Nove strategije v nefrologiji: kaj pričakovati od prihodnosti? Ⅱ

RNA biomarkerji

mikroRNA (miRNA) so stabilne molekule in obstaja več primerov njihove potencialne uporabe v kontekstupoškodba ledvic, vključno z zdravilipoškodba ledvic(DIKI) [56]. Medlaboratorijski program za identifikacijo vzorcev miRNA v urinu, povezanih z DIKI, specifičnimi za celice ali vzroke, je označil biomarkerje glomerularnega, proksimalnega tubula, debelega vzpenjajočega se kraka (TAL) Henlejeve zanke ali poškodbe zbiralnega kanala (CD) pri podganah z izpostavitvijo na celično specifične toksine in potrditev lokacije povečane ekspresije z mikrodisekcijo segmentov nefrona z laserskim zajemom [56]. Urinski miR-192-5p je bil opredeljen kot potencialno specifičen za proksimalne tubule. MiR-221-3p, miR-222-3p in miR-210-3p so se povečali po izpostavljenosti toksinom TAL, miR-23a-3p pa po toksinu podocitov doksorubicin. Tako lahko plošče miRNA v urinu iz različnih regij nefrona prispevajo k raziskovanju potenciala DIKI novih zdravil [56]. Brezcelična DNK Metode brezcelične DNK se skupaj z drugimi metodami vedno bolj uporabljajo za odkrivanje malignih obolenj in vrednotenje recidivov. Podobno imajo potencial za uporabo pri odkrivanju karcinoma ledvičnih celic [57]. Čeprav je še prezgodaj za sklepanje, obstaja možnost, da bi brezcelično DNK uporabili za odkrivanje akutne zavrnitve priprejemniki presajene ledvice[58, 59]. Poleg tega so bile visoke ravni brezcelične DNK povezane z neželenimi izidi v eni študiji pri 131 bolnikih s kronično ledvično boleznijo, ki niso bili na dializi, in v drugi študiji, izvedeni pri 289 bolnikih na hemodializi [60, 61]. Poleg tega je bila brezcelična DNK povezana z AKI po operaciji srca ali pri bolnikih s kardiorenalnim sindromom tipa 1 [62, 63]. Vendar je treba te podatke potrditi v obsežnih multicentričnih kliničnih študijah, ki obravnavajo dodatno korist ocenjevanja brezcelične DNK pri zdravljenju bolnikov.

KLIKNITE TUKAJ ZA DOBITEV ZELIŠČNE CISTANCHE ZA ZDRAVLJENJE CKD

NOVE TERAPEVTSKE ALTERNATIVE

Nove terapevtske alternative za ESRD vključujejo nosljiveumetne ledvice, ksenotransplantacija, zdravljenje z matičnimi celicami ter bioinženiring in bioumetne ledvice. Omeniti velja, da bi moral biti eden od glavnih ciljev teh novih terapevtskih pristopov vzdrževanje bolnikov doma in izogibanje dializnim centrom. Poleg tega so nova zdravila za preprečevanje napredovanja kronične ledvične bolezni ali zdravljenje zapletov kronične ledvične bolezni v napredni fazi kliničnega razvoja ali pa so že odobrena za klinično uporabo v nekaterih državah (slika 3).

Glavni cilj razvoja novih terapevtskih označevalcev je ustvariti časovni okvir za zgodnejše zdravljenje z možno obrnitvijo bolezni ali preprečevanjem napredovanja bolezni. Čeprav so trenutne terapevtske alternative v tem pogledu večinoma neuporabne, so bile nove terapevtske modalitete razvite in testirane skupaj z diagnostičnimi modalitetami v upanju, da bodo dosegli ta cilj.

Nosljive umetne ledvice

Obstoječa hemodializa je nepopolno zdravljenje. Za pacienta je družbeno moteč, zaradi česar si mora vzeti več dni v tednu za dolgotrajno zdravljenje z uporabo obsežne opreme, ki zahteva veliko oskrbe z vodo in elektriko. Poleg tega, ker se pojavlja samo 3 dni na teden, je v najboljšem primeru zelo nepopoln približek neprekinjeneganormalno delujoče ledvice[64]. Tako trenutnih načinov hemodialize ni mogoče šteti za zelene tehnike in so povezani s slabimi rezultati [6].

Nosljiva umetna ledvica (WAK) je inovativen pristop k ledvičnemu nadomestnemu zdravljenju, katerega namen je izboljšati kakovost bolnikovega življenja z omogočanjem mobilnosti in neprekinjenega čiščenja toksinov brez kopičenja med dializnimi obdobji, z boljšo hemodinamsko stabilnostjo, podobno kot pri zdravih ledvicah. Minimalne zahteve za dializni sistem WAK so črpalni sistemi, sistem za regeneracijo dializata, dializna membrana, baterije in sistem za spremljanje bolnika [65]. Začetno prizadevanje za premikanje med hemodializo je obsegalo sistem WAK, ki omogoča premikanje do ene tretjine dialize [66]. Kljub temu je primanjkovalo dovolj sorbenta za celodnevno zdravljenje in bolniki so morali biti priključeni na klasično hemodializno napravo vsaj dve tretjini trajanja seje. Nato je bil razvit še en sistem WAK, ki je imel mini kartuše, ki vsebujejo sorbent, namesto da bi zahteval velike količine dializata; vendar je bil ta sistem omejen z zahtevo po menjavi mini vložkov štirikrat na dan in z visokim tveganjem okužbe zaradi transkutanih arteriovenskih šantov/fistule [67]. Nekaj ​​drugih modelov WAK v preteklih letih ni bilo podvrženih kliničnim preskušanjem [66, 68, 69]. Trenutni modeli WAK tehtajo pod 5 kg in imajo dolgotrajne majhne baterije, ki se izognejo potrebi po neprekinjeni električni povezavi, membrane z izboljšano prepustnostjo in napredne filtrirne materiale, ki omogočajo ponovno uporabo raztopin dializata brez potrebe po velikih količinah vode kot pri običajni hemodializi [70]. . Med petimi različnimi modeli WAK, ki so trenutno v razvoju, trije temeljijo na peritonealni dializi, eden na hemodializi in eden je kombiniran model [71, 72].

Slika 3: Nove terapevtske alternative v nefrologiji. G-CSF: faktor stimulacije kolonije granulocitov. znak plus: prednosti; znak minus: slabosti/omejitve (označeno z rdečo barvo).

Glede učinkovitosti in neželenih učinkov WAK je bilo opravljeno samo eno 24-urno klinično preskušanje pri ljudeh (prospektivno, nerandomizirano), ki je vključevalo 10 oseb [73]. Opazili niso nobenih resnih neželenih dogodkov, kot je hemodinamska nestabilnost, in dosežen je bil celoten očistek toksina, vendar je bilo preskušanje prekinjeno zaradi razvoja čezmernih količin zračnih mehurčkov ogljikovega dioksida. Ciljne hitrosti ultrafiltracije so bile dosežene s srednjo hitrostjo pretoka krvi 42 ± 24 ml/min in srednjo hitrostjo pretoka dializata 43 ± 20 ml/min. Poleg tega sta bila zadovoljstvo z zdravljenjem in z zdravljenjem povezana kakovost življenja večja kot pri tradicionalnih hemodializah. Glavne omejitve poleg mehurčkov ogljikovega dioksida so bile precejšnje razlike v hitrosti pretoka krvi in ​​dializata ter očistku toksinov. Poleg tega je pilotna študija z osmimi bolniki pokazala podobne rezultate [74]. Ciljne stopnje ultrafiltracije so bile dosežene s srednjim pretokom krvi 58,6 ± 11,7 ml/min in srednjim pretokom dializata 47,1 ± 7,8 ml/min brez pomembnih hemodinamičnih neželenih učinkov. Pri dveh bolnikih se je pojavilo strjevanje pri žilnem dostopu kljub uporabi heparina, podobnega hemodializi. Če povzamemo, sistemi WAK so obetavni, vendar bi bilo treba njihovo kakovost izboljšati in potrditi v daljših in obsežnejših študijah

Ksenotransplantacija: ponovni pregled starega koncepta

Ksenotransplantacija je bila prvič domnevna leta 1667. Vendar so bila klinična preskušanja v zgodnjem 20. stoletju zaznamovana z omejenim uspehom zaradi visoke stopnje zavrnitve, trombotičnih zapletov in okužb [75–77]. Glede na vedno daljši čakalni seznam za presaditev ledvice, ki zdaj obsega več kot 100 000 bolnikov v primerjavi s precej nižjim številom (~35 000) letnihpresaditve ledvicopravljeno v ZDA, je koncept ksenotransplantacije ponovno pridobil klinično in raziskovalno pozornost [78]. CRISPR/Cas9 in napredek na področju bioinženiringa sta omogočila ksenotransplantacijo v nečloveških vrstah z večjim uspehom in nižjimi stopnjami zapletov [79]. Prašiči so običajna izbira kot vir za ledvice zaradi kratkega obdobja zorenja, majhnega tveganja za ksenozoonozo, napredka v študijah bioinženiringa ter relativne fiziologije in podobnosti velikosti s človekom. Dve klinični poročili iz leta 2022 sta bili obetavni [80, 81]. Možgansko mrtvemu pacientu so presadili obe ledvici prašičev z 10 genskimi modifikacijami, namenjenimi preprečevanju zavrnitve. Kljub pomanjkanju hiperakutne zavrnitve in stabilnemu izločanju urina 72 ur do zaključka preskušanja presajene ledvice niso mogle izločati kreatinina na fizioloških ravneh, histološki pregled pa je razkril dokaze za trombotično mikroangiopatijo brez znakov celične zavrnitve ali odlaganja protiteles oz. proteini komplementa [80]. V dveh nadaljnjih primerih presaditve gensko spremenjene ledvice prašiča na človeka se je GFR znatno izboljšala v nekaj minutah po presaditvi [81]. Biopsije ledvic, opravljene 6., 24., 48. in 54. uro po presaditvi, niso pokazale znakov hiperakutne ali s protitelesi posredovane zavrnitvene reakcije. Vendar pa je bilo obdobje spremljanja omejeno na 54 ur [81]. Na splošno ti primeri kažejo, da je preprečevanje s protitelesi posredovane hiperakutne zavrnitve izvedljivo. Vendar pa nedavna smrt prejemnika prvega presajenega srca iz gensko spremenjenih prašičev, verjetno zaradi virusa prašičev in po začetnem navideznem uspehu postopka, dodaja opozorilo trenutnim omejitvam našega razumevanja postopka. in njegovih zapletov.

Alternativna strategija bi vključevala ustvarjanje človeških organov pri živalih, katerih velikost, anatomija in fiziologija organov so bližje človeku (npr. pri prašičih) [82]. Z demonstracijo potencialnega medvrstnega ustvarjanja organov z uporabo ksenogenih pluripotentnih izvornih celic, kot je prikazano podganjih pluripotentnih matičnih celic, pridobljenih na miših z motnjo organogeneze z metodo komplementacije blastociste, je bila potencialna vloga ksenotransplantacije za ljudi postavljena pod vprašaj brez kakršne koli klinične ali predklinične študije na tem področju. Vsekakor ostajajo etična vprašanja, ki jih postavlja ksenotransplantacija, sporna.

Terapija na osnovi matičnih celic: alternativni pristop v porastu

Terapije, ki temeljijo na matičnih celicah, so postale priljubljene po odkritju induciranih pluripotentnih matičnih celic s strani Yamanake in sodelavcev leta 2006 [83]. Pluripotentne matične celice se lahko diferencirajo v skoraj vse tipe celic v telesu in izhajajo iz somatskih celic z uvedbo faktorjev Yamanaka (štirje specifični geni, ki kodirajo transkripcijske faktorje, in sicer Oct3/4, Klf4, Sox2 in Myc) [84]. ]. Terapije, ki temeljijo na matičnih celicah, so v zadnjih nekaj desetletjih v porastu. Multipotentne stromalne celice so doslej izbira in izvirajo iz kostnega mozga (BM-MSC), amnijske tekočine (AFSC), urina (USC) ali popkovnice (UC-MSC) [85]. Pokazalo se je, da se mezenhimske matične celice diferencirajo v mezangialne celice, ko jih gojimo s poškodovanimi mezangialnimi celicami in vitro [86]. Glavni mehanizmi steblacelična terapija pri boleznih ledvicvključujejo regulacijo avtofagije, anti-apoptotične lastnosti, parakrino signalizacijo in protivnetne lastnosti. Zunajcelični vezikli, izločeni iz matičnih celic, lahko preprečijo visoko fosforjevo povzročeno vaskularno kalcifikacijo pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo in lahko preprečijo fibrozo in posledično kronično ledvično bolezen pri enostranski obstrukciji sečnice prek parakrinih mehanizmov [87, 88]. Terapija z matičnimi celicami ščiti pred nefrotoksičnostjo, ki jo povzroča cisplatin, AKI, diabetično nefropatijo in oksidativnim stresom z aktivacijo avtofagije [89, 90]. Antiapoptotične in protivnetne lastnosti matičnih celic so koristne za zdravljenje rabdomiolize ali AKI, ki jo povzroča krom ali adriamicin, diabetične nefropatije, stenoze ledvične arterije, kardiorenalnega sindroma, lupusnega nefritisa in AKI, ki jo povzroča debelost [91–100] . Nekaj ​​kliničnih preskušanj še ni raziskalo varnosti, učinkovitosti in uporabnosti zdravljenja z matičnimi celicami pri ljudeh s kronično ledvično boleznijo, čeprav se rezultati zdijo obetavni, kot je pokazalo s placebom nadzorovano klinično preskušanje, opravljeno na 200 kitajskih bolnikih s kronično ledvično boleznijo in eGFR pod 60 ml/min. /1,73 m2, kar dokazuje učinkovitost terapije z mezenhimskimi matičnimi celicami, pridobljenimi iz kostnega mozga, v obliki intravenske infuzije v smislu serumskega kreatinina, cistatina C in reaktivnih kisikovih vrst po 8 tednih terapije [101].

Organoidi ledvic se lahko proizvedejo iz pluripotentnih matičnih celic. Učinkoviti protokoli bioinženiringa diferencirajo človeške pluripotentne matične celice v multipotentne nefrone progenitorje in, upajmo, na koncu, delujoče ledvice.Organoidi ledvicki nastanejo pri tem postopku, so organizirani v nefronu podobne strukture in izražajo markerje za podocite, proksimalne tubule, Henlejeve zanke in distalne tubule [102–104]. Organoidi se lahko upoštevajo tudi pri razvoju modelov bolezni ledvic. Za zdaj ne morejo dozoreti dlje od faze drugega trimesečja. Sčasoma bo napredek na tem področju namenjen prispevanju k nadomestnim ledvičnim terapijam v prihodnosti.

končno,pomlajevanje ledvicstrategije so bile predvidene z uporabo faktorjev Yamanaka in vivo (npr. s kateterizacijo ledvične arterije) ali ex vivo (npr. za ledvice starejših darovalcev s presadki) [105].

Bioinženiring in bio-umetne ledvice

Koncept bioinženiringa umetne ledvice preučujejo že vsaj tri desetletja [106]. Bio-umetni pripomoček za pomoč ledvicam (RAD) je bil hibridni sistem, kjer je bioreaktor z več vlakni, sestavljen iz sintetičnih votlih vlaken vložka za hemofiltracijo z visokim pretokom, v kombinaciji s prašičjimi primarnimi tubularnimi epitelijskimi celicami [107]. RAD je vodil aktivni transport (diferencialna reabsorpcija in izločanje) ter presnovne in endokrine funkcije [108] ter izboljšal učinkovitost hemodialize pri psih z akutno uremijo [109]. V dveh kliničnih preskušanjih v enoti intenzivne nege je RAD ohranil sposobnost preživetja, vzdržljivost in funkcionalnost v kliničnem okolju ter izvajal presnovno in endokrinološko aktivnost [108]. Vsi zdravljeni bolniki razen enega so se izboljšali 1–7 dni po zdravljenju, 6 od 10 bolnikov pa je preživelo zadnjih 30 dni. En bolnik je umrl v 12 urah po RAD zaradi prostovoljne opustitve ventilacijskega vzdrževalnega sistema, trije drugi bolniki pa so umrli zaradi zapletov komorbidnosti, ki niso povezane z AKI ali terapijo z RAD. Zdravljenje z RAD je zmanjšalo razmerja faktorja, ki spodbuja granulocitne kolonije (G-CSF), interlevkina (IL)-6, IL-10 in IL-6/IL-10 [108]. Druga študija je primerjala neprekinjeno vensko hemofiltracijo skupaj z RAD pri 40 bolnikih v primerjavi s samo konvencionalno kontinuirano nadomestno ledvično terapijo (CRRT) pri 18 bolnikih, pri čemer so opazili stopnjo umrljivosti 33 % v skupini RAD in 61 % v skupini CRRT na 28. dan. [110]. Poleg tega je bilo preživetje do 180. dne bistveno višje v skupini RAD in tveganje za smrt je bilo približno 50 % tistega v skupini CRRT [110].

RAD je edina naprava za bioumetno ledvico, testirana na ljudeh. Obstajajo omejitve njegove široke uporabe pri boleznih ledvic, kot so pridobivanje celic, čas in stroški izdelave naprave, zahteve glede shranjevanja in težave, povezane z distribucijo [107]. Bioumetni sistem ledvičnih epitelijskih celic (BRECS) je alternativna tehnologija, ki temelji na z niobijem prevlečenem ogljiku in krioprezerviranem polikarbonatu, posejanem s človeškimi ledvičnimi tubularnimi epitelnimi celicami, pridobljenimi iz odraslih matičnih celic [111–113]. BRECS je pokazal obetavne rezultate v modelu prašičjega septičnega šoka [113] in v modelu anefrične ovce [114]. Vendar BRECS še ni testiran v poskusih na ljudeh, vendar od leta 2017 ni nobenih publikacij.

Implantabilne bioumetne ledvice (iBK) združujejo prejšnje izkušnje z bioinženiringom RAD in nov razvoj tehnologije miniaturizacije [115]. Podobno kot nosljive umetne ledvice je iBK potencialno sposoben zagotoviti neprekinjeno dializo ves dan [116]. iBK je sestavljen iz mehanskega krvnega filtra, narejenega s silikonsko membrano, in bioreaktorja, ki vsebuje izdelane epitelijske celice ledvičnih tubulov, zaradi česar je hibridna naprava, ki lahko poveča očistek toksinov z izboljšano kardiovaskularno stabilnostjo in višjo kakovostjo življenja. Bioreaktor je odgovoren za elektrolitsko ravnovesje in presnovne funkcije, silicijeva membrana pa zagotavlja filtracijo, podobno glomerulom. Črnilo je namenjeno povezovanju s pacientovim sistemskim obtokom, kar omogoča, da se filtrirani odpadki odstranijo neposredno v mehur, s čimer se odpravi potreba po električnih črpalkah [116]. iBK je trenutno v predkliničnem testiranju. Silikonski vložek je bil patentiran brez električne črpalke ali antikoagulantov do 1 meseca pri pasjih modelih [116, 117]. Ena glavnih pomanjkljivosti iBK bi lahko bila vzdržljivost in strjevanje krvnega filtra, zaradi česar morajo bolniki opraviti pogoste operacije za manipulacijo ali zamenjavo naprave. Poleg tega bi morale tubularne celice ohraniti stabilnost in sposobnost preživetja pred visoko strižno silo krvi, ki bi se pojavila pri klinični uporabi [115]. Umetna ledvica, pridobljena z bioinženiringom, bi kljub svojim omejitvam in pomanjkljivostim lahko postala potencialna alternativa nadomestnemu zdravljenju in presaditvi ledvic.

Organ na čipu je mikrofluidna platforma celične kulture, ki posnema dejavnosti, mehaniko in fiziologijo živih človeških organov. Mikrofluidni sistem ponuja fiziološko celično mikrookolje, ki omogoča dolgotrajno gojenje in hkrati ohranja celične fenotipe [116]. Tehnologija organ-on-a-chip je omogočila razvoj naprednejših tridimenzionalnih (3D) struktur na ravni organov in vitro in vključitev dinamičnih mehanskih in kemičnih signalov [107]. Uporabljali so ga za replikacijo tubularnih ali glomerularnih struktur. Različni modeli glomerulov na čipu in tubulov na čipu so bili uporabljeni za modeliranje bolezni, presejalne teste za zdravila in aplikacije v regenerativni medicini in vivo [116]. Glomerul na čipu modelira glomerulno filtracijsko pregrado, saj je mogoče modulirati fizične sile in kemične dražljaje, ki vplivajo na funkcije glomerulnih celic [107]. V tubulu na čipu tubularne celice, ki se gojijo v 3D kanalu, predstavljajo mikrookolje človeških ledvičnih tubulov in njihovih funkcij reabsorpcije in izločanja [107].

Tehnologija, ki temelji na čipu, je pomagala izvajati poskuse za boljše razumevanje glomerularnih in tubularnih funkcij. Potrebne so prihodnje študije za proizvodnjo čipov naslednje generacije, ki združujejo glomerularne in tubularne elemente za ustvarjanje funkcionalnega nefrona, ki vključuje tako filtracijo kot reabsorpcijo [116].

Nadaljnja bioinženirska tehnologija je namenjena izdelavi celotnega ledvičnega ogrodja s 3D geometrijo in vaskulaturo [118]. Po decelularizaciji ledvice, zbrane pri bolniku s kronično ledvično boleznijo, bi recelularizacija ogrodja s pacientovo specifičnimi matičnimi celicami potencialno povzročila nastanek novega organa za presaditev [118]. Ogrodje, pridobljeno iz ledvic, se pridobi s postopkom, imenovanim „decelularizacija“, pri katerem detergenti in encimi odstranijo celične komponente, ne da bi pri tem vplivali na zunajcelični matriks (ECM) [107, 119, 120]. Ponovna celularizacija acelularnega matriksa ledvic se nato izvede z različnimi postopki sejanja celic [107]. Biološki odri omogočajo izmenjavo signalov med matrico in celicami, kar ima za posledico indukcijo migracije, proliferacije in diferenciacije [107]. Vendar pa je število donorskih celic omejeno in pravilno delovanje tkiv/organov zahteva napredek v tehnologiji ponovne celularizacije [107]. Zato je pravilna repopulacija in poravnava milijard celic za pravilno delovanje ledvic še vedno v zgodnjih fazah razvoja.

Uporaba epitelijskih celic v kombinaciji z endotelijskimi celicami ali pluripotentnimi matičnimi celicami, ki se lahko diferencirajo v vse druge tipe celic, je dala najbolj obetavne rezultate za ponovno celičnitev ledvic [107]. Song idr. so poročali, da je infuzija človeških endotelijskih celic popkovnične vene in podganjih neonatalnih ledvičnih celic v ogrodje podganjih ledvic pokazala obetavne rezultate [96]. Po decelularizaciji podganjih, prašičjih in človeških ledvic z detergenti je avtor posejal ogrodje podganjih ledvic z epitelijskimi in endotelijskimi celicami in perfundiral te konstrukte v bioreaktorju celega organa za regeneracijo funkcionalnega tkiva. Ta nova struktura je proizvedla rudimentarni urin in vitro in in vivo po presaditvi v podgane [121].

Čeprav Song et al. in več drugih avtorjev [122, 123] je poročalo o obetavnih ugotovitvah, prenos ogrodij, pridobljenih iz ledvic, v klinike še vedno zahteva nadaljnji tehnološki napredek, kot so izboljšave metod decelularizacije, da bi se izognili motnjam preostalega matriksa, in strategije za preprečevanje imunološki odziv gostitelja na decelularizirano ogrodje [107].

Zdravila v porastu

Poleg zaščitnih učinkov zaviralcev SGLT2 in agonistov receptorjev GLP1 na ledvice in srca so bila nedavno odobrena nova zdravila ali so zagotovila obetavne rezultate v kliničnih preskušanjih zazaščita ledvic(nesteroidni MRA, antagonisti endotelinskih receptorjev), zdravljenje posledic kronične ledvične bolezni [stabilizatorji s hipoksijo inducibilnega faktorja (HIF)] ali specifičnih vzrokov kronične ledvične bolezni, kot je voklosporin za lupusni nefritis (tabela 1).

Nesteroidna MRA

Finerenone je nesteroidno selektivno zdravilo MRA, ki se je pojavilo kot zaščitno zdravilo za ledvice in srce in ožilje pri bolnikih z diabetično ledvično boleznijo, ki jemljejo zaviralce angiotenzinske konvertaze (ACEi)/zaviralce angiotenzinskih receptorjev (ARB), ki lahko prav tako doda zaščito tisti, ki jo nudi SGLT2. zaviralci [124]. Dvojno slepo klinično preskušanje s srednjim obdobjem spremljanja 3,4 leta, izvedeno na 7437 osebah s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično ledvično boleznijo z eGFR 25–90 ml/min/1,73 m2 in mikroalbuminurijo, dokazuje, da je finerenon izboljšal srčno-žilne izide, vključno s hospitalizacijo. za srčno popuščanje, miokardni infarkt, možgansko kap in smrt zaradi srčno-žilnega vzroka [125]. Poleg tega je bilo tveganje za napredovanje kronične ledvične bolezni zmanjšano s finejšim enonom [126, 127]. Nadaljnje analize so potrdile ugoden vpliv finejšega enona na proteinurijo, napredovanje kronične ledvične bolezni in srčno-žilne izide [128, 129]. Finerenon sta odobrili ameriška FDA in Evropska agencija za zdravila (EMA) za zdravljenje KLB G3 in G4 z albuminurijo pri sladkorni bolezni tipa 2 pri odraslih [130]. Glede na mehanizem delovanja finejšega enona se pričakuje, da bo njegov koristen učinek presegel diabetično ledvično bolezen na druge oblike kronične ledvične bolezni. Poleg tega so drugi nesteroidni selektivni MRA, kot so paratenon (MT-3995), KBP-5074 in AZD9977, v kliničnih preskušanjih, medtem ko je eplerenon (CS3150) na Japonskem odobren za zdravljenje hipertenzije [ 131]. Opozoriti je treba, da tako kot pri drugih učinkovinah, ki antagonizirajo sistem renin-angiotenzin-aldosteron, hiperkaliemija predstavlja tveganje, ki ga je treba upoštevati pri uporabi teh zdravil.

Zaviralci aldosteron sintaze, predvsem zaviralec encima aldosteron sintaze ali CYP11B2, so raziskali glede njihove potencialne vloge pri zdravljenju srčnega popuščanja, hipertenzije inbolezni ledvic[132, 133]. Pokazalo se je, da LCI699, prvi peroralno dani zaviralec aldosteron sintaze (ASI), vodi do zmanjšanja koncentracije aldosterona v plazmi skupaj s povečanjem koncentracije renina in deoksikortizola v plazmi [134]. Poleg tega se je izkazalo za koristno pri zdravljenju primarne hipertenzije. Podobne učinke so opazili pri drugih ASI, kot sta fadrozol in RO6836191 v kliničnih preskušanjih faze 1 in 2 [135, 136]. Za boljše razumevanje kliničnih učinkov ASI in morebitno vključitev v klinično prakso so potrebna prihodnja obsežna randomizirana klinična preskušanja pri ljudeh.

Antagonisti endotelinskih receptorjev

Antagonisti endotelinskih receptorjev (ERA) imajo azaščitni učinek na ledvicena kronično ledvično boleznijo in proteinurijo, vendar jih zaznamujeta zadrževanje natrija in preobremenitev z volumnom kot ključna varnostna vprašanja. Bosentan in atrasentan sta starejši zdravili ERA, ki sta pokazali nekajzaščitna delovanja ledvicpri bolnikih s kronično ledvično boleznijo [137–139]. Vendar pa ključno preskušanje 3. faze atrasentana zadiabetična bolezen ledvicje bila ukinjena, in kljubzaščita ledvic, ni nudil kardiovaskularne zaščite, povezane z inhibicijo SGLT2, čeprav so bili bolniki skrbno izbrani, da bi čim bolj zmanjšali škodljiv učinek zadrževanja natrija [139, 140]. Sparsentan je tako zaviralec endotelinskega receptorja A kot zaviralec angiotenzinskih receptorjev in je bil boljši od irbesartana pri zmanjševanju proteinurije pri bolnikih s fokalno segmentno glomerularno sklerozo, brez kakršnih koli pomembnih neželenih učinkov [141]. Klinično preskušanje pri nefropatiji imunoglobulina A je v teku (NCT03762850). Sitaksentan je zmanjšal proteinurijo in hitrost pulznega vala v primerjavi s placebom pri nediabetičnih bolnikih s proteinurijo [142]. Drugo klinično preskušanje, ki je preučevalo zibotentan pri bolnikih s sklerodermo, je pokazalo ugodne učinke na napredovanje bolezni ledvic [143]. Ker je glavna skrb za ERA zadrževanje natrija, se lahko domneva, da lahko sočasna uporaba z zaviralci SGLT2 izboljša varnostni profil in potencialnopovečati zaščito ledvic. V teku je 2. faza kliničnega preskušanja zibotentana in dapagliflozina za zdravljenje kronične ledvične bolezni (ZENITH CKD Trial) (NCT04724837). Zadrževanje natrija je velik problem pri ERA, vendar pa poročajo, da se bolniki, ki jemljejo ta zdravila, dobro odzivajo na zdravljenje z diuretiki. Pomembno je razumeti, da se opaženo zadrževanje natrija in vode z uporabo ERA pripisuje učinku blokade ERA-B in da so selektivni zaviralci ERA-A neselektivni pri najvišjih ravneh. [144, 145] Bolj selektivna blokada ERA-A je morda prihodnost in je trenutno v preiskavi.

HIF stabilizatorji

Zaviralci prolil hidroksilaze HIF, imenovani tudi stabilizatorji HIF, so peroralna zdravila za zdravljenje anemije, povezane s KLB. Dejansko je njihova glavna prednost pred analogi eritropoetina (EPO) peroralni način dajanja namesto subkutanih injekcij. Nekateri od njih so v klinični uporabi na Kitajskem in Japonskem, roksadustat pa je nedavno odobrila EMA. Vendar pa je FDA nedavno zavrnila roksadustat in vadadustat na podlagi varnostnih pomislekov. Zdi se, da stabilizatorji HIF ne ohranjajo delovanja ledvic in njihova kardiovaskularna varnostna evidenca glede učinkov krvnega tlaka in srčne hipertrofije ni prepričljiva. Čeprav je bilo sprva domnevano, da so z zagotavljanjem stabilnejših in nižjih ravni EPO lahko varnejši od trenutnih derivatov EPO, se zdi, da je srčno-žilna varnost odvisna od populacije, ki se proučuje, in vrste stabilizatorja HIF, ki se uporablja iz še nejasnih razlogov. Tako je lahko roksadustat celo varnejši od derivatov EPO pri bolnikih, ki niso na dializi in pri dializnih bolnikih [razmerje tveganja (95-odstotni interval zaupanja) 0.79 (0.61, 1.0 2), 0.78 (0.62, 0.98) in 0.78 (0,57, 1,05) za velike neželene srčno-žilne dogodke (MACE), MACE+ in umrljivost zaradi vseh vzrokov] [146], medtem ko so najnovejša klinična preskušanja faze 3 pri dializnih in nedializnih bolnikih, randomiziranih bodisi na zdravljenje z daprodustatom bodisi z injekcijskimi stimulatorji eritropoeze (ESA), dokazala vpliv geografske regije glede srčno-žilne varnosti: daprodustat je bil varnejši od ESA v zahodni Evropi in Aziji [147, 148]. Dializno preskušanje je randomiziralo 2964 dializnih bolnikov na daprodustat ali injekcijsko zdravljenje z ESA in pokazalo, da daprodustat z vidika učinkovitosti ni slabši od darbepoetina alfa ali epoetina alfa [147]. Podobne ugotovitve so bile ugotovljene tudi v nekaj drugih obsežnih kliničnih preskušanjih [149–152]. Pri 3872 bolnikih s kronično ledvično boleznijo, ki niso bili na dializi, je randomizirano klinično preskušanje z mediano spremljanja 1,9 leta pokazalo, da daprodustat ni bil slabši od darbepoetina alfa pri zdravljenju anemije brez splošne spremembe tveganja za večje srčno-žilne dogodke [148]. Takšna ugotovitev je bila potrjena v drugem kliničnem preskušanju [153]. Stabilizatorji HIF so nova sredstva, ki zahtevajo nadaljnje preiskave z obsežnimi študijami, ki zajemajo različne populacije.

Voklosporin

V randomiziranem, dvojno slepem in s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju faze 3 je bilo randomiziranih 357 oseb z aktivnim lupusnim nefritisom razreda III-IV-V, dokazanim z biopsijo, na prejemanje placeba ali voklosporina, novega zaviralca kalcinevrina, z osnovnim mofetilmikofenolatom (MMF) in hitro koničasti nizki odmerki kortikosteroidov. Voklosporin je zagotovil boljše rezultate za ledvice, vključno z razmerjem med beljakovinami in kreatininom v urinu ter eGFR brez dodatnih neželenih učinkov [154]. Drugo klinično preskušanje je potrdilo boljše rezultate za ledvice (popolna ledvična remisija) tako pri nizkih kot pri visokih odmerkih (23,7 mg oziroma 39,5 mg, vsak dvakrat na dan) v skupini z voklosporinom in MMF (2 g/dan) v primerjavi s placebom in MMF, medtem ko kažejo večje tveganje za neželene dogodke, vključno s smrtjo [155]. Presenetljivo so opazili več smrti v skupinah z nizkimi odmerki kot v skupinah s placebom ali visokimi odmerki (11,2 %, 1,1 % oziroma 2,3 %). Voclosporin je nedavno postal prvo zdravilo, ki ga je odobrila FDA z indikacijo za aktivni lupusni nefritis.

ZAKLJUČEK

Skratka, številni napredki na več področjih boja proti ledvični bolezni bodo verjetno povzročili zgodnejšo diagnozo in posege, povečali možnosti za dolgoročni uspeh, bolj trajnostne in bolnikom prijaznejše načine nadomestnega zdravljenja ledvic ter nove posege za odložitev napredovanje KLB in izboljšanje obvladovanja zapletov KLB. Vse do razvoja novih modelov za diagnostiko in terapevtiko je ključnega pomena opredelitev in identifikacija ciljnih skupin in bolnikov v teh skupinah. Verjamemo, da lahko z razvojem in klinično uporabo diagnostičnih markerjev bolniki dobijo diagnozo prej v poteku bolezni, potencialno v reverzibilnem stanju. Poleg tega lahko nove terapevtske alternative upočasnijo napredovanje določene bolezni in zmanjšajo zaplete KLB ter potrebo po RRT ali presaditvi ledvice. Vendar so pred klinično uporabo takšnih terapevtskih in diagnostičnih načinov potrebne nadaljnje obsežne klinične študije z verodostojnimi rezultati in težko je natančno določiti časovnico za tak razvoj.

REFERENCE

1. Jager KJ, Kovesdy C, Langham Ret al.Eno številoza zagovorništvo in komunikacijo po vsem svetu večkot 850 milijonov posameznikov ima bolezni ledvic.NefrolPresaditev številčnice2019;34:1803–5. http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfz174

2. Johansen KL, Chertow GM, Foley RNet al.Podatki o ledvicah v ZDALetno poročilo sistema 2020: epidemiologija ledvicbolezen v Združenih državah Amerike.Am J Kidney Dis2021;77:A7–8. http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.01.002

3. Kramer A, Pippias M, Noordzij Met al.Evropska ledvičnaZdruženje – European Dialysis and Transplant Association(ERA-EDTA) letno poročilo registra 2015: povzetek.Clin Kidney J2018;11:108–22. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfx149

4. Heaf J. Trenutni trendi v evropski ledvični epidemiologiji.Clin Kidney J2017;10:149–53. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfw150

5. Hart A, Lentine KL, Smith JMet al.OPTN/SRTR 2019 letnporočilo podatkov: ledvica.Am J Transplant2021;21 Dodatek 2:21–137. http://dx.doi.org/10.1111/ajt.16502

6. Ortiz A,et al.Asociación Información EnfermedadesRenales Genéticas (AIRG-E), Evropski ledvični bolnikiFederacija (EKPF) RICORS2040: potreba po sodelovanjuraziskave kronične ledvične bolezni.Clin Kidney J2022;15: 372–87. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfab170

7. Mehrotra R, Devuyst O, Davies SJet al.Trenutno stanjeperitonealne dialize.J Am Soc Nephrol2016;27:3238–52. http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2016010112