Onkoimunost in terapevtska uporaba amigdalina: pregled, 2. del

6. Farmacevtska uporaba amigdalina

Razgradnja amigdalina, ki ustvari cianovodikovo kislino, lahko upočasni dihanje in zdravi astmo z blokiranjem dihalnega sistema.54 Eksperimentalni živalski model z boleznimi dihal je pokazal povečanje sinteze pljučnega površinsko aktivnega sredstva.55 Pokazalo se je, da amigdalin ščiti tip II. alveolarnih epitelijskih celic (AECII), ločenih od pljuč mladih miši, ko so bile izpostavljene hipoksiji.56 Ta situacija ustavi proliferacijo celic AECII in zniža ravni mRNA pljučnega surfaktanta in vitro, kar povzroči poškodbo pljuč pri nedonošenčkih.57 Pri koncentraciji 200 μmol/L amigdalin stimulira proliferacijo celic AECII pri nedonošenčkih miših in poveča nivoje SP mRNA.58

Cianovodikova kislina je strupena kemična snov in vnos velikega odmerka lahko povzroči resno škodo človeškemu telesu, vključno z zastrupitvijo, poškodbami dihal in kardiovaskularnega sistema itd. Ker je cianovodikova kislina močna kisla kemična snov, ima neposredno korozijski učinek na človeške celice, kar bo povzročilo pretrganje celične membrane in izgubo celične funkcije ter s tem vplivalo na zdravje ljudi.

Kar zadeva razmerje med cianovodikovo kislino in imunostjo, ni neposrednih znanstvenih dokazov, ki bi podpirali to hipotezo. Vendar lahko dolgotrajna izpostavljenost strupenim kemikalijam, kot je cianovodikova kislina, povzroči poškodbe imunskega sistema telesa, s čimer se zmanjša odpornost in poveča tveganje za okužbo. Zato je izogibanje izpostavljenosti strupenim kemikalijam pomemben ukrep za ohranjanje dobrega zdravja in imunosti. Zato moramo izboljšati našo imuniteto. Cistanche lahko poveča imuniteto. Cistanche ima tudi protivirusne in protirakave učinke, ki lahko okrepijo sposobnost imunskega sistema za boj in izboljšajo odpornost telesa.

Kliknite zdravstvene koristi cistanche

Poleg tega ima Semen Armeniacae Amarum (SAA), ki vsebuje amigdalin kot aktivno sestavino, učinek proti astmi v modelu alergijske astme z indukcijo ovalbumina (OVA).59 SAA naj bi zmanjšal delovanje pomožnih T celic tipa 2 in zmanjšal interlevkin (IL-4).60 Posledice astme, kot sta hiperaktivnost dihalnih poti (AHR) in vnetje dihalnih poti, so zmanjšane zaradi spremenjenih odzivov Th2 na alergen.

Zmanjšana hiperaktivnost dihalnih poti in vnetje, ki sta oba simptoma astme, sta lahko posledica spremenjenih odzivov Th2 na alergen.61 Poleg tega amigdalin zavira akutno poškodbo pljuč, ki jo povzroča lipopolisaharid. Amigdalin se lahko uporablja tudi za zdravljenje kronične obstruktivne pljučne bolezni (KOPB).62 Številne študije kažejo, da lahko amigdalin delno zavre epitelno-mezenhimski prenos, ki ga povzroča kajenje.63 Ta učinek je mogoče pripisati sposobnosti amigdalina, da zmanjša izražanje TGF-B1 in smad2/. 3 fosforilacija, povezana s supresijo poti TGF/Smad.64

7. Amigdalin in imunski sistem

Amigdalin kaže antiaterosklerotični učinek z zmanjšanjem protivnetnega odziva in krepitvijo imunskega sistema s spreminjanjem regulatornega delovanja T-celic (Tregs), kar ima za posledico odstranitev plakov in razširjen lumen.65,66 Luskavico je mogoče učinkovito zdraviti s T- peptid (PT), oktapeptid, ki ga včasih imenujemo analog amigdalina zaradi primerljivih peptidnih verig.67

V človeških keratinocitih je dokazano, da PT poveča ekspresijo integrina TGF-, HSP70 in -v, hkrati pa zmanjša ekspresijo ICAM-1.68 Poleg tega trije analogi, pridobljeni iz amigdalina, s primerljivimi zdravili v isti peptidni verigi, vendar brez cianidne skupine pokazalo se je, da imata biološko aktivnost, ki je enaka PT.69 Oba modulirata imunski sistem v človeških keratinocitih, kar nakazuje, da bi se lahko uporabljala za zdravljenje luskavice.70

Amigdalin poveča rast človeških T celic periferne krvi in ​​vitro (25–80{{10}} ug/mL, 0.055–1,75{ {22}} mmol/L).35 Prav tako lahko poveča IL-2 in izločanje interferona v območju 25-400μ g/mL (0,055–0,875 mmol/L).71 Amigdalin (100 –400 mg/L; 0,219–0,875 mmol/L) je v dodatnih preskušanjih povzročilo razmnoževanje celic T, z največjim učinkom pri 200 mg/L (0,437 mmol/L). Amigdalin (10 mg/kg) zmanjša rast imunskih celic, zavira imunski sistem in poveča preživetje miši s presajeno ledvico in vivo.72 Imunske celice imajo ključno vlogo pri rasti in razvoju endometrioze. Amigdalin (5 mg/kg) zmanjša žarišča endometrioze tako, da vpliva na lokalno aktivnost imunskih celic.48 Te ugotovitve kažejo, da lahko amigdalin spodbuja proliferacijo imunskih celic v laboratorijskih študijah, hkrati pa lahko zavira proliferacijo imunskih celic in pospeši presaditev organov. stopnje uspešnosti pri testih presaditve organov.55

Ti dve na videz nasprotujoči si ugotovitvi kažeta na možno z amigdalinom posredovano regulacijo imunskega sistema na obeh straneh.64 Zdi se, da je še ena prednost zdravljenja z amigdalinom možnost lajšanja bolečine in vnetja.56 Chang et al.68 so ugotovili protivnetne in analgetične učinke amigdalina. z uporabo in vitro gojenja mišjih mikroglijskih celic BV2 leta 2005. Huang je potrdil te učinke in vitro na celicah RAW 264.7, obdelanih z LPS, in in vivo preiskavah na miših z vnetjem, ki ga povzroča karagenan.73 Transkripcija TNF-a in IL-1b zavirajo 1 mM amigdalin in vitro.74 Naslednja faza študije je vključevala injiciranje karagenana v mišji gleženjski sklep v testu in vivo.75 Razmerje porazdelitve teže (WDR), obseg gležnja in ravni izražanja treh molekularnih indikatorjev bolečine in vnetja (c-Fos, TNF-a in IL-1b) so uporabili za analizo učinkov amigdalina.76 Dokazano je, da karagenan povzroča edem in znižuje WDR, zaradi česar je dober napovedovalec ravni bolečine.77 Dajanje amigdalina je povzročilo zmanjšanje WDR, kar bi lahko pomenilo, da ima amigdalin analgetične lastnosti.78 Različni mediatorji vnetja lahko povzročijo otekanje gležnjev testiranih živali.79

Izražanje c-Fos, TNF-a in IL-1b v hrbtenjači se je znatno zmanjšalo z dajanjem amigdalina v mišico pri 0.005 mg/kg.80 Zmanjšanje Fos (s karagenanom povzročeno) izražanje v hrbtenjači z amigdalinom je privlačna možnost za zdravljenje vnetja in lajšanje bolečin v tej študiji.81 Ugotovljeno je bilo, da zdravljenje z amigdalinom zmanjša z LPS povzročeno celično vnetje in vitro kot tudi s karagenanom povzročeno vnetje in edem pri miših.82 Izražanje c-Fos, TNF-a in IL-1b v hrbtenjači se s to terapijo znatno zmanjša.19 Posledično je delovanje amigdalina povezano z zmanjšanjem vnetnih citokinov izhod.83 V celični liniji, ki jo povzroča lipopolisaharid (LPS), in mišjem modelu artritisa, ki ga povzroča karagenan, so raziskovali analgetične in protivnetne lastnosti amigdalina.84

Amigdalin, spojina, izolirana iz semen plodov rožmarina, zmanjša hiperalgezijo z zaviranjem nastajanja večjih bolečin in vnetnih molekularnih markerjev, kot sta faktor nekroze (TNF-) in interlevkin-1 (IL-1).85 Izoliran amigdalin iz Prunus Armeniacae je bilo tudi dokazano, da zmanjša bolečino, ki jo povzroča formalin, pri podganah pri odmerkih, manjših od 1 mg/kg, kar je lahko posledica njegovega vpliva na proizvodnjo vnetnih citokinov, kot je interlevkin-1 beta (IL{ {7}} ) in faktor tumorske nekroze (TNF -), dve glavni vrsti citokinov, ki jih proizvajajo imunske celice.86 Poleg tega zavira proizvodnjo ciklooksigenaze (COX-2) in sintaze dušikovega oksida (iNOS), znižuje ravni prostaglandinov E2 in dušikovega oksida, kar povzroči protivnetno in analgetično delovanje.87

8. Vpliv amigdalina na prebavni sistem

Vloga amigdalina v črevesni steni in spremljajoče tveganje pri zaužitju hrane sta bila dokazana z razgradnjo amigdalina v človeških prebavnih tekočinah in absorpcijo njegovega metabolita v tankem črevesu v GIT prebavnem traktu in kulturi človeških črevesnih celic.88 Benzaldehid, pridobljen iz amigdalina lahko moti delovanje prebavil z zaviranjem delovanja pepsina.89 Nasprotno, pepsin zavira ALT in podaljša čas globalizacije pri podganah, zdravljenih s CCl4-, če se daje v odmerku 500 mg/kg AST.90 Poleg tega v prisotnosti pepsinska hidroliza mandljevega soka, vezivno tkivo jeter podgan manj proliferira, čeprav na to proliferacija ne vpliva zaradi povrnitve ravni AST in ALT91 po indukciji di-galaktozamina.30 Pokazalo se je tudi, da amigdalin učinkovito zdravi kronični gastritis pri podganah z atrofično gastritis.92 S posnemanjem laboratorijskega modela človeškega gastrointestinalnega sistema so lahko Shim et al.51 simulirali prebavo amigdalina. Prebavni encimi so peroralno zaužit amigdalin razgradili na prunasin in glukozo.93 Nato je bil prunasin v človeškem tankem črevesu razgrajen v mandelonitril, ki je vseboval beta-glukozidazo, da je nastal hidroksi-mandelonitril brez benzaldehida, po mnenju raziskovalcev.31 Ta ugotovitev pomeni, da črevesne bakterije lahko vplivajo na toksičnost amigdalina.47

9. Vpliv amigdalina na nevrodegenerativne bolezni

Po Chengu et al.49 je amigdalin lahko učinkovit pri zdravljenju nevrodegenerativnih motenj, kot je Parkinsonova bolezen. Poleg zaščite celic pred nevrotoksičnostjo, ki jo povzroča 6-hidroksidopamin, izboljša razvoj nevronov s stimulacijo izražanja kalretikulina.48

10. Vpliv amigdalina na genitourinarni sistem

Amigdalin je dobro znan po svojih močnih antifibrotičnih lastnostih in se lahko uporablja za zdravljenje bolnikov z ledvično fibrozo. Ko gojenim intersticijskim fibroblastom damo amigdalin, se zmanjša njihova sposobnost proliferacije in spremeni njihovo nastajanje rastnega faktorja (TGF- 1).49 Poleg tega, ko je bil amigdalin dan živalim z obstruktivno nevropatijo, je nastanek zunajcelični matriks po blokadi urinarnega trakta se je hitro zmanjšal. Na 21. dan se je tudi izkazalo, da amigdalin zmanjša ledvično poškodbo.48 Posledično lahko amigdalin oslabi ledvične fibroblaste in povzroči intersticijsko ledvično fibrozo pri podganah.30 Estradiol-17 beta se sprošča iz granuloznih celic jajčnikov, ko je izpostavljen različnim odmerkom amigdalin, vendar izločanje progesterona ni bilo opaženo.41 V prašičjih jajčnikih amigdalin nadzoruje tudi proizvodnjo steroidov.47

Poleg tega zdravilne sestavine surovine Keishi-bukuryo-gan, japonskega zeliščnega zdravila, ki se uporablja za spodbujanje ovulacije pri neplodnih ženskah, vključujejo amigdalin. V okoliščinah in vivo in in vitro je Keishi-bukuryo-gan spodbujal steroidogenezo v predovulacijskih foliklih in rumenem telescu jajčnikov podgan. kunčjih jajčnikov.45 Vendar intramuskularno in peroralno dajanje amigdalina pomembno vpliva na plazemske ravni nekaterih endokrinih regulatorjev (progesterona, estradiola-17 beta, testosterona), ščitnice (trijodtironin, tiroksin, stimulirajoči ščitnični hormon) in hormonov (trijodtironin, tiroksina, stimulirajočega ščitničnega hormona).44 Povprečna telesna teža in sprednja hipofiza (prolaktin, luteinizirajoči hormon) kuncev, uporabljenih v preiskavi, nista bili prizadeti.43

11. Amigdalinovo delovanje proti raku

Domneva se, da je amigdalin v semenih več rastlin, in sicer v marelicah, mandljih, jabolkih in breskvah, kar omogoča testiranje na številnih rakavih celicah.32 Chen et al.49 so odkrili, da ima amigdalin apoptotični učinek na maternični vrat. rakave celice Hela prvič. Z amigdalinom obdelana celična linija breskve je bila obarvana s 4, 6-diamino-2-fenil indolom (DAPI), preden je bila obdelana z aneksinom V-FITC in propidijevim jodidom.42 Torej, BCL-2 delovanje anti-apoptotičnega proteina se zmanjša, vendar se poveča delovanje proteina Bax.41 Prišlo je tudi do povečanja aktivnosti kaspaze in sprožitve prirojenih apoptotičnih poti.40 Življenjska doba celic HeLa in vitro se je zmanjšala zaradi uporabe amigdalina, kar kaže, da lahko imajo terapevtski učinek na celice raka materničnega vratu. Enako ugotovitev so opazili tudi in vivo.39

Poleg tega so vpliv amigdalina, izoliranega iz semena Armenlacae, člana družine prunasin, preučevali na rakave celice prostate DU 145 in LN CAT.37 Z zmanjšanim izražanjem anti-apoptotičnega proteina BCL-2 in povečanim izražanjem proteina Bax , je bilo ugotovljeno povečanje encima kaspaze-3.94 Ker se je izražanje anti-apoptotičnega proteina BCL-2 zmanjšalo in izražanje proteina Bax povečalo, so ugotovili povečanje encima kaspaze-3 .84 Izvleček amigdalina naj bi sprožil smrt celic raka prostate pri ljudeh z apoptozo.85

Kemično inhibitorno sposobnost amigdalina so preučevali tudi in vitro na celicah raka dojke. Prav tako lahko povzroči citotoksičnost v celicah MCF7 (ER), celicah MDA MB-231 in celicah Hs 578T (trojno negativne celične linije raka dojke (TNBC)). Pokazalo se je, da imajo BCL-2, Bax in kaspaze podobne učinke.86 Adherenco celic Hs 578T TNBC sta zmanjšali tudi mitogen-aktivirana proteinska kinaza (p38 MAPK) in apoptotična signalna molekula z dodatnimi zdravljenje z amigdalinom.87 Amigdalin je pokazal protirakave lastnosti v zvezi s celicami raka dojke.30 Podoben primer adhezijskega vzorca so opazili pri rakavih celicah mehurja. Poleg tega so tumorske celice UMUC-3, celice RT112 in celice TCCSUP pokazale znatno zmanjšanje adhezije po 24 urah ali dveh tednih dajanja amigdalina.79 Prvi dve rakavi celični liniji sta pokazali zmanjšano migracijo, medtem ko je TCCSUP pokazala povečano migracijo . Trdili so, da je protirakavo delovanje amigdalina omejeno na določene vrste rakavih celic.78 Podobno se je zgodilo s celicami raka materničnega vratu, kjer je imel amigdalin terapevtski učinek na celično linijo HeLa, ne pa tudi na celice FL. Ugotovljeno je bilo, da pretvorba amigdalina v neoamigdalin v vodni raztopini zavira njegov učinek proti raku v celicah promielocitne levkemije. Izvleček amigdalina iz semena Persicae je s HPLC kromatografijo pokazal, da je aktivna oblika D. Tako je bil ekstrakt kuhan, da bi se izognili epimerizaciji, preden so ga uporabili za celice promielocitne levkemije (HL-60). Zabeležena je bila tudi povečana celična smrt, kar nakazuje, da poteka apoptoza.77

Poleg tega so odkrili fizične spremembe v jedru in fragmentacijo celične DNA. Poleg tega so in vitro opazili terapevtsko aktivnost amigdalina na celicah H1299 in PALM z nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC).76 Do zaviranja celične proliferacije je prišlo pri visokih koncentracijah amigdalina, do zaviranja celične migracije in invazije pa pri nizkih koncentracijah. . Pokazalo se je, da amigdalin zmanjša število zrelih mikrotubulov v aortnem obroču diabetičnih podgan, zdravljenih z amigdalinom, in zavira s streptozotocinom povzročene endotelijske celice v s streptozotocinom povzročenih endotelijskih celicah diabetičnih podgan.75 Po sedmih dneh inkubacije se je podganji aortni obroč premaknil in množijo brez terapije z amigdalinom. Predlagano je bilo tudi, da lahko antiangiogene lastnosti amigdalina prispevajo k njegovim lastnostim zaviranja tumorjev, možne terapevtske vloge amigdalina pa so prikazane na sliki 3. 92

12. Vpliv črevesne mikrobne flore na amigdalin

GIT, lumen, črevesje in črevesni mikroorganizmi vplivajo na presnovo zdravil in drugih tujih kemikalij, ki vstopajo v telo, zlasti če jih jemljemo peroralno. Firmicutes, bakteroidi in aktinobakterije so najpogostejše anaerobne bakterije, ki pomagajo pri sproščanju cianida v črevesju.30 Nukleaze, lipaze, transferaze, peptidaze in encimi mikroflore so med številnimi encimi, ki jih najdemo v črevesju. Ugotovljeno je bilo, da črevesna beta-glukozidaza in mikrobna beta-glukozidaza ustvarjata različne produkte.79 Beta-glukozidaza, znana tudi kot laktaza fluorescein hidrolaza (LPH) in citosolna beta-glukozidaza (CBG), je uničevalec glikozidne vezi, ki deluje na druge snovi, vključno z žolčem. Ko se amigdalin pretvori v prunasin s črevesno beta-glukozidazo, ne nastane cianovodikova kislina. Drugi črevesni mikrob, beta-glukozidaza, pretvori amigdalin v HCN.75 Črevesne bakterije so bile dokazane v več raziskavah, v katerih je amigdalin hidroliziran v cianid, kar je sorazmerno z mikrobno sestavo v črevesju.74 Poleg tega, ko je rast črevesnih mikrobov pospešeno pri miših, ki so prejemale 300 mg/kg, se toksičnost hidrolize amigdalina zmanjša, vendar povzroča toksičnost in večjo smrtnost pri nezdravljenih miših.68

Če primerjamo miši in opice, je bilo dokazano, da človeški iztrebki hidrolizirajo približno 50 odstotkov amigdalina v cianid zaradi prisotnosti obilne mikrobne flore. Bakteroidi se večinoma uporabljajo za proizvodnjo glukozidaze. Na populacijo bakterij v črevesju vplivajo prebiotiki in probiotiki in jo uravnavajo.64,73,74 Poleg tega so prebiotiki biološke molekule, medtem ko so probiotiki organizmi, ki nadzorujejo delovanje črevesne mikrobiote v korist gostitelja. Prebiotiki lahko vežejo ali absorbirajo rakotvorne snovi, kar zmanjša nevarnost zastrupitve s cianidom zaradi amigdalina. Lactobacillus in Bifidobacterium sta zmanjšala baktericidno aktivnost beta-glukozidaze.56,85,90

13. Učinek amigdalina na napredovanje celičnega cikla in apoptozo

Amigdalin ima tudi lastnosti proti raku, ker vpliva ali spreminja beljakovine, ki sodelujejo v celičnem ciklu. Poleg sprožitve apoptoze v celicah PC3 in LNCaP pri raku prostate po 24 urah in dveh tednih zdravljenja se je izkazalo tudi, da amigdalin poveča število celic G0/G1 faze in zmanjša število celic G2/M faze. Poročali so tudi o modulaciji nekaterih proteinov celičnega cikla, kot so od ciklina odvisne kinaze (Cdks).35,70,71 V celicah SNu-C4, zdravljenih z amigdalinom, v celični liniji kolorektalnega karcinoma, so opazili identičen scenarij, v katerem so določeni ciklični proteini, predvsem eksonukleaza, topoizomeraza in vezavni protein, so bili regulirani. Raziskovalci so zmanjšali izražanje beljakovin z analizo mikromrež cDNA, prav tako pa so opazili zmanjšanje ravni izražanja mRNA z analizo RT-PCR. rakave celice, kot so eksonukleaza 1 (EXO1), topoizomeraza (DNA) I (TOP1), poddružina F in vezavna kaseta za ATP. Zato lahko vpliva na tumorski celični cikel, prepreči celično proliferacijo in pokaže svoj protitumorski učinek. Lahko sklepamo, da lahko amigdalin nadzoruje celični cikel in omejuje celično proliferacijo z modulacijo proteinov celičnega cikla ali genov, predvsem pa lahko amigdalin zmanjša proliferacijo malignih tumorskih celic, zlasti pri raku prostate in debelega črevesa.55,64–66

Chen et al.49 so odkrili, da lahko amigdalin povzroči apoptozo v celicah HeLa, impregniranih z DAPI, s povečanjem izražanja kaspaze-3, kar je znižalo izražanje BCL-2 in povečalo izražanje Bax v celicah HeLa, zdravljenih z amigdalinom. , kar kaže na bistveno pot, vključeno v sprožitev apoptoze na osnovi amigdalina. Lahko povzroči tudi apoptozo v celicah raka prostate.14,16,17 Po zdravljenju z amigdalinom so Chang et al. odkrili, da sta bili izražanje encima Bax in aktivnost kaspaze-3 povečani, medtem ko je izražanje BCL-2 upadlo v celicah DU145 in LNCaP, kar je povzročilo apoptozo v celicah raka prostate. Lee et al.15 so ocenili izražanje apoptotičnih proteinov v z amigdalinom zdravljenih celic raka dojke z različnimi odmerki. Odkrili so, da je amigdalin povečal izražanje proapoptotičnega proteina Bax, medtem ko je zmanjšal izražanje anti-apoptotičnega proteina BCL-2 Procaspase 3. Razgradnjo PARP so istočasno opazili tudi v celicah raka dojke, zdravljenih z amigdalinom.8 Te ugotovitve kažejo, da amigdalin zavira rast tumorja z induciranjem apoptoze in moduliranjem proteinov, povezanih z apoptozo, kar je pomembno v rakavih celicah prostate in materničnega vratu (slika 4).74–77

14. Povezava med amigdalinom in B-glukozidazo

Beta-glukozidaze (-D-glukopiranozid glukohidrolaza) [EC3.2.1.21] so encimi, ki hidrolizirajo glikozidne vezi ogljikovih hidratov in sproščajo končne glikozilne ostanke, glikozide in oligosaharide. Obstajajo v številnih vrstah, vključno z evkarionti, arhejami in bakterijami.30 Ukvarjajo se tudi s ključnimi dejavnostmi, kot so pretvorba biomase, razgradnja glikolipidov, lignifikacija, zaščita pred škodljivci, aktivacija fitohormonov in katabolizem celične stene. Gaucherjevo bolezen (povzročeno s pomanjkanjem beta-glukozidaze), pri kateri se glikozidi kopičijo v lizosomskih tkivih, prav tako zdravimo z beta-glukozidazami. Beta-glukozidaze se večinoma uporabljajo kot celične rastline za hidrolizo celuloze v komercialnem obsegu.90 Pri temperaturah do 90 ◦C se toplotno odporne glukozidaze uporabljajo za proizvodnjo glukoze iz celuloze, izoflavoni pa lahko tvorijo tudi koristne aglikone. Beta-glukozidaza, znana tudi kot emulzija, je prisotna v užitnih rastlinah, kot so marelična jedrca (ki imajo tudi veliko antioksidantov), ​​mandljeva jedrca, gobe, zelena solata in zelena paprika, proizvajajo pa jo mikroorganizmi, kot je črni aspergillus, predstavljen v črevesno mikrobioto.

Rastline, glive in bakterije imajo beta-glukozidazo, ki je po zaporedju in strukturi enaka. Za njihovo razvrstitev je mogoče uporabiti aktivnost substrata ali identiteto njihovih nukleotidnih zaporedij.88 Beta-glukozidaze je mogoče razvrstiti v tri razrede glede na naravo substrata: (1) aril beta-glukozidaze (ki imajo veliko prednost pred arilom -beta-glukozidi), (2) celuloza (ki hidrolizira samo disaharide) in (3) glukozidaze z veliko specifičnostjo (izkazujejo aktivnost na številnih vrstah substratov in so pogoste beta-glukozidaze). Beta-glukozidaze so razdeljene v dve poddružini glede na homogenost zaporedja: BGA, ki vključuje beta-glukozidaze in fosfo-beta-glukozidaze (od bakterij do sesalcev), in BGB, ki vsebuje samo beta-glukozidaze (iz kvasovk, plesni in bakterij). ).86 Za glikozid hidrolazo je bil vzpostavljen tudi alternativni okvir za kategorizacijo glede na aminokislinsko zaporedje in strukturno podobnost. Encimi v eni družini s široko podobnostjo aminokislinskega zaporedja in popolnoma zaščitenimi zaporedji so ovrednoteni s to metodo.87 Spletna stran Carbohydrate Active Enzyme (CRAZY) (http://www.cazy.org) zdaj navaja 133 družin glikozid hidrolaz (GH). .84 Večina teh družin je razdeljena na podskupine. Eno skupino sestavljajo družine z zaščitenimi katalitskimi aminokislinami, identičnimi strukturami katalitskih domen ter skupno katalitsko dirko in mehanizmom. Družina GH-A ima največ članov, vključno z beta-glukozidazami iz družin GH1, GH5 in GH30.81

Družina GH1 ima najbolj znane beta-glukozidaze. Glukozidaze iz bakterij, rastlin in živali spadajo v družino GH1, medtem ko glukozidaze iz bakterij, plesni in kvasovk pripadajo družini GH3.73 Družino GH razdeli na strukturne družine Mednarodna zveza za biokemijo in molekularno biologijo. Ker je težko opredeliti celoten spekter substratov za specifične encime, je ta shema kategorizacije, ki temelji na strukturnih značilnostih encimov, bolj dragocena kot lastnost substrata.74 Z uporabo orodij bioinformatike in biološke metode tretjega strukturnega sistema, strukturne lastnosti ene družine pomagajo analizirati strukturo drugih članov iste družine, zlasti v aktivnem položaju, encimskem mehanizmu in značilnostih substrata. Razvoj glikozid hidrolaze je razložen tudi s kategorizacijo proizvedenih družin encimov.73, ki omejuje celično dihanje in povzroči celično smrt (slika 2). Rakave celice imajo nižjo koncentracijo žveplove hidroksilaze kot zdrave. Posledično je sposobnost teh celic za razstrupljanje cianovodikove kisline, sproščene s hidrolizo amigdalina, omejena. Protirakavo delovanje amigdalina se poveča, če ga kombiniramo z beta-glukozidazo.56 V rakavih celicah je anaerobna glikoliza najpogostejša pot. Kisle okoliščine povečajo aktivnost beta-glukozidaze, kar povzroči večjo proizvodnjo cianovodikove kisline in benzaldehida v rakavih celicah, kar ima za posledico usoden učinek. Cianovodikova kislina je nespecifična učinkovina v primerjavi z drugimi zdravili z nizko molekulsko maso, saj zaradi toksičnosti cianida difundira in povzroči njegovo odstranitev.76 Po mnenju Makarevi´c et al.29 manjše koncentracije amigdalina niso vplivale na rakave celice mehurja. kot 15 mmol/l. Kljub temu je stimulacija beta-glukozidaze zmanjšala celično rast in migracijo. Apoptoza se je povečala na način, ki je odvisen od odmerka, in celice so prenehale v fazi S.77

15. Amigdalin in beta-glukozidaza pri zdravljenju raka

Amigdalin je bil zaradi svojih protitumorskih lastnosti uporabljen kot adjuvans pri zdravljenju raka. Dokazano je, da amigdalin pomaga ljudem z napredovalimi simptomi raka in jim podaljšuje življenja. Amigdalin lahko do neke mere obvlada in ublaži plevralni ali lateralni karcinom.76 In vitro imajo hidrolitični produkti amigdalina, cianovodikova kislina in benzaldehid učinke proti raku. Cianovodikova kislina uničuje tumorske celice tako, da preprečuje tvorbo adenozin trifosfata in zavira CCO, končni encim v mitohondrijski transportni verigi elektronov, zaradi delovanja beta-glukozidaze na amigdalin.77 Uporaba kombinacije specifičnih aktivatorjev beta-glukozidaze z amigdalin je bil ocenjen za zdravljenje miši z vsajenimi tumorji.76 Amigdalin se lahko uporablja tudi v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje kožnega raka. Zdravljenje celic LoVo s kombinacijo amigdalina (0.1, 0.5 in 1,1 mmol/L) in beta-glukozidaze (250 nmol/L) 24 ur je spodbudilo apoptozo in nekrozo, po eni raziskavi. Značilne morfološke spremembe, do katerih pride med apoptozo, so bile potrjene z elektroforezo v DNA gelu in pretočno citometrijo.75 Posledično je lahko amigdalin nov dejavnik pri zdravljenju tumorja s spodbujanjem apoptoze. Amigdalin se uporablja tudi za zdravljenje raka debelega črevesa kot predzdravilo. Amigdalin velja za naravni cianid, ki proizvaja predzdravilo in spodbuja ekspresijo Baxa in aktivnost kaspaze-3 v celicah LoVo, ki sta oba vpletena v apoptozo.90

Primarna zamisel encimske terapije s terapijo s predzdravili pri zdravljenju raka z uporabo določenega kompleksa protitelo-beta-glukozidaza z uporabo zamreževalnega sredstva in aktivacijskega encima in vitro je uporaba določenega kompleksa protitelesa-beta-glukozidaze z aktivacijskim encimom in navzkrižno povezovalno sredstvo.89 Ko bo ta kombinacija dana intravensko, bo beta-glukozidaza odkrila površinske antigene rakavih celic z uporabo protiteles. Predzdravilo amigdalin se aktivira z beta-glukozidazo in se pritrdi na ciljno mesto tumorja, kar mu daje možnost, da ga uniči. Lian in sodelavci so razvili mišji model človeškega kolorektalnega raka. Molekulo beta-glukozidaze anti-CEA McAb so vbrizgali v repne vene podgan, čemur je sledilo 50 mg/kg amigdalina trikrat na teden šest tednov.19,84–86,88 Pred in po injiciranju, tumor inhibicijo in določili volumen tumorja. Zato so bile ugotovljene patološke spremembe v tumorskih tkivih in primarnih organih pri miših.90 Njihove ugotovitve na modelu raka debelega črevesa in danke na podganah kažejo, da sistem predzdravil konjugiranega amigdalina v kombinaciji z molekulo beta-glukozidaze anti-CEA McAb znatno omejuje razvoj ksenografta.84 organi pa po drugi strani niso kazali znakov citotoksičnosti. Peptidi celične membrane so polipeptidi1 s 30 aminokislinami ali manj, ki lahko prenašajo široko paleto bioloških spojin v celico.88 Posledično ti peptidi celične membrane kompenzirajo pomanjkljivosti zdravljenja z encimi in predzdravili.90 Vezava peptidov celične membrane na beta-glukozidazo spodbuja prodiranje encima v kapilarne endotelijske celice in globoke zunajcelične solidne tumorje, kar povzroči smrt tumorskih celic.87

16. Zaključek

Amigdalin je bil predlagan kot terapija za številne zdravstvene težave, vključno z levkodermo, gobavostjo, bronhitisom, slabostjo in kašljem. Laboratorijske študije in študije na živalih so potrdile koristi za prebavo in razmnoževanje ter zmanjšanje nevrotoksičnosti, srčne hipertrofije in ravni glukoze. Prejšnje raziskave so se osredotočale predvsem na farmakološko učinkovitost in varnost amigdalina, zato je naše znanje o molekularnih poteh, na katerih temelji njegovo delovanje, še v povojih. Ker trenutno ni dovolj podatkov, ki bi podprli to zdravljenje, ga je treba izvajati previdno. Malo je znanega o farmakokinetiki amigdalina ali njegovi sistemski toksičnosti. Za določitev terapevtskega potenciala, varnosti in neželenih učinkov spojine so potrebne inovativne študije. Za popolno razumevanje učinkov na zdravje je potrebnih več študij. Nekateri primeri vključujejo čezmerno aktivno srce, sladkorno bolezen, vnetja, prebavne težave, nevrodegeneracijo in reprodukcijo. Čeprav je zdaj dostopnih več informacij kot kadar koli prej, še niso primerne za dokončno analizo. Najnovejše raziskave so pokazale, da je peroralno jemanje amigdalina nevarnejše od injiciranja. Kljub obetavnim in vitro rezultatom sklopitve amigdalin-nanonosilec je potrebna nadaljnja in vivo potrditev teh ugotovitev. Klinična preskušanja so pokazala, da je amygdalin/-Glu MDEPT učinkovita strategija. Terapevtske koristi in stranske učinke amigdalina bi lahko povečali z nadaljnjimi raziskavami njegove inkapsulacije in potenciala proti raku.

Razpoložljivost podatkov

Podatki, uporabljeni v podporo ugotovitvam te študije, so na voljo pri ustreznem avtorju na razumno zahtevo.

Izjava o konkurenčnem interesu

Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Zahvala

To raziskavo je podprl imunogenetski oddelek Oddelka za imunologijo in alergijo Medicinske fakultete Univerze za medicinske znanosti Mashad.

Reference

1 Makarevi´c J, Tsaur I, Juengel E, et al. Amigdalin blokira rast rakavih celic mehurja in vitro z zmanjšanjem ciklina A in CDK

2. PLoS ena. 2016;147(8):137–142. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0105590. 2 Boehm SMEL, Milazzo S, Horneber M, Ernst E, Stefania Milazzo Markus HorneberEdzard Ernst. Zdravljenje raka z laetrilom. Br Biomed Bull. 2017;5(4):296.https://doi.org/10.1002/14651858.CD005476.pub4.

3 Jamshidzadeh A, Rasekh HRR, Amin LM, et al. Aktivnost rodaneze in arginaze v normalnih in rakavih tkivih človeške dojke, požiralnika, želodca in pljuč. Arch Iran Med. 2001;4(2):88–92, 242514105_RODANSKA_IN_ARGINAZA_AKTIVNOST_ PRI_NORMALNI{{12 }}IN_RAKASTA_TKIVA__ČLOVEŠKIH_DOJK_POŽIRALNIK_ ŽELODCA_ IN_PLJUČA.

4 Moon JYY, Kim SWW, Yun GMM, et al. Zaviranje celične rasti in znižanje aktivnosti telomeraze z amigdalinom v človeških rakavih celičnih linijah. Anim Cell Syst. 2015; 19 (5): 295–304. https://doi.org/10.1080/19768354.2015.1060261.

5 Chen C, Xu F, Yuan S et al. Konkurenčna analiza tveganja srčno-žilne smrti pri bolnikih s primarnim rakom žolčnika. Cancer Med; 2022. https://spletna knjižnica. wiley.com/doi/full/10.1002/cam4.5104.

6 Syrigos ON, Rowlinson-Busza G, Epenetos AA, Syrigos KN, Rowlinson-Busza G, Epenetos AA. In vitro, citotoksičnost po specifični aktivaciji amigdalina z -glukozidazo, konjugirano z monoklonskim protitelesom, povezanim z rakom mehurja. Int J Rak. 1998;78(6):712–719. https://doi.org/10.1002/(sici)1097-0215(19981209) 78:6<712::aid-ijc8>3.0.co;2-d.

7 Chang HK, Shin MS, Yang HY, et al. Amigdalin inducira apoptozo z regulacijo izražanja Bax in Bcl-2 v človeških celicah raka prostate DU145 in LNCaP. Biol Pharm Bull. 2006; 29 (8): 1895–1904. https://doi.org/10.1248/bpb.29.1597.

8 Newton GW, Schmidt ES, Lewis JP, Lawrence R, Conn E. Študije toksičnosti amigdalina pri podganah napovedujejo kronično zastrupitev s cianidom pri ljudeh. West J Med. 1981;134(2):97.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7222669/.

9 Torre LA, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. Globalna incidenca raka ter stopnje umrljivosti in trendi – posodobitev.

10 Rayan A, Raiyn J, Falah M. Narava je najboljši vir zdravil proti raku: indeksiranje naravnih izdelkov glede na njihovo bioaktivnost proti raku. PLoS One. 2017;12(11), e0187925.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0187925.

11 Makarevi´c J, Tsaur I, Juengel E, et al. Amigdalin upočasni napredovanje celičnega cikla in blokira rast celic raka prostate in vitro. Life Sci. 2016; 147: 137–142. https:// doi.org/10.1016/j.lfs.2016.01.039.

12 Ogata K, Volini M. Mitohondrijska rodanca: membransko vezana in kompleksna aktivnost. J Biol Chem. 1990; 265 (14): 8087–8093. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov /2335518/.

13 Koˇzich V, Ditroi ´ T, Sokolova ´ J, et al. Presnova žveplovih spojin pri homocistinuriji. Br J Pharmacol. 2019; 176 (4): 594–606. https://doi.org/10.1111/bph.14523. 14 Cipollone R, Ascenzi P, Tomao P, Imperi F, Visca P. Encimsko razstrupljanje cianida: namigi iz Pseudomonas aeruginosa Rhodanese. J Mol Microbiol Biotechnol. 2008;15(2-3):199–211. https://doi.org/10.1159/000121331.

15 Ayaz Z, Zainab B, Khan S, et al. In silico avtentikacija amigdalina kot močne spojine proti raku v grenkih jedrcih družine Rosaceae. Saudi J Biol Sci. 2020; 27 (9): 2444–2451. https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2020.06.041.

16 Kleessen B, Sykura B, Zunft HJ, Blaut M. Učinki inulina in laktoze na fekalno mikrofloro, mikrobno aktivnost in črevesno navado pri starejših osebah z zaprtjem. Am J Clin Nutr. 1997; 65 (5): 1397–1402. https://doi.org/10.1093/ajcn/65.5.1397.

17 Albogami S, Hassan A, Ahmed N, et al. Vrednotenje učinkovitega odmerka amigdalina za izboljšanje ekspresije antioksidantnega gena in zatiranje oksidativne škode pri miših. PeerJ. 2020; 8, e9232. https://doi.org/10.7717/peerj.9232.

18 Mani J, Rutz J, Maxeiner S, et al. Ravni cianida in laktata pri bolnikih med kroničnim peroralnim vnosom amigdalina, ki mu sledi intravensko dajanje amigdalina. Compl Ther Med. 2019; 43: 295–299. https://doi.org/10.1016/j.ctim.2019.03.002.

19 long Li Y, xing Li Q, Jiang Liu R, Qian Shen X. Kitajska medicina Amigdalin in -glukozidaza v kombinaciji z encimskim predzdravilnim sistemom protiteles kot izvedljiva protitumorska terapija. Chin J Integr Med. 2018;24(3):237–240, 0,1007/s11655-015- 2154-x.

20 Aminlari M, Malekhusseini A, Akrami F, Ebrahimnejad H. Encim rodanese, ki presnavlja cianid, v človeških tkivih: primerjava z domačimi živalmi. Comp Clin Pathol. 2007;16(1):47–51. https://doi.org/10.1007/s00580-006-0647-x.

For more information:1950477648nn@gmail.com