Nove možnosti za zdravljenje nefropatije IgA, podatki o raziskavi nefropatije IgA Tetacept, predstavljeni na CNA 2023

IgA nefropatija (IgAN) je najpogostejša primarna glomerularna bolezen s slabo prognozo in je glavni vzrok končne ledvične odpovedi (ESRD) v vzhodnoazijskih državah. Med kitajskimi bolniki s primarnim glomerulonefritisom IgAN predstavlja skoraj polovico primerov [1]. Trenutno se klinično še vedno uporabljajo hormoni in tradicionalni imunosupresivi, vendar so njihovi učinki omejeni in ne morejo zadovoljiti potreb bolnikov po zdravljenju.

Kliknite za cistanche herba za bolezni ledvic

Julija 20-23 2023 je v Qingdau potekalo »Akademsko letno srečanje 2023 podružnice nefrologije Kitajskega združenja zdravnikov (CNA)«. Strokovnjaki iz vse države so vabljeni k komuniciranju, izmenjavi kliničnih izkušenj in raziskovanju novih konceptov discipline.

21. julija 2023 je CNA2023 organiziral satelitsko srečanje Tatacept. Na srečanju so razpravljali o trenutnih težavah, s katerimi se sooča zdravljenje z IgAN doma in v tujini, delili rezultate druge faze klinične študije Tatacepta in predstavili novo zdravljenje za bolnike z IgAN. smer.

Interpretacija podatkov študije faze II Tatacepta v IgAN

Srečanje je potekalo pod pokroviteljstvom prof. Shao Fengmina iz ljudske bolnišnice province Henan in prof. Xu Yana iz pridružene bolnišnice univerze Qingdao. Prof. Zhang Hong iz prve bolnišnice pekinške univerze je interpretiral in delil "podatke študije druge faze o Tataceptu pri zdravljenju IgAN".

IgAN je bolezen, za katero je značilno odlaganje primarnega IgA v glomerulih, dolgoročna klinična prognoza pa je slaba. Nekateri članki kažejo, [2] da se bodo skoraj vsi bolniki z IgAN v življenju soočili z izidom ledvične odpovedi, tudi če bolniki, ki tradicionalno veljajo za nizko tveganje (časovno povprečna proteinurija<0.44g/g) still have a 20% chance of progressing to ESRD within 10 years.

Trenutno IgAN še vedno nima specifičnega zdravljenja. "2021 Smernice KDIGO za glomerulonefritis" [3] poudarjajo, da mora biti zdravljenje IgAN v glavnem podporno, to je uporaba zadostnih ali toleriranih odmerkov zaviralcev sistema renin-angiotenzin (RASi), nadzor Krvni tlak, zmanjšanje srčno-žilnega tveganja in prilagoditev življenjskega sloga. Če so beljakovine v bolnikovem urinu še vedno > 0.75-1g/dan po 90 dneh zdravljenja, to pomeni, da obstaja tveganje za progresivno izgubo ledvične funkcije. Ko je bolnikova hitrost glomerularne filtracije (eGFR) > 30 ml/min/1,73 m2, razmislite o začetku zdravljenja z glukokortikoidi za 6-8 mesecev. Smernice ne priporočajo uporabe drugih imunosupresivnih terapij za splošne bolnike, biološka sredstva ali tarčna zdravila, ki so trenutno v razvoju, pa so še vedno v fazi II in III kliničnih raziskav in ni bilo oblikovanih kliničnih dokazov.

10--letna mednarodna večcentrična študija TESTING study [4] je spremenila v smernicah priporočeni odmerek metilprednizolona v kombinaciji s sulfonamidi. V primerjavi s placebom lahko 6-9-mesečno zdravljenje znatno zmanjša okvaro ledvic za 40 odstotkov. Tveganje sestavljenega izida zagotavlja razpoložljiv in ekonomičen načrt zdravljenja za kliniko. Toda kljub temu skoraj tretjina bolnikov še vedno napreduje, trenutne metode zdravljenja pa ne morejo zadostiti potrebam bolnikov, zato je razvoj novih zdravil nujno potreben.

Asociacijska analiza celotnega genoma (GWAS) je odkrila več kot 30 genov za občutljivost za IgAN in nekatere študije [5] so poudarile, da ima imunost črevesne sluznice ključno vlogo pri patogenezi in napredovanju IgAN. Spremembe v lokalnem črevesnem mikrookolju lahko vodijo do črevesnega imunskega neravnovesja in nato preoblikujejo črevesne celice B v plazemske celice, prekomerno izločajo protitelesa IgA1 s pomanjkanjem galaktoze (Gd-IgA1) in povzročijo IgAN. Faktor stimulacije limfocitov B (BLyS) in ligand, ki inducira proliferacijo (APRIL), sta pomembna citokina, ki vodita do IgAN, ki se lotita zorenja, proliferacije in diferenciacije celic B ter transformacije in preživetja plazemskih celic in sta pomembna pri IgAN . Cilj intervencije. Več študij je tudi pokazalo, da lahko čezmerna ekspresija BLyS spodbuja nenormalno glikozilacijo IgA in odlaganje imunskih kompleksov v ledvicah, ekspresija APRIL pa lahko povzroči nastajanje Gd-IgA1.

Trenutno številne študije [6-7] uporabljajo monoklonsko protitelo APRIL ali dvojno protitelo BLyS plus APRIL za zdravljenje IgAN, rezultati pa kažejo, da lahko z zaviranjem BLyS in APRIL bolniki z IgAN zmanjšajo količino imunoglobulina in izboljšajo proteinurijo. Zagotovite nove ideje za zdravljenje IgAN.

Tetacept, kot fuzijski protein z dvojno tarčo receptor-protitelo, lahko istočasno cilja na BLyS in APRIL, doseže večstopenjsko inhibicijo zorenja in diferenciacije celic B ter blokira razvoj bolezni pred patogenezo IgAN.

Klinična študija II. faze zdravila Tetacept [8] je vključevala 44 bolnikov z IgAN v 25 domačih bolnišnicah. Vključitvena merila so bila potrjena z ledvično biopsijo, beljakovinami v urinu, večjimi ali enakimi 0,75 g/dan, in eGFR > 35 ml/min/1,73 m2 Bolniki z velikim tveganjem za napredovanje IgAN. Študija je bila naključno razdeljena v tri skupine. Obe terapevtski skupini sta prejemali subkutane injekcije zdravila Tetacept 240 mg oziroma 160 mg tedensko, skupaj 24 tednov.

Rezultati so pokazali, da lahko zdravilo Tetacept bistveno izboljša beljakovine v urinu pri bolnikih z IgAN in beljakovine v urinu v skupini, ki je prejemala 240mg zdravljenja, so se zmanjšale za 0,89 g/dan v primerjavi z izhodiščem in dosegle razmerje zmanjšanja skoraj 50 odstotkov. Hkrati je eGFR v zdravljeni skupini med zdravljenjem s Tetaceptom ostal stabilen. Poleg tega je študija v smislu varnosti zdravila pokazala, da lahko s spremljanjem serumskih IgA, IgM in IgG pri bolnikih Tetacept povzroči veliko zmanjšanje IgA in rahlo znižanje IgG in IgM, s čimer se izogne ​​neželenim učinkom, ki jih povzroča prekomerno zmanjšanje IgG in IgM. Glavni neželeni učinki v obdobju zdravljenja so bili bolečina na mestu injiciranja, okužba in drugi neželeni učinki, stopnja incidence pa se ni razlikovala od skupine, ki je prejemala placebo.

Na splošno so rezultati študije druge faze zdravila Tetacept pokazali dober terapevtski učinek in varnost pri IgAN. Trenutno so klinične raziskave zdravila Tetacept začele raziskave faze III in veselimo se objave nadaljnjih rezultatov raziskav, da bi dokazali izvedljivost njegovega kliničnega zdravljenja IgAN.

Učinkovitost in varnost zdravila Tetacept

Hkrati so bili na posterjih konference predstavljeni tudi rezultati treh drugih realnih študij Tetacepta, ki s kliničnimi podatki pojasnjujejo učinkovitost, varnost in možnost zdravljenja Tetacepta pri drugih boleznih.

Učinkovitost in varnost zdravila Tetacept pri kratkotrajnem zdravljenju nefropatije IgA

Profesor Jin Meng in drugi strokovnjaki iz prve pridružene bolnišnice univerze Zhengzhou so delili plakat. Študija je vključevala 15 bolnikov, ki so jim v prvi pridruženi bolnišnici univerze Zhengzhou diagnosticirali IgAN. Lakmus, Tataercept plus mikofenolat mofetil za zdravljenje. V 1., 2. in 3. mesecu zdravljenja so bolnikom izmerili kazalnike in zabeležili neželene dogodke. V 3-mesečnem obdobju zdravljenja je 60 odstotkov bolnikov doseglo klinično remisijo, 20 odstotkov jih je doseglo popolno remisijo in 40 odstotkov delno remisijo. Rezultati študije so pokazali, da lahko kratkotrajna uporaba zdravila Tetacept pri zdravljenju IgAN zmanjša beljakovine v urinu, poveča albumin in upočasni upad delovanja ledvic.

Analiza učinkovitosti in varnosti uporabe majhnega vzorca abatacepta v kombinaciji s standardnim režimom pri zdravljenju aktivne LN

Profesor Guo Qi in drugi strokovnjaki iz prve bolnišnice Bethune Univerze Jilin so uporabili Tatacept pri kliničnem zdravljenju bolnikov z aktivnim lupusnim nefritisom (LN). V študijo je bilo vključenih 6 bolnikov z aktivnim LN v bolnišnici, ki so jemali Tatacept več kot 12 tednov. Cipro v kombinaciji s standardnim zdravljenjem (glukokortikoidi v kombinaciji s hidroksiklorokinom in imunosupresivi) za zdravljenje. Rezultati so pokazali, da se bolnikova klinična simptomatika bistveno izboljša, odmerjanje glukokortikoidov se zmanjša, ocena aktivnosti sistemskega eritematoznega lupusa (SLEDAI) še naprej upada, različni serološki indikatorji pa se bistveno izboljšajo. To nakazuje, da ima uporaba abatacepta v kombinaciji s standardnimi režimi pri zdravljenju aktivne LN dobro učinkovitost in varnost, dobro prognozo, lahko zmanjša odmerjanje glukokortikoidov in ima odlične klinične terapevtske učinke.

Retrospektivna študija o varnosti in učinkovitosti zdravila Tetacept pri bolnikih z IgA nefropatijo

Profesor Pan Yuting in drugi strokovnjaki iz bolnišnice Renmin Univerze Wuhan so delili retrospektivno študijo, ki je vključevala 27 bolnikov z IgAN, zdravljenih s Tataceptom v bolnišnici Renmin Univerze Wuhan. 24--urna proteinurija pri bolnikih se je znatno zmanjšala po 4 tednih zdravljenja in zmanjšala za 69 odstotkov v primerjavi z izhodiščem po 24 tednih zdravljenja; po 24 tednih zdravljenja je skupno 10 bolnikov doseglo popolno remisijo IgAN, 8 jih je doseglo delno remisijo, celotna stopnja remisije pa je bila 67 odstotkov. Študija je poudarila, da lahko Tetacept bistveno zmanjša raven proteinurije pri bolnikih, ne da bi vplival na eGFR, in ima visoko varnost.

Povzetek

Čudovita delitev profesorja Zhang Honga je pripeljala sodelujoče strokovnjake k razmišljanju o novem cilju zdravljenja IgAN. Srečanje je predstavilo patogenezo IgAN, dilemo kliničnega zdravljenja in mehanizem delovanja tatacepta ter interpretiralo pomen podatkov II. faze klinične študije zdravila. Vprašanja o klinični uporabi, na katera je mogoče odgovoriti, bogatijo dokaze, ki temeljijo na dokazih. Kot novo dvojno tarčno zdravilo je Tetacept dokazal svojo klinično vrednost pri zdravljenju IgAN v številnih študijah, prejšnje študije pa so tudi dokazale njegovo varnost. Verjamemo, da bo z nadaljnjim poglabljanjem kliničnih raziskav Tetacept v prihodnosti postal močno orožje za zdravljenje IgAN!

reference:

[1] Yu Xueqing. Trenutni status in obeti zdravljenja nefropatije IgA [C]//Zbirka posebnih predavanj na letnem akademskem srečanju veje nefrologije kitajskega zdravniškega združenja 2010. 2010.

[2]Pitcher D, Braddon F, Hendry B et al. Dolgoročni rezultati pri IgA nefropatiji. Clin J Am Soc Nephrol. 2023;18(6):727-738.

[3] Bolezen ledvic: Delovna skupina za glomerularne bolezni izboljšanja globalnih rezultatov (KDIGO). Smernice klinične prakse KDIGO 2021 za zdravljenje glomerularnih bolezni. Kidney Int. Oktober 2021;100(4S):S1-S276.

[4] Lv J, Wong MG, Hladunewich MA, et al. Vpliv peroralnega metilprednizolona na zmanjšanje delovanja ledvic ali odpoved ledvic pri bolnikih z nefropatijo IgA: randomizirano klinično preskušanje TESTING. JAMA. 2022;327(19):1888- 1898.

[5] Liu L, Khan A, Sanchez-Rodriguez E et al. Genetska regulacija ravni IgA v serumu in dovzetnost za pogoste imunske, infekcijske, ledvične in kardio-presnovne lastnosti [objavljeni popravek se pojavi v Nat Commun. 6. februar 2023; 14(1):655]. Nat Commun. 2022;13(1):6859. Objavljeno 11. novembra 2022.

[6] Barratt J, Tumlin J, Suzuki Y, et al. Randomizirana študija II. faze JANUS o ataciceptu pri bolnikih z nefropatijo IgA in persistentno proteinurijo. Kidney Int Rep. 2022; 7 (8): 1831-1841. Objavljeno 26. maja 2022.

[7]Myette JR, Kano T, Suzuki H, et al. Ciljno protitelo proti ligandu, ki povzroča proliferacijo (APRIL), je varno in učinkovito zdravljenje nefropatije mišjega IgA. Kidney Int. 2019;96(1):104-116.

[8]Lv J, Liu L, Hao C, et al. Randomizirano preskušanje 2. faze Telitacicepta pri bolnikih z IgA nefropatijo s persistentno proteinurijo. Kidney Int Rep. 2022; 8 (3): 499-506. Objavljeno 29. decembra 2022.