopsij bolnikov s primarno membransko nefropatijo (PMN), medtem ko v zdravih ledvicah niso bili izraženi. Huber et al. predlagal, da lahko aktivacija CXCR podocitov prispeva k motnjam GFB in pojavu proteinurije v PMN s hiperaktivacijo NADPH oksidaz in proizvodnjo kisikovih radikalov [36]. Podociti so vključeni v vnetni odziv več človeških glomerulopatij, kot kaže njihova sposobnost proizvajanja provnetnih citokinov, kot sta IL-1 in IL-1 [40, 41]. Poročali so, da lahko izražajo vnetne komponente, kot so družinski proteini NOD-podobnih receptorjev (NLR), ki prispevajo k vnetnemu odzivu v lokalni ledvici pri primarnih glomerulnih boleznih, kot je lupusni nefritis (LN) [42]. Znano je tudi, da podociti izločajo in/ali izražajo več proteinov in regulatorjev komplementa, kar kaže na lokalno aktivacijo kaskade komplementa. Ekspresija genov komplementa, vključno s C1q, C1r, C2, C3, receptorjem C3a (C3aR), receptorjem C5a (C5aR), C7, CR1 in CR2, je bila odkrita v kultiviranih podocitih v normalnih fizioloških pogojih s povečano lokalno sintezo komplementa beljakovin po poškodbi podocitov [16, 17]. Po drugi strani so bili identificirani tudi regulatorji komplementa, tako membransko vezane (CD46, CD55, CD59) kot topne (CFI in CFH) oblike. Zlasti lahko podociti lokalno izražajo CFH, da očistijo depozite subendotelijskega imunskega kompleksa [43]. Dejstvo, da so podociti sposobni proizvajati komponente komplementa, vključno z regulatorji, bi lahko pomembno vplivalo na podocitopatije, kjer ima sistem komplementa patogeno vlogo. Ravnovesje med lokalno aktivacijo komplementa in regulacijo je pomembno za vzdrževanje glomerularnega okolja, saj lahko podociti postanejo tako tarča kot vir poškodb, kar prispeva k lokalni aktivaciji komplementa in poveča lastno škodo [44, 45].

Tabela 1 Povzetek (potencialnih in priznanih) imunskih funkcij podocitov

Povzetek glavnih imunskih funkcij podocitov je povzet v tabeli 1.

Sistem podocitov in komplementa

Sistem komplementa, klasično opisan kot del prirojenega imunskega sistema, dejansko predstavlja funkcionalni most med prirojeno in adaptivno imunostjo. Sestavljen je iz več kot 30 proteinov in regulatorjev, zasidranih v plazmi ali membrani, ki igrajo vlogo pri vnetju, opsonizaciji in lizi patogenov, očistku apoptotičnih celic in povečanju tako prirojene kot adaptivne imunosti [46–48]. Aktivira se lahko s tremi različnimi potmi, klasično, lektinsko in alternativno potjo [49, 50], ki so strogo regulirane z več komponentami komplementa, kot so membransko vezani proteini CD46, CD55 in CD59 ter topni CFH , da se prepreči nenadzorovana hiperaktivacija komplementa [51]. Vse tri poti inducirajo proteolitično kaskado, ki vodi do skupne končne poti s kasnejšim sestavljanjem kompleksa za napad na membrano (MAC) v celični plazemski membrani. Ko je MAC enkrat vstavljen v lipidni dvosloj, tvori stabilno poro s premerom ~10 nm, ki generira več znotrajceličnih signalov, ki so bili označeni z modeli in vivo in in vitro, kot je povzeto v tabeli 2 [52].

koristi dodatka cistanche - kako okrepiti imunski sistem

Sublitični učinki aktivacije komplementa na podocit

Mehanski, oksidativni in imunološki stres lahko povzroči poškodbe podocitov in posledično vpliva na celovitost glomerularne pregrade. Aktivacija komplementa s sublitično tvorbo MAC na podocitih je primer imunološkega stresa, ki lahko sproži nadaljnje poti, vključno s protein kinazami, presnovo lipidov, proizvodnjo citokinov, nastajanjem ROS, transdukcijo signala rastnega faktorja, stresom endoplazmatskega retikuluma in sistemom ubikvitin-proteasom, sčasoma kar vodi do motenj citoskeleta podocitnega aktina in posledične celične ločitve [53]. Natančneje, dokazi kažejo, da lahko sublitična količina MAC na površini podocita inducira dotok kalcija skozi membranske pore, pa tudi sproščanje kalcija iz znotrajceličnih skladišč, kar sčasoma vodi do povečanega znotrajceličnega kalcija, ki lahko aktivira več poti, kot je protein kinazno signalizacijo in zlasti proteinske kinaze C (PKC), ki so odgovorne za membransko vezikulacijo in internalizacijo kanalov MAC [52, 54–57], kot nakazuje zmanjšanje endocitoze MAC z zaviranjem poti PKC [58]. Dobro je znano, da signalizacijo Ca2+ v zdravih podocitih v glavnem posredujeta angiotenzin II ter TRPC5 in 6 (neselektivni kationski kanali, dolvodno od signalizacije angiotenzina II) [59]; zanimivo je, da ima lahko TRPC6 dvojno vlogo, saj je bilo dokazano, da lahko akutna aktivacija tega kanala zaščiti podocite pred poškodbami, ki jih povzroča komplement, medtem ko lahko mutacije pridobitve funkcije/kronična hiperaktivacija vplivajo na procese SD in/ali stopal morfologijo, ki vodi v glomerularne bolezni, kot je FSGS [60].

Tabela 2 Signalne poti, ki jih aktivira MAC (prirejeno po Takano et al. (2013). Seminars in Nephrology. Reference [52]

inducirajo transaktivacijo receptorskih tirozin kinaz na plazemski membrani gojenih podocitov, kar ima za posledico aktivacijo poti Ras-ekstracelularne signalno regulirane kinaze (ERK) in fosfolipaze C- 1. Transaktivirane receptorske tirozin kinaze bi lahko imele vlogo pri sestavljanju in/ali aktivaciji beljakovin, inducirajo aktivacijo spodnjih poti, bodisi odvisno ali neodvisno od povečanih ravni citosolnega kalcija [54, 61]. Druge poti, ki jih aktivira tvorba MAC na površini podocitov, vključujejo sproščanje arahidonske kisline (AA) s citosolno fosfolipazo A2- (cPLA2), ki inducira presnovo AA v prostanoide, kot so opisali Cybulsky et al. [62]. Eikozanoidi lahko igrajo vlogo pri poškodbah podocitov, ki jih povzroča komplement, kar potrjujejo eksperimentalni modeli membranske nefropatije. Kljub temu, da so natančni mehanizmi poškodbe glomerulov še vedno nejasni, lahko citotoksične posledice aktivacije cPLA2 vključujejo sproščanje prostih maščobnih kislin in lizofosfolipidov ter dotok ionov, kar bi lahko na koncu vplivalo na energetske stroje [63].

Proizvodnja ROS je bila opisana tudi v podocitih, izpostavljenih sublitičnim količinam MAC; tako kultivirani kot in vivo podociti izražajo komponente NADPH oksidaze, kompleksnega encima, ki lahko reducira molekularni kisik v superoksidni anion, ki se nadalje presnavlja v druge ROS [52]. Poročali so o peroksidaciji lipidov in spremembah v sestavi membrane podocitov, kot tudi v komponentah GBM, kot posledici proizvodnje ROS. Poleg tega je zaviranje ROS in/ali peroksidacije lipidov povzročilo zmanjšano proteinurijo pri živalskih modelih membranske nefropatije, kar kaže na njihovo patogeno vlogo pri poškodbi glomerulov [64]. Stres endoplazmatskega retikuluma (ER) s kopičenjem napačno zvitih proteinov in kasnejšim povečanjem sistema ubikvitin-proteasom je bil opisan kot dodaten odziv na poškodbo, ki jo povzroča komplement, kot možen zaščitni odziv podocitov na tekoči napad komplementa [65]. Sublitično odlaganje MAC na podocitih lahko povzroči tudi poškodbe DNK, tako in vitro kot in vivo modeli, kot so pokazali Pippin et al. [66]. Avtorji so tudi opisali, da je sublitična poškodba podocitov, povzročena z MAC, povezana s povečanjem specifičnih genov, povezanih s celičnim ciklom, vključno s p53, p21, poškodbo DNK za zaustavitev rasti-45 in kinazo kontrolne točke-1 in 2 , kar vodi do zaustavitve celičnega cikla in zaviranja rasti podocitov. To bi lahko pojasnilo, zakaj je proliferacija podocitov omejena po imunsko posredovani poškodbi.

Posledice aktivacije komplementa na energijski metabolizem podocitov

Učinki aktivacije komplementa na energijske stroje podocitov niso popolnoma razumljeni. Brinkkoetter et al. dokazali, da se metabolizem podocitov nekoliko razlikuje od drugih tipov celic, saj se primarno opira na anaerobno glikolizo in pretvorbo glukoze v laktat [67]. Podrobneje, avtorji so pokazali znatno nižjo gostoto mitohondrijev na celično površino v primerjavi z drugo vrsto ledvičnih celic (tj. ledvične tubularne celice). Tudi glomeruli, obarvani na mitohondrijski encim superoksid dismutazo 2 (SOD2) in glikolitični encim piruvat kinazo M2 (PKM2), so potrdili perinuklearno lokalizacijo mitohondrijev (in njihovo skoraj popolno odsotnost v sekundarnih in terciarnih procesih), medtem ko je bil PKM2 vseprisoten, kar kaže na procese podocitov kot velik predel anaerobne glikolize. Uporabili so tudi Tfam (mitohondrijski transkripcijski faktor A) izločene miši, da bi dokazali, da izguba mitohondrijske transkripcije in pomanjkanje strojev za oksidativno fosforilacijo ne povzročata bolezni podocitov. Poleg tega je prehodno znižanje Tfam v človeških podocitih znatno zmanjšalo mitohondrijsko dihanje, medtem ko je bila anaerobna glikoliza znatno povečana, kar je omogočilo normalno delovanje podocitov. Dokazano je bilo, da sublitična poškodba, posredovana s komplementom, povzroči zmanjšanje znotrajceličnega ATP, poleg reverzibilne motnje aktinskih stresnih vlaken in žariščnih adhezij, predvsem zaradi defosforilacije (namesto razgradnje) fokalnih kontaktnih proteinov, kot so opisali Topham et al. z uporabo in vitro modela podocitov podgane [68]; vendar je treba pojasniti natančne mehanizme. Prav tako lahko aktivacija komplementa na podocitih povzroči disociacijo nefrina od aktinskega citoskeleta z motnjami v režni diafragmi, poškodbo GFB in kasnejšim pojavom proteinurije, kot predlaga model Heymannovega nefritisa (HN) [54, 61].

Poškodba, ki jo povzroča komplement, in odziv podocitov

Podociti se zanašajo na več adaptivnih mehanizmov za ublažitev poškodb, ki jih povzroča komplement. Avtofagija, visoko ohranjen mehanizem razgradnje poškodovanih organelov ali nefunkcionalnih proteinov, ki ga posreduje lizosom, se poveča po sublitični poškodbi komplementa v mišjih podocitih, medtem ko njegova inhibicija poveča s komplementom posredovano celično poškodbo [69]. Liu et al. raziskali vlogo avtofagije pri PMN, pri čemer so podocite bolnikov s PMN primerjali s kultiviranimi mišjimi podociti, izpostavljenimi sublitični aktivnosti komplementa, in odkrili oslabljeno avtofagijo v podocitih bolnikov s PMN, za katero je značilno znotrajcelično kopičenje p62 (označevalec oslabljene avtofagije) in povečanje avtofagične vakuole [70]. VEGF, ki izvira iz podocitov, ima tudi bivalentno funkcijo, saj je opisano, da lahko njegova čezmerna ekspresija povzroči kolapsirajočo glomerulopatijo, medtem ko je njegova inhibicija povezana z motnjami GFB, proteinurijo in možnim razvojem tudi trombotične mikroangiopatije [71]. Domnevni mehanizem je, da lahko v normalnih pogojih signalizacija VEGF uravnava aktivnost komplementa na podocitih in jih zaščiti pred poškodbami, ki jih povzroča komplement, s povečanjem lokalne proizvodnje CFH, medtem ko bi njegova inhibicija povzročila znižane ravni CFH, podociti pa bi postali bolj ranljivi za poškodba.

Pred kratkim so bili opisani novi zanimivi mehanizmi za zaščito podocitov pred poškodbami, kot so poročali Medica et al. z uporabo modela sokulture glomerularnih endotelijskih celic in podocitov. Zlasti so dokazali, da lahko zunajcelični vezikli, ki izhajajo iz endotelijskih matičnih celic in sodelujejo pri medceličnem preslušavanju (s prenosom beljakovin, lipidov in genetskega materiala), zaščitijo glomerularne endotelne celice in podocite pred posredovanjem komplementa (C5a) in citokinov poškodba [72]. Zlasti so pokazali, da je predhodna stimulacija endotelijskih celic z zunajceličnimi vezikli preprečila apoptozo podocitov in motnje GFB, ta zaščitni učinek pa je lahko v glavnem sekundaren prenosu RNA iz zunajceličnih veziklov v poškodovane endotelijske celice in podocite. Kljub strogemu nadzoru sistema komplementa, vključno z aktivnostjo topnih in membransko vezanih regulatorjev, skupaj z zaščitnimi mehanizmi, ki so bili prej opisani za izogibanje poškodbi, lahko neomejena aktivacija komplementa preseže te regulativne mehanizme in povzroči poškodbo gostiteljskega tkiva, kot poročajo pri različnih boleznih vključno z glomerulonefritisom [73], hemolitično uremičnim sindromom (HUS) [74], sepso [75], sistemskim eritematoznim lupusom [76], revmatoidnim artritisom [77], zavrnitvijo presajenega organa [78] in s starostjo povezano degeneracijo makule [79] .

Povzetek in sklepi

rastlina cistanche krepi imunski sistem

Podociti igrajo ključno vlogo pri zagotavljanju glomerularne homeostaze. Z leti je vse več literature poudarjalo številne in zapletene biološke funkcije teh pericitom podobnih epitelijskih celic, ki so veliko več kot podporna komponenta GFB [1, 80–82]. Več avtorjev jih je opisalo kot "imunske podocite", da bi poudarili njihove lastnosti kot prirojene in prilagodljive imunske celice [10, 13, 15]. Razumevanje njihove kompleksne biologije je bistveno za razkritje patogenih mehanizmov več glomerularnih bolezni, kjer poškodba podocitov predstavlja skupni imenovalec.

Vloga sistema komplementa pri poškodbi podocitov je bila ovrednotena tudi pri številnih boleznih ledvic, kot so membranska nefropatija, lupusni nefritis, HUS, FSGS in številne druge [45, 83–90]. Učinki aktivacije komplementa na podocite se lahko razlikujejo glede na patofiziologijo bolezni, pa tudi glede na začetni sprožilec, ki bi lahko povzročil litične in sublitične učinke. Zanimivo je, da so podociti razvili več zaščitnih mehanizmov, da se izognejo napadu komplementa, kot so avtofagija, mehanizmi internalizacije, kot je endocitoza, in izražanje regulatorjev komplementa, ravnovesje med poškodbami in obrambnimi mehanizmi pa lahko na koncu določi usodo celice podocita [65, 69]. , 91]. Prihodnje študije, tako in vitro kot in vivo, so potrebne za boljše razumevanje vloge aktivacije komplementa pri podocitopatijah in utemeljitve uporabe terapij proti komplementu v pogojih, kjer se sistem komplementa pojavi kot glavno gonilo bolezni.

Reference

1. Garg P (2018) Pregled biologije podocitov. Am J Nephrol 47 (dodatek 1): 3–13

2. Miner JH (2011) Sestava glomerularne bazalne membrane in filtracijska pregrada. Pediatr Nephrol 26(9):1413–1417

3. Schell C, Huber TB (2017) Nastajajoča kompleksnost citoskeleta podocitov. J Am Soc Nephrol 28(11):3166–3174

4. Kawachi H, Fukusumi Y (2020) Nov vpogled v diafragmo podocitne reže, terapevtski cilj proteinurije. Clin Exp Nephrol 24(3):193–204

5. Blaine J, Dylewski J (2020) Regulacija aktinskega citoskeleta v podocitih. Celice 9(7):1700

6. Grahammer F, Schell C, Huber TB (2013) Podocitna režna diafragma – od tanke sive črte do kompleksnega signalnega središča. Nat Rev Nephrol 9(10):587–598

7. St. John PL, Abrahamson DR (2001) Glomerularne endotelne celice in podociti skupaj sintetizirajo laminin-1 in -11 verigi. Kidney International. 60(3):1037–46

8. Greka A, Mundel P (2012) Celična biologija in patologija podocitov. Annu Rev Physiol 74(1):299–323

9. Byron A, Randles MJ, Humphries JD, Mironov A, Hamidi H, Harris S et al (2014) Navzkrižno poslušanje glomerularnih celic vpliva na sestavo in sestavljanje zunajceličnega matriksa. J Am Soc Nephrol 25(5):953–966

10. Bhargava R, Tsokos GC (2019) Imunski podocit. Curr Opin Rheumatol 31(2):167–174

11. Mathieson PW (2003) Kaj ima imunski sistem proti glomerularnemu podocitu? Clin Exp Immunol 134(1):1–5

12. Banas MC, Banas B, Hudkins KL, Wietecha TA, Iyoda M, Bock E et al (2008) TLR4 povezuje podocite s prirojenim imunskim sistemom za posredovanje glomerulne poškodbe. J Am Soc Nephrol 19(4):704–713

13. Xia H, Bao W, Shi S (2017) Prirojena imunska aktivnost v glomerularnih podocitih. Front Imunol 8:122

14. Goldwich A, Burkard M, Ölke M, Daniel C, Amann K, Hugo C et al (2013) Podociti so nehematopoetske profesionalne celice, ki predstavljajo antigen. J Am Soc Nephrol 24(6):906–916

15. Li S, Liu Y, He Y, Rong W, Zhang M, Li L et al (2020) Podociti predstavljajo antigen za aktiviranje specifičnih imunskih odzivov celic T pri vnetni bolezni ledvic. J Pathol 252(2):165–177

16. Li X, Ding F, Zhang X, Li B, Ding J (2016) Ekspresijski profil komponent komplementa v podocitih. Int J Mol Sci 17(4):471

17. Mühlig AK, Keir LS, Abt JC, Heidelbach HS, Horton R, Welsh GI, et al (2020) Podociti proizvajajo in izločajo funkcionalni komplement C3 in faktor komplementa H. Front Immunol 11:1833

18. Angeletti A, Cantarelli C, Petrosyan A, Andrighetto S, Budge K, D'Agati VD, et al (2020) Izguba faktorja pospeševanja razpadanja sproži poškodbo podocitov in glomerulosklerozo. J Exp Med 217(9):e20191699

19. Kopp JB, Anders HJ, Susztak K, Podestà MA, Remuzzi G, Hildebrandt F, et al (2020) Podocitopatije. Nat Rev Dis Prim 6(1):68

20. Wiggins RC (2007) Spekter podocitopatij: enoten pogled na glomerularne bolezni. Kidney Int 71 (12): 1205–1214

21. Huang J, Cui Z, Gu QH, Zhang YM, Qu Z, Wang X et al (2020) Profil aktivacije komplementa pri bolnikih s primarno žariščno segmentno glomerulosklerozo. PLoS ONE 15(6):e0234934

22. Couser WG (2012) Osnovni in prevodni koncepti imunsko posredovanih glomerularnih bolezni. J Am Soc Nephrol 23(3):381–399

23. Maillard N, Wyatt RJ, Julian BA, Kiryluk K, Gharavi A, Fremeaux-Bacchi V, et al (2015) Trenutno razumevanje vloge komplementa pri nefropatiji IgA. J Am Soc Nephrol 26(7):1503–1512

24. Kawasaki T, Kawai T (2014) Toll-like receptor signaling pathways. Front Imunol 5:461

25. Karikó K, Ni H, Capodici J, Lamphier M, Weissman D (2004) mRNA je endogeni ligand za toll-like receptor 3. J Biol Chem 279(13):12542–12550

26. Srivastava T, Sharma M, Yew KH, Sharma R, Duncan RS, Saleem MA et al (2013) LPS in PAN-inducirana poškodba podocitov v in vitro modelu bolezni minimalnih sprememb: spremembe profila TLR. J Cell Commun Signal 7 (1): 49–60

27. Bao W, Xia H, Liang Y, Ye Y, Lu Y, Xu X et al (2016) Tollu podoben receptor 9 lahko aktivira endogena mitohondrijska DNA, da inducira apoptozo podocitov. Sci Rep 6(1):22579

28. Coers W, Brouwer L, Vos JTWM, Chand A, Huitema S, Heeringa P et al (2008) Ekspresija podocitov MHC razreda I in II ter medcelične adhezijske molekule-1 (ICAM-1) v eksperimentalni pauci-imunski polmesečasti glomerulonefritis. Clin Exp Immunol 98(2):279–286

29. Baudeau C, Delarue F, Hé CJ, Nguyen G, Adida C, Peraldi MN, et al (1994) Indukcija molekul MHC razreda II HLA-DR, -DP in -DQ ter ICAM 1 v človeških podocitih z gama-interferonom . Exp Nephrol 2(5):306–312

30. Reiser J, Von Gersdorf G, Loos M, Oh J, Asanuma K, Giardino L et al (2004) Indukcija B7–1 v podocitih je povezana z nefrotskim sindromom. J Clin Investig 113(10):1390–1397

31. Akilesh S, Huber TB, Wu H, Wang G, Hartleben B, Kopp JB et al (2008) Podociti uporabljajo FcRn za čiščenje IgG iz glomerularne bazalne membrane. Proc Natl Acad Sci 105(3):967–972

32. Dylewski J, Dobrinskikh E, Lewis L, Tonsawan P, Miyazaki M, Jat PS, et al (2019) Diferencialna trgovina z albuminom in IgG, ki jo omogoča neonatalni Fc receptor v podocitih in vitro in in vivo. PLoS ONE 14(2):e0209732

33. Bariéty J, Nochy D, Mandet C, Jacquot C, Glotz D, Meyrier A (1998) Podociti so podvrženi fenotipskim spremembam in izražajo markerje, povezane z makrofagi, pri idiopatski propadajoči glomerulopatiji. Kidney Int 53 (4): 918–925

34. Mendrick DL, Kelly DM, Rennke HG (1991) Obdelava in predstavitev antigena z glomerularnim visceralnim epitelijem in vitro. Kidney Int 39(1):71–78

35. Burt D, Salvidio G, Tarabra E, Barutta F, Pinach S, Dentelli P et al (2007) Sistem monocitnega kemoatraktantnega proteina -1/sorodnega CC kemokinskega receptorja 2 vpliva na celično gibljivost v gojenih človeških podocitih. Am J Pathol 171(6):1789–1799

36. Huber TB, Reinhardt HC, Exner M, Burger JA, Kerjaschki D, Saleem MA et al (2002) Izražanje funkcionalnih CCR in CXCR kemokinskih receptorjev v podocitih. J Immunol 168 (12): 6244–6252

37. Charo IF, Ransohof RM (2006) Številne vloge kemokinov in kemokinskih receptorjev pri vnetju. N Engl J Med 354(6):610–621

38. Proudfoot AEI (2002) Kemokinski receptorji: večplastni terapevtski cilji. Nat Rev Immunol 2(2):106–115

39. Grifth JW, Sokol CL, Luster AD (2014) Kemokini in receptorji za kemokine: pozicioniranje celic za obrambo in imunost gostitelja. Annu Rev Immunol 32(1):659–702

40. Niemir ZI, Stein H, Dworacki G, Mundel P, Koehl N, Koch B et al (1997) Podociti so glavni vir IL-1 alfa in IL-1 beta v človeških glomerulonefritih. Kidney Int 52 (2): 393–403

41. Wright RD, Beresford MW (2018) Podociti prispevajo in se odzivajo na vnetno okolje pri lupusnem nefritisu. American Journal of Physiology-Ledvična fiziologija 315(6):F1683–F1694

42. Xiong W, Meng XF, Zhang C (2020) Aktivacija vnetja v podocitih: nov mehanizem glomerularnih bolezni. Infamm Res 69(8):731–743

43. Zoshima T, Hara S, Yamagishi M, Pastan I, Matsusaka T, Kawano M, et al (2019) Možna vloga komplementarnega faktorja H v podocitih pri čiščenju depozitov glomerularnega subendotelijskega imunskega kompleksa. Sci Rep 9(1):7857

44. Tipping PG (2008) Ali so podociti pasivni ali provokativni pri proteinurični glomerulni patologiji? J Am Soc Nephrol 19(4):651–653

45. Luo W, Olaru F, Miner JH, Beck LH, van der Vlag J, Thurman JM, et al (2018) Alternativna pot je bistvena za aktivacijo glomerularnega komplementa in proteinurijo v mišjem modelu membranske nefropatije. Front Immunol 9:1433

46. ​​Dunkelberger JR, Song WC (2010) Komplement in njegova vloga pri prirojenih in prilagodljivih imunskih odzivih. Cell Res 20(1):34–50

47. Mathern DR, Heeger PS (2015) Velike in majhne molekule: sistem komplementa. Clin J Am Soc Nephrol 10(9):1636–1650

48. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD (2010) Komplement: ključni sistem za imunski nadzor in homeostazo. Nat Immunol 11(9):785–797

49. Noris M, Remuzzi G (2013) Pregled aktivacije in regulacije komplementa. Semin Nephrol 33(6):479–492

50. Reis ES, Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD (2019) Nova spoznanja o imunskih funkcijah komplementa. Nat Rev Immunol 19(8):503–516

51. Zipfel PF, Skerka C (2009) Regulatorji komplementa in inhibitorni proteini. Nat Rev Immunol 9(10):729–740

52. Takano T, Elimam H, Cybulsky AV (2013) S komplementom posredovana celična poškodba. Semin Nephrol 33(6):586–601

53. Nagata M (2016) Poškodba podocitov in njene posledice. Kidney Int 89(6):1221–1230

54. Cybulsky AV, Quigg RJ, Salant DJ (2005) Eksperimentalna redukcija membranske nefropatije. Am J Physiol Renal Physiol 289(4):F660–F671

55. Tegla CA, Cudrici C, Patel S, Trippe R, Rus V, Niculescu F et al (2011) Napad membrane s komplementom: sestavljanje in biologija končnih kompleksov komplementa. Immunol Res 51 (1): 45–60

56. Greka A, Mundel P (2011) Uravnoteženje kalcijevih signalov prek TRPC5 in TRPC6 v podocitih. J Am Soc Nephrol 22 (11): 1969–1980

57. Cybulsky AV, Bonventre JV, Quigg RJ, Lieberthal W, Salant DJ (1990) Citosolni kalcij in protein kinaza C zmanjšata s komplementom posredovano poškodbo glomerulnega epitelija. Kidney Int 38 (5): 803–811

58. Carney DF, Lang TJ, Shin ML (1990) Več signalnih prenašalcev, ki jih ustvarjajo kompleksi terminalnega komplementa in njihova vloga pri izločanju kompleksa terminalnega komplementa. J Immunol 145 (2): 623–629

59. Zhang L, Ji T, Wang Q, Meng K, Zhang R, Yang H et al (2017) Stimulacija receptorjev za zaznavanje kalcija v gojenih glomerulnih podocitih inducira TRPC6-odvisen vstop kalcija in aktivacijo RhoA. Cell Physiol Biochem 43(5):1777–1789

60. Kistler AD, Singh G, Altintas MM, Yu H, Fernandez IC, Gu C et al (2013) Prehodni receptorski potencialni kanal 6 (TRPC6) ščiti podocite med glomerularno boleznijo, ki jo povzroča komplement. J Biol Chem 288 (51): 36598–36609

61. Cybulsky AV (2011) Membranozna nefropatija. Prispevek Nephrol 169: 107–125

62. Cybulsky AV, Takano T, Papillon J, Mctavish AJ (2000) S komplementom povzročena aktivacija fosfolipaze A2 pri eksperimentalni membranski nefropatiji1 Glej uvodnik Shanklanda, str. 1204. Kidney Int. 57 (3): 1052–62

63. Bonventre JV (1992) Fosfolipaza A2 in transdukcija signala. J Am Soc Nephrol 3(2):128–150

64. Neale TJ, Ojha PP, Exner M, Poczewski H, Rüger B, Witztum JL et al (1994) Proteinurija pri pasivnem Heymannovem nefritisu je povezana s peroksidacijo lipidov in tvorbo aduktov na kolagenu tipa IV. J Clin Investig 94(4):1577–1584

65. Cybulsky AV (2013) Presekajoče se vloge stresa endoplazmatskega retikuluma, sistema ubikvitin-proteasom in avtofagije v patogenezi proteinurične bolezni ledvic. Kidney Int 84 (1): 25–33

66. Pippin JW, Durvasula R, Petermann A, Hiromura K, Couser WG, Shankland SJ (2003) Poškodba DNK je nov odziv na poškodbo podocitov, ki jo povzroči sublitični komplement C5b–9. J Clin Invest. 111 (6): 877–85

67. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, Liang W, Mizi A, Özel C, et al (2019) Anaerobna glikoliza vzdržuje glomerulno filtracijsko pregrado neodvisno od mitohondrijske presnove in dinamike. Cell Rep 27(5):1551–66.e5

68. Topham PS, Haydar SA, Kuphal R, Lightfoot JD, Salant DJ (1999) Poškodba, ki jo povzroča komplement, reverzibilno poruši aktinske mikrofilamente glomerulnih epitelijskih celic in žariščne adhezije. Kidney Int 55 (5): 1763–1775

69. Lv Q, Yang F, Chen K, Zhang Y (2016) Avtofagija ščiti podocite pred poškodbami, ki jih povzroča sublitični komplement. Exp Cell Res 341 (2): 132–138

70. Liu WJ, Li ZH, Chen XC, Zhao XL, Zhong Z, Yang C, et al (2017) Blokada avtofagne poti, odvisne od lizosoma, prispeva k poškodbi podocitov, ki jo povzroči napad komplementne membrane, pri idiopatski membranski nefropatiji. Sci Rep 7(1):8643

71. Keir LS, Firth R, Aponik L, Feitelberg D, Sakimoto S, Aguilar E et al (2016) VEGF uravnava lokalne zaviralne proteine ​​komplementa v očesu in ledvicah. J Clin Investig 127(1):199–214

72. Medica D, Franzen R, Stasi A, Castellano G, Migliori M, Panichi V et al (2021) Zunajcelični vezikli, pridobljeni iz endotelijskih matičnih celic, ščitijo človeške glomerularne endotelijske celice in podocite pred poškodbami, ki jih povzročajo komplement in citokini. Celice 10(7):1675

73. Kaartinen K, Safa A, Kotha S, Ratti G, Meri S (2019) Disregulacija komplementa pri glomerulonefritisu. Semin Immunol 45:101331

74. Noris M, Mescia F, Remuzzi G (2012) STEC-HUS, atipični HUS in TTP so vse bolezni aktivacije komplementa. Nat Rev Nephrol 8(11):622–633

75. Lupu F, Keshari RS, Lambris JD, Mark CK (2014) Preslušavanje med sistemoma koagulacije in komplementa pri sepsi. Thromb Res 133: S28–S31

76. Birmingham DJ, Hebert LA (2015) Sistem komplementa pri lupusnem nefritisu. Semin Nephrol 35(5):444–454

77. Holers VM, Banda NK (2018) Komplement pri začetku in razvoju revmatoidnega artritisa. Front Immunol 9:1057

78. Stites E, Le Quintrec M, Thurman JM (2015) Sistem komplementa in protitelesno posredovana zavrnitev presadka. J Immunol 195 (12): 5525–5531

79. McHarg S, Clark SJ, Day AJ, Bishop PN (2015) Starostna degeneracija makule in vloga sistema komplementa. Mol Immunol 67(1):43–50

80. Assady S, Wanner N, Skorecki KL, Huber TB (2017) Nov vpogled v biologijo podocitov pri zdravju in boleznih glomerulov. J Am Soc Nephrol 28(6):1707–1715

81. Mundel P (2002) Biologija podocitov in odziv na poškodbe. J Am Soc Nephrol 13(12):3005–3015

82. Grahammer F (2017) Nova strukturna spoznanja o biologiji podocitov. Cell Tissue Res 369 (1): 5–10

83. Zoja C, Buelli S, Morigi M (2019) Shiga toksin sproži endotelijsko in podocitno poškodbo: vloga aktivacije komplementa. Pediatr Nephrol 34(3):379–388

84. dos Santos M, Poletti PT, Milhoransa P, Monticielo OA, Veronese FV (2017) Razkritje poškodbe podocitov pri lupusnem nefritisu: klinični in eksperimentalni pristopi. Semin Arthritis Rheum 46 (5): 632–641

85. Sakhi H, Moktef A, Bouachi K, Audard V, Hénique C, Remy P, et al (2019) Poškodba podocitov pri lupusnem nefritisu. J Clin Med 8(9):1340

86. Sharma M, Vignesh P, Tiewsoh K, Rawat A (2020) Ponovno pregledovanje sistema komplementa pri sistemskem eritematoznem lupusu. Expert Rev Clin Immunol 16(4):397–408

87. Bao L, Haas M, Quigg RJ (2011) Pomanjkanje faktorja H komplementa pospeši razvoj lupusnega nefritisa. J Am Soc Nephrol 22(2):285–295

88. Ronco P, Debiec H (2020) Molekularna patogeneza membranske nefropatije. Annu Rev Pathol 15:287–313

89. Ronco P, Plaisier E, Debiec H (2021) Napredek pri membranski nefropatiji. J Clin Med 10(4):607

90. Cattran DC, Brenchley PE (2017) Membranska nefropatija: vključevanje osnovne znanosti v izboljšano klinično zdravljenje. Kidney Int 91 (3): 566–574

91. Qi YY, Zhou XJ, Cheng FJ, Hou P, Ren YL, Wang SX et al (2018) Povečana avtofagija deluje citoprotektivno proti poškodbam podocitov, ki jih povzročijo protitelesa in interferon pri lupusnem nefritisu. Ann Rheum Dis 77(12):1799–1809