Haploinsuficienca NFKB2, ugotovljena s presejanjem avtoprotiteles IFN-a2 pri otrocih in mladostnikih, hospitaliziranih zaradi zapletov, povezanih s SARS-CoV-2

Ozadje: Avtoprotitelesa proti IFN tipa I se pojavijo pri približno 10 % odraslih z smrtno nevarno koronavirusno boleznijo 2019 (COVID-19). Pogostnost avtoprotiteles proti IFN pri otrocih s hudimi posledicami okužbe s koronavirusom 2 s hudim akutnim respiratornim sindromom (SARS-CoV-2) ni znana.

Cilj: Kvantificirali smo avtoprotitelesa IFN proti tipu I v multicentrični kohorti otrok s hudo obliko bolezni COVID-19, multisistemskim vnetnim sindromom pri otrocih (MIS-C) in blagimi okužbami s SARS-CoV-2.

koristi dodatka cistanche-povečanje imunosti

Metode: Protitelesa proti IFN-a2 v obtoku so bila izmerjena s testom vezave radioliganda. Sekvenciranje celotnega eksoma, sekvenciranje RNA in funkcionalne študije mononuklearnih celic periferne krvi so bile uporabljene za preučevanje vseh bolnikov z ravnmi avtoprotiteles proti IFN-a2, ki presegajo pozitivno kontrolo testa.

Rezultati: Med 168 bolniki s hudo okužbo s COVID-19, 199 z MIS-C in 45 z blagimi okužbami s SARS-CoV-2 je imel le 1 visoko raven protiteles proti IFN–a2. Pri bolnikih, zdravljenih z intravenskim imunoglobulinom pred odvzemom vzorca, niso odkrili avtoprotiteles proti IFN-a2. Sekvenciranje celotnega eksoma je identificiralo missense različico v ankirinski domeni NFKB2, ki kodira podenoto p100 jedrskega faktorja kapa–lahke verige ojačevalca aktiviranih celic B, imenovanega NF-kB, bistvenega pomena za nekanonično signalizacijo NF-kB. Bolnikove mononuklearne celice periferne krvi so pokazale oslabljeno cepitev p100, značilno za haploinsuficienco NFKB2, prirojeno napako imunosti z visoko prevalenco avtoimunosti. Zaključki: Visoke ravni avtoprotiteles proti IFN–a2 pri otrocih in mladostnikih z MIS-C, hudo okužbo s COVID-19 in blagimi okužbami s SARS-CoV-2 so redke, vendar se lahko pojavijo pri bolnikih s prirojenimi napakami imunost. (J Allergy Clin Immunol 2023;151:926-30.)

koristi dodatka cistanche - kako okrepiti imunski sistem

Ključne besede: avtoprotitelesa proti interferonu, COVID-19, MIS-C, NFKB2, prirojene napake imunosti

UVOD

Nevtralizirajoča avtoprotitelesa proti IFN tipa I se pojavijo pri približno 10 % odraslih z smrtno nevarno koronavirusno boleznijo 2019 (COVID-19).1,2 Manj je znanega o ravneh protiteles proti IFN pri pediatrični populaciji. Majhne študije pri 7 do 59 otrocih so odkrile avtoprotitelesa proti več tkivnim antigenom pri bolnikih z multisistemskim vnetnim sindromom pri otrocih (MIS-C), postinfekcijsko vnetno motnjo, ki se običajno pojavi v 2 do 6 tednih hudega akutnega respiratornega sindroma koronavirus 2 (SARS-CoV{ {13}}) okužba.3-6 Čeprav so prirojene motnje imunosti lahko povezane z avtoprotitelesi,7 ni znano, ali so avtoprotitelesa proti IFN povezana s hudo boleznijo COVID-19 ali MIS-C pri splošni pediatriji prebivalstvo. Zdravljenje bolnikov z MIS-C z intravenskim imunoglobulinom (IVIG), ki lahko vsebuje avtoprotitelesa proti tkivnim antigenom, lahko zmede merjenje endogenih avtoprotiteles.8 Tukaj predstavljamo rezultate multicentrične študije, ki preučuje avtoprotitelesa proti IFN-a2 v veliki kohorti otrok in mladostnikov z MIS-C, hudo okužbo s COVID-19 ali blago SARS-CoV-2.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

REZULTATI IN RAZPRAVA

Ta študija je vključevala 412 bolnikov: 199 bolnikov z MIS-C, 168 bolnikov, hospitaliziranih zaradi COVID-19 na intenzivni negi ali enoti za umirjeno zdravljenje (v nadaljevanju imenovano huda oblika COVID-19), in 45 s SARS -CoV-2 okužbe, vodene ambulantno. Vsi razen 2 bolnikov so bili mlajši od 21 let (tabela I). IVIG so pred odvzemom vzorca dali 137 bolnikom (68,8 %) z MIS-C in 9 bolnikom (5 %) s hudim COVID-19. Intenzivno oskrbo je zahtevalo 85,4 % bolnikov z MIS-C in 69,6 % bolnikov s hudo obliko bolezni COVID-19 (tabela I). Pet bolnikov (3 %), ki so bili hospitalizirani zaradi COVID-19, je umrlo; vsi z MIS-C so preživeli. Avtoprotitelesa proti IFN-a2 so bila izmerjena z uveljavljenim testom vezave radioliganda (glejte metode v spletnem skladišču tega članka na www.jacionline.org). Indeks protiteles kaže razmerje med proteinom IFN-a2, ki ga obori bolnikova plazma, normalizirana na pozitivno kontrolo testa.2 Plazma 8 zdravih odraslih je služila kot negativne kontrole (povprečni indeks protiteles 0.011) . Pozitivne kontrole bolezni so vključevale 6 posameznikov z avtoprotitelesi proti IFN-a2 zaradi avtoimunskega poliglandularnega sindroma tipa 1 (APS-1), bolezni, za katero je znano, da povzroča nevtralizirajoča avtoprotitelesa proti IFN tipa I.9,10 V naši kohorti samo 1 bolnik je imel indeks protiteles (3,73), ki je zaradi nevtralizirajočih protiteles anti-IFN-a22 (slika 1) presegal indeks pozitivne kontrole testa in ravni, ki so bile prej ugotovljene pri odraslih s hudo obliko bolezni COVID-19. Vzorec tega bolnika je bil odvzet pred zdravljenjem z IVIG. Poleg tega nobeden od drugih 137 bolnikov, ki so prejeli IVIG pred odvzemom vzorca, ni imel visokih ravni avtoprotiteles anti-IFN-a2, s čimer je IVIG izključen kot zmeden vir avtoprotiteles. Naša študija ni bila zasnovana za kvantificiranje incidence avtoprotiteles proti IFN–a2 pri otrocih s COVID-19 ali MISC, saj vsi primerni otroci niso privolili v vključitev. Vendar je največja študija avtoprotiteles proti IFN pri odraslih odkrila avtoprotitelesa proti IFN–a2 pri 88 (8,9 %) od 987 bolnikov s hudo obliko COVID-19,1 kar je višje od 0,5 % (n {{62 }}) z avtoprotitelesi in hudo boleznijo COVID-19 v naši kohorti. Bolnica z visokimi ravnmi avtoprotiteles proti IFN–a2 je bila mladostnica z akutno hipoksemično respiratorno odpovedjo zaradi hudega COVID-19. Nevtralizirajoča protitelesa proti SARS-CoV-2 niso bila odkrita do petega dne hospitalizacije, do 12. dne so se dvignila na ravni, primerljive s tistimi pri drugih bolnikih s hudo boleznijo COVID-19.11 Njena dihalna odpoved je izzvenela po 2 tednih hospitalizacije , vendar je kasneje razvila disfunkcijo levega prekata, ki je bila zdravljena z milrinonom v okolju vztrajno povišanih markerjev vnetja, kar je spodbudilo diagnostično obravnavo MIS-C. V primerjavi z drugimi bolniki, ki so bili podobno zdravljeni zaradi MIS-C, so bolnikove mononuklearne celice periferne krvi (PBMC) pokazale zmanjšano izražanje različno izraženih genov v poteh degranulacije nevtrofilcev, prirojenega imunskega signaliziranja, genov, ki jih stimulira SARS-CoV-2 IFN, in onkostatin M, ojačevalec signalizacije IFN tipa I (slika 2, A). Zmanjšano signaliziranje IFN najdemo pri odraslih z akutnim COVID-19, zlasti pri tistih z avtoprotitelesi proti IFN proti tipu I.1,2 Vendar sta zmanjšana degranulacija nevtrofilcev in prirojena imunska signalizacija pri našem bolniku v nasprotju z aktivacijo nevtrofilcev in monocitov odkrili pri odraslih s hudo obliko bolezni COVID-196,12,13 in otrocih z MIS-C,4,14, kar nakazuje, da so k njeni imunski disregulaciji prispevali dodatni dejavniki poleg avtoprotiteles anti-IFN-a2.

TABELA I. Značilnosti bolnikov pri otrocih z MIS-C, hudim virusom COVID-19, ki potrebujejo bolnišnično oskrbo na oddelku za intenzivno nego ali v enoti za nižjo stopnjo, in ambulantnih bolnikih z blagimi okužbami s SARS-CoV-2, ocenjenimi za anti-IFN– a2 avtoprotitelesa

SLIKA 1. Visoke ravni avtoprotiteles proti IFN–a2 pri otrocih in mladostnikih z MIS-C, hudo okužbo s COVID-19 in blagimi okužbami s SARS-CoV-2 so redke. Ravni anti-IFN-a2 so bile izmerjene s testom vezave radioliganda. Črtkana črta predstavlja indeks protiteles testa anti-Myc–pozitivna kontrola. P označuje bolnika z visoko stopnjo avtoprotiteles proti IFN-a2. APS-1 je bil uporabljen kot pozitivna kontrola bolezni. Mediane in interkvartilni razponi so prikazani za kontrolne (n 5 8) in APS-1 (n 5 6) kohorte.

Poleg podaljšane hospitalizacije zaradi bolezni COVID-19, ki ji je sledil MIS-C, je imel ta bolnik v anamnezi virusno pljučnico H1N1/09 ​​zaradi pandemije influence A, ki je zahtevala neinvazivno ventilacijo. Imunološka ocena po okrevanju po tej hospitalizaciji je pokazala le znižane ravni IgG in IgA, čeprav so bili titri proti tetanusu in pnevmokoku normalni (glejte tabelo E1 v spletnem repozitoriju, ki je na voljo na www.jacionline.org). Genetskega testiranja in nadomeščanja imunoglobulina takrat niso začeli, ker pred tem ni imela pomembnejših okužb. Imunološka ocena po preboleli bolezni COVID-19 in MIS-C leta 2020 je razkrila panhipogamaglobulinemijo z zmanjšanimi titri na podtipe pnevmokokov. Sekvenciranje celega eksoma je identificiralo heterozigotno različico v ankirinski domeni NFKB2 (p.Thr684Pro), ki kodira podenoto p100 jedrskega faktorja kapa–lahke verige ojačevalca aktiviranih celic B (aka NF-kB), bistvenega pomena za nekanonično signalizacijo NF-kB . Ta različica ni v zbirki podatkov gnomAD (gnomad.broadinstitute.org) in je predvidena kot patogena, z oceno CADD 27,6. Strukturno modeliranje kaže, da različica Thr684Pro povzroča sterični spopad (slika 2, B). Po stimulaciji z anti-CD3 so bolnikove PBMC pokazale povečane ravni p100 in znižane ravni p52, kar kaže na oslabljeno cepitev p100 v njegovo aktivno obliko (slika 2, C). Ta ugotovitev je skladna s pomenom ankirinske domene za ubikvitinilacijo in cepitev p100.15 Vse prej objavljene missense mutacije vplivajo na proteinsko C-terminalno degronsko domeno, ki je bistvena za procesiranje p100.16,17 Pacientova pan-hipogamaglobulinemija, anti-IFN-a2 avtoprotitelesa in dovzetnost za hude virusne okužbe kažejo na škodljiv učinek njene različice NFKB2Thr683Pro. Njene preostale ravni p52 so verjetno prispevale k sporadični naravi njenih okužb, ki so se pojavile šele, ko je bila med 2 pandemijama izpostavljena novonastalim patogenom.

koristi dodatka cistanche-povečanje imunosti

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Podobno so vsi 3 predhodno prijavljeni bolniki s haploinsuficienco NFKB2 in COVID-19 potrebovali kritično oskrbo.7,18,19 Avtoimunost, vključno s protitelesi proti citokinom, se pojavi pri do 80% bolnikov s haploinsuficienco NFKB2 .17 Čeprav nismo izmerili nevtralizacijske sposobnosti avtoprotiteles proti IFN-a2 naše pacientke, njen indeks protiteles presega indeks avtoprotiteles z nevtralizirajočo zmogljivostjo v objavljenih študijah z uporabo istega testa v neodvisnih kohortah. 2,20 Poleg tega so različno izraženi geni iz njen transkriptom iz polne krvi je bil zmanjšan v poteh za signalizacijo IFN tipa I v primerjavi z drugimi bolniki z MIS-C, kar dodatno podpira nevtralizirajoči učinek njenih avtoprotiteles proti IFN-a2. V času te študije ni imela kliničnih dokazov avtoimunosti razen avtoprotiteles proti IFN-a2. Ker je naša študija omejena z identifikacijo samo enega bolnika s haploinsuficienco NFKB2, so potrebne prihodnje študije z večjimi kohortami za določitev razširjenosti in ravni avtoprotiteles proti IFN pri bolnikih s to boleznijo. Naša študija poudarja redkost visokih ravni protiteles proti IFN-a2 pri večini otrok. Medtem ko ima večina odraslih s hudim COVID-19 in avtoprotitelesi proti IFN tipa 1 avtoprotitelesa proti IFN-a2, so Bastard in drugi1 pokazali, da ima podskupina posameznikov samo protitelesa proti IFN-v, za kar smo ne zaslon. V vzorcih, zbranih pred pandemijo COVID-19, so nevtralizirajoča avtoprotitelesa proti IFN-a odkrili pri manj kot 0,3 % posameznikov, mlajših od 69 let,1,21 v primerjavi z 1,1 % odraslih, starih od 70 do 79 let, in 3,4 %. % pri starejših od 80 let.21 Nevtralizirajoča avtoprotitelesa proti IFN so se pojavila pri 10 % posameznikov s hudo obliko bolezni COVID-19, od katerih je bila večina starejših od 75 let. Razen APS-1 pri odraslih s hudo obliko bolezni COVID-19 in avtoprotitelesi proti IFN tipa I niso poročali o nobenih prirojenih napakah imunosti, vključno z okvarami v poti NFKB2. Avtoprotitelesa se pogosteje pojavijo pri starejših kot posledica progresivne disfunkcije B-celic, diferenciacije s starostjo povezanih B-celic v plazemske celice, ki proizvajajo avtoprotitelesa, in sproščanja lastnih antigenov zaradi poškodbe tkiva. Pri otrocih lahko avtoprotitelesa proti IFN namesto tega odražajo zgodnjo disfunkcijo B-celic z osnovno imunsko disfunkcijo. V podporo temu je študija 31 posameznikov z znanimi prirojenimi napakami imunosti odkrila nevtralizirajoča avtoprotitelesa proti IFN-a2 in IFN-v pri enem otroku s kombinirano imunsko pomanjkljivostjo in drugem z imunsko disregulacijo.7 Ta prej objavljena kohorta je imela 3 dodatne pediatrične bolnike z antinuklearnimi protitelesi, kar odraža spekter avtoprotiteles pri bolnikih s prirojenimi motnjami imunosti. Zato so diagnostične študije za genetske vzroke imunske disregulacije zaslužene pri otrocih s protitelesi proti citokinom.

FIG 2. A, Differentially expressed genes (>{{0}}kratna sprememba, stopnja lažnega odkritja < 0,05), določena z množičnim sekvenciranjem RNA polne krvi enega samega bolnika s povečanimi ravnmi avtoprotiteles proti IFN-a2 v primerjavi s 5 kontrolnimi skupinami bolezni (bolniki z MIS -C primerljive starosti, resnosti bolezni in zdravljenja). Pacient in ena od kontrol bolezni (označena z 2) sta imela na sredini svojih hospitalizacij na voljo 2 vzorca. B, zgoraj, shema NFKB2 z bolnikovo različico, označeno z rdečim trikotnikom v domeni ponovitve ankirina 6 (ANK6). DD, domena smrti, z oranžno označeno domeno degrona, potrebno za obdelavo p100; RHD, rel homološka domena. Spodaj se predvideva, da bo sterični spopad (rdeči diski) nastal zaradi pacientove zamenjave obsežnega prolinskega ostanka s treoninom 684. C, Reprezentativni imunoblot p100 polne dolžine in obdelanega p52 v PBMC od bolnika (P) in 2 zdravih kontrolnih oseb ( C1 in C2) z ali brez anti-CD3 stimulacije 2 dni. Palični grafikoni prikazujejo denzitometrično kvantitacijo navedenih proteinov, zbranih iz 2 poskusov v PBMC pri pacientu in 5 kontrolnih skupinah, z in brez 2-dnevne stimulacije proti CD3. *P < 0,05, **P < 0,01 po Studentovem t testu.

Zahvaljujemo se bolnikom in njihovim družinam za sodelovanje v tej študiji. Zahvaljujemo se Michailu S. Lionakisu (Nacionalni inštitut za alergije in nalezljive bolezni) za zagotovitev seruma pozitivne kontrole APS-1 in Newyorškemu krvnemu centru za zagotovitev kontrolne plazme pred COVID-19.

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

Podporo za ustvarjanje in obliko dokumenta je zagotovil AuthorArranger (analysistools.cancer.gov/), orodje, razvito na Nacionalnem inštitutu za raka. Naslednji člani preiskovalcev študijske skupine mreže Overcoming COVID-19 (predstavljeni po abecednem vrstnem redu po državah) so vsi tesno sodelovali pri načrtovanju, izvajanju in nadzoru študije Overcoming COVID-19 ter zbiranju vzorcev bolnikov in podatkov. Alabama: Children's of Alabama, Birmingham: Michele Kong, dr. Arkansas: Otroška bolnišnica Arkansas, Little Rock: Katherine Irby, dr. Ronald C. Sanders mlajši, dr.med., MS; Masson Yates; Chelsea Smith. Kalifornija: Otroška bolnišnica UCSF Benioff Oakland, Oakland: Natalie Z. Cvijanovich, dr.med.; Otroška bolnišnica UCSF Benioff, San Francisco: dr. Matt S. Zinter. Florida: Otroška bolnišnica Holtz, Miami: Brandon Chatani, MD; Gwenn McLaughlin, MD, MSPH. Georgia: Zdravstveno varstvo otrok v Atlanti v Eglestonu, Atlanta: Keiko M. Tarquinio, dr. Illinois: Otroška bolnišnica Ann & Robert H. Lurie v Chicagu, Chicago: Bria M. Coates, dr. Indiana: Otroška bolnišnica Riley, Indianapolis: Courtney M. Rowan, dr. med., mag. Massachusetts: Bostonska otroška bolnišnica, Boston: Adrienne G. Randolph, MD; Margaret M. Newhams, MPH; Suden Kucukak, dr.med.; Tanya Novak, dr. Hye Kyung Moon, MA; Takuma Kobayashi BS; Jeni Melo, dipl. Cameron Young, dipl. Sabrina R. Chen, dipl. Janet Chou, dr. med. Michigan: Otroška bolnišnica Univerze v Michiganu CS Mott, Ann Arbor: Heidi R. Flori, dr.med., FAAP; Mary K. Dahmer, dr. Minnesota: Klinika Mayo, Rochester: Emily R. Levy, MD, FAAP; Supriya Behl, mag. Noelle M. Drapeau, dipl. Missouri: Children's Mercy Hospital, Kansas City: Jennifer E. Schuster, MD. Nebraska: Otroška bolnišnica in medicinski center, Omaha: Melissa L. Cullimore, MD, PhD; Russell J. McCulloh, dr.med. New Jersey: Cooperman Barnabas Medical Center, Livingston: Shira J. Gertz, MD. Severna Karolina: Univerza Severne Karoline, Chapel Hill: Stephanie P. Schwartz, MD; Tracie C. Walker, dr. med. Ohio: Otroška bolnišnica Akron, Akron: Ryan A. Nofziger, MD; Otroška bolnišnica Cincinnati, Cincinnati: Mary Allen Staat, MD, MPH; Chelsea C. Rohlfs, BS, MBA. Pennsylvania: Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia: Julie C. Fitzgerald, MD, PhD, MSCE. Južna Karolina: Otroška bolnišnica MUSC Shawn Jenkins, Charleston: Elizabeth H. Mack, MD, MS; Nelson Reed, dr. med. Tennessee: Otroška bolnišnica Monroe Carell Jr v Vanderbiltu, Nashville: Natasha B. Halasa, MD, MPH. Teksas: Texas Children's Hospital in Baylor College of Medicine, Houston: Laura L. Loftis, dr. Utah: Primary Children's Hospital in Univerza Utah, Salt Lake City: Hillary Crandall, MD, PhD. Člani odzivne skupine ameriških centrov za nadzor in preprečevanje bolezni COVID-19 pri premagovanju COVID-19 so bili Laura D. Zambrano, dr., MPH, Manish M. Patel, MD, MPH, in Angela P. Campbell, MD, MPH.

REFERENCE

1. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y, et al. Avtoprotitelesa proti IFN tipa I pri bolnikih z življenjsko nevarno boleznijo COVID-19. Znanost 2020.

2. van der Wijst MGP, Vazquez SE, Hartoularos GC, Bastard P, Grant T, Bueno R, et al. Avtoprotitelesa proti interferonu tipa I so povezana s sistemskimi imunskimi spremembami pri bolnikih s COVID-19. Sci Transl Med 2021.

3. Consiglio CR, Cotugno N, Sardh F, Pou C, Amodio D, Rodriguez L, et al. Imunologija multisistemskega vnetnega sindroma pri otrocih s COVID-19. Celica 2020.

4. Porritt RA, Binek A, Paschold L, Rivas MN, McArdle A, Yonker LM, et al. Avtoimunski podpis hipervnetnega multisistemskega vnetnega sindroma pri otrocih. J Clin Invest 2021; 131: e151520.

5. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F, et al. Kartiranje sistemskega vnetja in odzivov protiteles pri multisistemskem vnetnem sindromu pri otrocih (MIS-C). Celica 2020;183:982-95.e14.

6. de Cevins C, Luka M, Smith N, Meynier S, Magerus A, Carbone F, et al. Molekularni podpis monocitov/dendritičnih celic multisistemskega vnetnega sindroma, povezanega s SARS-CoV-2, pri otrocih s hudim miokarditisom. Med (NY) 2021; 2: 1072-92.e7.

7. Abolhassani H, Delavari S, Landegren N, Shokri S, Bastard P, Du L, et al. Genetska in imunološka ocena otrok s prirojenimi motnjami imunosti in hudo ali kritično boleznijo COVID-19. J Allergy Clin Immunol 2022; 150: 1059-73.

8. Burbelo PD, Castagnoli R, Shimizu C, Delmonte OM, Dobbs K, Discepolo V, et al. Avtoprotitelesa proti beljakovinam, ki so bila prej povezana z avtoimunostjo pri odraslih in pediatričnih bolnikih s COVID-19 ter otrocih z MIS-C. Front Immunol 2022.

9. Bastard P, Orlova E, Sozaeva L, Levy R, James A, Schmitt MM, et al. Že obstoječa avtoprotitelesa proti IFN tipa I so v ozadju kritične pljučnice COVID-19 pri bolnikih z APS-1. J Exp Med 2021.

10. Meyer S, Woodward M, Hertel C, Vlaicu P, Haque Y, K€arner J, et al. Bolniki s pomanjkanjem AIRE skrivajo edinstvena avtoprotitelesa z visoko afiniteto za izboljšanje bolezni. Celica 2016;166:582-95.

11. Tang J, Novak T, Hecker J, Grubbs G, Zahra FT, Bellusci L, et al. Navzkrižno reaktivna imunost proti različici SARS-CoV-2 Omicron je nizka pri pediatričnih bolnikih s predhodnim COVID-19 ali MIS-C. Nat Commun 2022; 13: 2979.

12. Mann ER, Menon M, Knight SB, Konkel JE, Jagger C, Shaw TN, et al. Longitudinalno imunsko profiliranje razkriva ključne mieloidne znake, povezane s COVID-19. Sci Immunol 2020; 5: eabd6197.

13. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Baßler K, Schlickeiser S, Zhang B, et al. Hudo obliko bolezni COVID-19 zaznamuje nereguliran del mieloidnih celic. Celica 2020;182:1419-40.e23.

14. Ramaswamy A, Brodsky NN, Sumida TS, Comi M, Asashima H, Hoehn KB, et al. Imunska disregulacija in avtoreaktivnost sta povezani z resnostjo bolezni pri multisistemskem vnetnem sindromu, povezanem s SARSCoV-2, pri otrocih. Imuniteta 2021;54:1083-95.e7.

15. Vatsyayan J, Qing G, Xiao G, Hu J. SUMO1 modifikacija NF-kappaB2/p100 je bistvenega pomena za fosforilacijo in obdelavo p100, ki jo povzročijo dražljaji. EMBO Rep 2008;9:885-90.

16. Wirasinha RC, Davies AR, Srivastava M, Sheridan JM, Sng XYX, Delmonte OM, et al. Različice Nfkb2 razkrivajo ap100-prag razgradnje, ki opredeljuje avtoimunsko občutljivost. J Exp Med 2021; 218: e20200476.

17. Klemann C, Camacho-Ordonez N, Yang L, Eskandarian Z, Rojas-Restrepo JL, Frede N, et al. Klinični in imunološki fenotip bolnikov s primarno imunsko pomanjkljivostjo zaradi škodljivih mutacij v NFKB2. Front Immunol 2019; 10: 297.

18. Meyts I, Bucciol G, Quinti I, Neven B, Fischer A, Seoane E, et al. Koronavirusna bolezen 2019 pri bolnikih s prirojenimi motnjami imunosti: mednarodna študija. J Allergy Clin Immunol 2021; 147: 520-31.

19. Abraham RS, Marshall JM, Kuehn HS, Rueda CM, Gibbs A, Guider W, et al. Huda bolezen SARS-CoV-2 v kontekstu patogene različice z izgubo funkcije NF-kB2. J Allergy Clin Immunol 2021;147:532-44.e1.

20. Vazquez SE, Bastard P, Kelly K, Gervais A, Norris PJ, Dumont LJ, et al. Nevtralizirajoča avtoprotitelesa proti interferonom tipa I v plazmi rekonvalescentnega darovalca COVID-19. J Clin Immunol 2021; 41: 1169-71.

21. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, et al. Avtoprotitelesa, ki nevtralizirajo IFN tipa I, so prisotna pri 4 % neokuženih posameznikov, starejših od 70 let, in predstavljajo 20 % smrti zaradi COVID-19. Sci Immunol 2021; 6: eabl4340.