Nesteroidna MRA pri zdravljenju kardiorenalnih bolezni: od mehanizma do klinične ocene

Pri obstoječih zdravljenjih ostajajo bolniki s srčnim popuščanjem in kronično ledvično boleznijo (CKD) izpostavljeni visokemu tveganju neželenih izidov in napredovanja. Steroidni antagonisti mineralokortikoidnih receptorjev (MRA), kot sta spironolakton in eplerenon, lahko zmanjšajo smrtnost bolnikov, vendar obstaja veliko tveganje za stranske učinke, zato je klinična uporaba omejena, nesteroidni MRA Raziskave in razvoj zdravila so prinesel nove možnosti za zdravljenje bolezni srca in ledvic.

Kliknite za cistanche pregled ledvične bolezni

Nesteroidni MRA imajo visoko afiniteto in selektivnost za mineralokortikoidne receptorje (MR) in se razlikujejo od steroidnih MRA v smislu fizikalno-kemijskih lastnosti, farmakodinamike in farmakokinetike. Nesteroidni MRA imajo koristne protivnetne, disfunkcionalne, protiremodelacijske in antifibrotične učinke na ledvice, srce in ožilje.

Na Japonskem je eplerenon odobren za zdravljenje esencialne hipertenzije in je bil raziskan pri diabetični nefropatiji. Finerenone je bil odobren za zdravljenje kronične ledvične bolezni, povezane s sladkorno boleznijo tipa 2. V primerjavi s steroidnim MRA je finerenon učinkovitejši pri zaviranju MR receptorjev in fibroze ter ima enakomernejšo porazdelitev v srcu in ledvicah. Preskusi 3. faze FIGARO-DKD in FIDELIO-DKD so pokazali, da je finerenon zmanjšal večje ledvične in srčno-žilne dogodke pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo tipa 2, povezano s sladkorno boleznijo. Nesteroidne MRA trenutno ocenjujejo pri bolnikih s srčnim popuščanjem in v kombinaciji z zaviralci SGLT2.

Mineralokortikoidni receptor je pomembna terapevtska tarča pri kardiorenalni bolezni

Mineralokortikoidni receptor je z ligandom aktiviran jedrski transkripcijski faktor, izražen v gastrointestinalnem traktu, srcu, možganih, ledvicah, imunskih celicah in vaskulaturi. MR ima podobno afiniteto za številne endogene steroide, vključno s progesteronom, kortizolom in aldosteronom.

V ledvičnih epitelijskih celicah aktivacija MR povzroči zadrževanje natrija in tekočine s povečano aktivnostjo epitelijskih natrijevih kanalov (ENaC) in izločanjem K plus. V centralnem živčnem sistemu lahko igra MR vlogo pri uravnavanju krvnega tlaka; v maščobnem tkivu je prekomerna aktivacija MR lahko povezana z insulinsko rezistenco in presnovnim sindromom. V srcu, ledvicah in ožilju je čezmerna aktivacija MR povezana s preoblikovanjem tkiva, disfunkcijo, vnetjem in fibrozo.

Obstaja zapleten medsebojni vpliv med srčnim popuščanjem in kronično boleznijo ledvic. Kronična preobremenitev z volumnom in tlakom, anemija, nevrohormonska disregulacija (vključno z RAAS in aktivacijo simpatičnega živčnega sistema), oksidativni stres, vnetje in fibroza ter neposredni učinki uremičnih toksinov lahko povzročijo preoblikovanje in na koncu srčno in ledvično odpoved. Ti presnovni, hemodinamični in vnetni/fibrotični procesi so vsi pomembni cilji za terapijo. Med njimi so z MR povzročeno vnetje, fibroza in preoblikovanje pomembni terapevtski cilji za kardiorenalne bolezni. Antagonizem MR, specifičen za celični tip, v kardiomiocitih in mieloidnih celicah je lahko povezan z zmanjšanim vnetjem in fibrozo, disfunkcijo organov in patološkim preoblikovanjem, hkrati pa zmanjša tveganje za hiperkalemijo, povezano z inhibicijo epitelijske MR.

Nesteroidna MRA za kardiorenalno bolezen: prednosti in klinična ocena

Junija 2022 so na Kitajskem odobrili finerenon za zdravljenje kronične ledvične bolezni, povezane s sladkorno boleznijo tipa 2. V primerjavi z eplerenonom in spironolaktonom je finerenon bolj selektiven za MR, manj vpliva na druge steroidne receptorje in ionske kanale ter se več kopiči v ledvicah. Finerenon je manj lipofilen, bolj polaren in ne prehaja krvno-možganske pregrade. Finerenone nima aktivnih metabolitov, ima kratko razpolovno dobo, hiperkalemijo je mogoče hitreje popraviti in manj vpliva na krvni tlak.

Predklinični in klinični podatki kažejo, da je finerenon pomembno zdravilo za zdravljenje bolezni srca in ledvic. Poskusi na živalih so pokazali, da je finerenon v primerjavi z eplerenonom izboljšal hipertrofijo miokarda in ledvic, BNP in proteinurijo ter izražanje provnetnih/profibrotičnih genov v srčnem in ledvičnem tkivu. Preskusi 3. faze FIDELIO-DKD in FIGARO-DKD so pokazali, da je finerenon deloval renoprotektivno in izboljšal srčno-žilne izide pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo tipa 2, povezano s sladkorno boleznijo. Preskušanje FIDELITY (n=13, {{10}}26) je dodatno potrdilo klinično korist finerenona s sestavljenim zmanjšanjem srčno-žilnega tveganja za 14 odstotkov (HR 0.{{ 11}}, 95-odstotni IZ: 0.78, 0.95) in sestavljeno zmanjšanje tveganja za ledvični izid za 23 odstotkov (HR 0.77, 95-odstotni IZ: 0,67, 0,88). Finerenone so dobro prenašali.

Vnaprej določene analize podskupin FIDELIO-DKD so pokazale dosledne koristi za sestavljeno srčno in ledvično končno točko pri bolnikih, zdravljenih s finerenonom, ne glede na to, ali so imeli bolniki na začetku srčno popuščanje. Analiza podskupin FIGARO-DKD je pokazala, da je bilo tveganje za novonastalo srčno popuščanje pomembno zmanjšano v skupini s finerenonom (HR 0.68, 95-odstotni IZ: 0.50, { {13}}.93). Rezultati raziskovalne analize kažejo, da je lahko zmanjšanje večje pri bolnikih, ki so na začetku prejemali zaviralec SGLT2. Rezultati prednastavljene analize FIDELIO-DKD so pokazali, da je finerenon zmanjšal tudi pojavnost novonastale atrijske fibrilacije/flutterja (HR 0.71, 95-odstotni IZ: 0.53, 0,94).

Preskušanje FIND-CKD bo raziskalo učinkovitost finerenona pri preprečevanju napredovanja ledvične bolezni pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo brez sladkorne bolezni. Preskušanje FINEARTS-HF je bilo zasnovano za oceno učinka finerenona na sestavljeno končno točko hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja in srčno-žilne smrti pri bolnikih s srčnim popuščanjem z ohranjenim iztisnim deležem (HFpEF). Preskušanje CONFIDENCE bo ocenilo finerenon in empagliflozin pri sladkornih bolnikih s kronično ledvično boleznijo.

Z nenehnim kopičenjem kliničnih dokazov se pričakuje, da bo nesteroidna MRA postala pomembna metoda zdravljenja celotnega spektra bolezni srca in ledvic.