Optimalna prostorska ocena sorazmernega pravila porazdelitve cepiva za COVID‑19

Globalni dostop do cepiv proti COVID-19 (COVAX) je pobuda Svetovne zdravstvene organizacije (WHO), katere cilj je pravičen dostop do cepiv proti COVID-19. Kljub potencialnim heterogenim stopnjam okužbe v državi lahko države, ki prejmejo dodelitev cepiv, sledijo smernicam WHO za dodeljevanje in razdelijo cepiva glede na relativno velikost prebivalstva v jurisdikciji. Z uporabo ekonomsko-epidemiološkega modeliranja primerjamo uspešnost tega pravila sorazmerne dodelitve tako, da ga primerjamo z optimalnim pravilom, ki minimizira gospodarsko škodo in izdatke skozi čas, vključno s kaznijo, ki predstavlja družbene stroške odstopanja od sorazmerne strategije. Pravilo sorazmernosti deluje bolje, če je trajanje naravno pridobljene imunosti in imunosti, pridobljene s cepivom, kratko, ko pride do mešanja prebivalstva, ko je ponudba cepiv velika, in ko je demografska heterogenost minimalna. Kljub vedenjski in epidemiološki negotovosti, ki zmanjšujeta učinkovitost optimalne dodelitve, ta na splošno presega pravilo sorazmerne porazdelitve cepiva.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Zdaj, ko je več cepiv proti koronavirusni bolezni 2019 (COVID-19) pridobilo seznam nujne uporabe Svetovne zdravstvene organizacije (WHO), se oblikovalci politik po vsem svetu odločajo, kako bodo omejene zaloge razdelili znotraj svojih meja. Medtem ko je kampanja cepljenja v razvitih državah, kot sta ZDA in Združeno kraljestvo, stagnirala, se države v razvoju v Aziji in Afriki še vedno soočajo z velikimi težavami pri dobavi cepiva. V pričakovanju te težave so WHO in drugi partnerji ustvarili »Globalni dostop do cepiv proti COVID-19« (COVAX) – pobudo, katere cilj je pravičen dostop do cepiv proti COVID-19. Znanstvena literatura je obravnavala vprašanje dodeljevanja cepiv, vendar se je večina osredotočala na demografske vidike znotraj ene jurisdikcije1–3 ali na svetovni ravni4–6. To predhodno delo je pomembno prispevalo k razpravi. Manjkajoči del pri vprašanju dodelitve pa je, kako razdeliti omejene količine po jurisdikcijah (npr. država/province, okraji/regije), ki imajo lahko različne demografske in epidemiološke značilnosti. V ZDA Nacionalna akademija znanosti, tehnike in medicine (NASEM) priporoča, da se cepiva dodelijo jurisdikcijam na podlagi njihove relativne velikosti prebivalstva "v interesu hitrosti in uporabnosti"7, WHO pa uporablja podobno pravilo sorazmerne porazdelitve z svoj program COVAX8. Države, katerih kampanja cepljenja je odvisna od določbe COVAX, bi lahko uporabile podobno pravilo porazdelitve znotraj svojih meja. V tem prispevku raziskujemo ekonomske in epidemiološke kompromise tako preprostega pravila dodeljevanja za različne stopnje pomanjkanja cepiva. Izpeljemo optimalno dodelitev kot merilo za primerjavo s pravilom sorazmernosti in raziščemo, kako robustna je optimalna dodelitev glede na nepravilne vedenjske (tj. skladnost z nefarmacevtskimi posegi) in epidemiološke (tj. trajanje imunosti) predpostavke. Optimalna dodelitev posnema primer, ko je jurisdikcijam dovoljeno medsebojno trgovanje s cepivi ali pa COVAX cepivo distribuira tako, da ga bo prejela jurisdikcija, ki bi imela največje koristi od cepiva. Medtem ko v teoriji pravilo sorazmernosti ne more delovati bolje kot optimalno izpeljano pravilo, to v praksi ne drži nujno, ker oblikovalci politik morda ne poznajo ključnih dejavnikov. Raziskujemo tudi, kako različna učinkovitost cepiv – posnemanje širokega razpona učinkovitosti cepiv, ki so na voljo za distribucijo (za spodnji in zgornji konec spektra, glejte 9, 10) in zmanjšana učinkovitost cepiv, ko se soočamo z nastajajočimi zaskrbljujočimi različicami11, 12—vpliva na optimalno dodelitev. Primerjalno optimalno pravilo, ki ga obravnavamo, minimizira gospodarske stroške zaradi škode, povezane z zdravjem, izdatkov za cepiva in stroškov izvedljivosti, ki se naloži načrtovalcu zaradi odstopanja od pravila sorazmernosti. V svetu, kjer sta dve jurisdikciji enaki glede na število prebivalcev, bi pravilo sorazmernosti razdelilo omejeno ponudbo enakomerno med jurisdikcije. Vendar pa je veliko bolj verjetno, da imata dve jurisdikciji, tudi če sta enako veliki, heterogene ravni okužb (npr. v smislu primerov) v času, ko centralna vlada države prejme dodelitev cepiv. Glede na predhodno literaturo o prostorski dinamiki obvladovanja bolezni lahko heterogenost v stopnjah okužb povzroči znatna odstopanja med optimalno prostorsko razporeditvijo in sorazmerno porazdelitvijo, kar lahko vodi do višjih gospodarskih stroškov in slabših rezultatov za javno zdravje (glej na primer 13).

Mehanizmi, ki vodijo do heterogene okužbe, vključujejo čas izbruha, demografske značilnosti prebivalstva (npr. starostno strukturo14 in osnovni status delavca15) ter izvajanje in skladnost s preventivnimi nefarmacevtskimi posegi; glejte16 za več podrobnosti o tem, kako se lahko razširjenost SARS-CoV-2 (tj. virusa, ki povzroča COVID-19) razlikuje po vesolju. Čeprav se lahko zdi, da je skladnost s preventivnimi ukrepi neodvisna od dodelitve cepiva, vpliva na začetne pogoje (tj. pogoje, preden je cepivo dodeljeno državi) in pogoje, pod katerimi bodo omejene zaloge dodeljene v državi. Na primer, skladnost z omejitvami glede zatočišča in potovanj povzroči malo ali nič prenosa virusa iz ene jurisdikcije v drugo. Kadar regije niso med seboj povezane, Brandeau et al.17 za splošni model občutljivi-okuženi-občutljivi (SIS) kažejo, da je optimalna dodelitev virov odvisna od številnih notranjih dejavnikov, vključno z velikostjo prebivalstva vsake jurisdikcije in stopnjo okužba v času dodelitve cepiva. Kadar regije medsebojno delujejo, Rowthorn et al.18 pokažejo, kadar ni imunosti (tj. v modelu SIS), da je treba zdravljenje prednostno usmeriti proti regiji, ki ima nižjo stopnjo okužbe. Vendar pa ta rezultat velja le na splošno v celotnem časovnem obdobju in med izbruhom se lahko prednost spremeni iz ene jurisdikcije v drugo. Pomembno je, da je čas, ko se prioriteta preklopi z ene jurisdikcije na drugo, ključnega pomena, drugi raziskovalci19 pa so ugotovili, da lahko izostanek preklopne točke povzroči neoptimalne rezultate. Medtem ko ti rezultati kažejo, da je fiksno sorazmerno pravilo porazdelitve manj stroškovno učinkovito v modelu SIS, je odprto vprašanje, ali je zaradi skladnosti z omejitvami potovanj sorazmerno pravilo sorazmerno stroškovno učinkovitejše v primeru COVID-19 vprašanje.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Naše ugotovitve kažejo, da je treba cepiva skozi čas optimalno dodeliti glede na: (i) ali ima jurisdikcija nižjo ali višjo stopnjo okužbe v času dodeljevanja cepiva, (ii) če je imuniteta trajna (glej Zhou et al.20). ) ali začasno (Gersovitz in Hammer21 sta že poudarila, da je optimalna dodelitev pogojena s trajanjem imunosti), (iii) ali obstaja skladnost z omejitvami potovanj ali ne, (iv) količina razpoložljivega cepiva in (v) povprečne demografske značilnosti prebivalstva (posnemanje starostne strukture in bistvenega delavskega statusa). Naredimo poenostavljeno predpostavko in nadomestno variabilnost demografskih podatkov s predpostavko, da ima prebivalstvo ene jurisdikcije višje razmerje primerov smrtnosti (npr. starejša populacija14) ali višjo stopnjo stikov (npr. populacija z več nujnimi delavci15) kot druga . Ugotavljamo, da je pravilo sorazmerne porazdelitve, ki daje prednost pravičnosti porazdelitve, razmeroma boljše, če je imuniteta začasna, ko se ne upoštevajo omejitve potovanja, ko je zaloga cepiva velika in ko je demografska značilnost minimalna heterogenost. Slaba stran pa je, da dodeljevanje cepiva na podlagi pravila sorazmerne porazdelitve na splošno povzroči preveliko uporabo v jurisdikcijah, kjer je razširjenost bolezni višja, premajhno uporabo v jurisdikcijah, kjer je razširjenost bolezni manjša, in na splošno večje število kumulativnih primerov. . Za oblikovalce politik je pomembno vprašanje, ali te neučinkovitosti odtehtajo "hitrost in uporabnost"7, ki sta del preprostih pravil dodeljevanja. Naše raziskave lahko pomagajo pri tej razpravi z osvetlitvijo kompromisov, vključenih v tako zapletene epidemiološke, ekonomske in socialne odločitve, z zagotavljanjem optimalnih meril uspešnosti, iz katerih lahko primerjamo pravila dodeljevanja. Medtem ko je optimalna dodelitev pogojena s številnimi zgoraj omenjenimi dejavniki, znanost ostaja nerešena glede trajanja imunosti na SARS-CoV-2, zato je težko predvideti in nato oceniti, v kolikšni meri bodo populacije v različnih jurisdikcijah upoštevati omejitve potovanja. Po drugi strani ima pravilo sorazmernosti to prednost, da temelji na zlahka opazljivih dejavnikih (tj. velikosti prebivalstva v jurisdikciji). Da bi pridobili vpogled v trdnost optimalnih in sorazmernih politik ob prisotnosti takšnih negotovosti, raziskujemo posledice za gospodarstvo in javno zdravje, do katerih bi lahko prišlo, če oblikujemo optimalno politiko ali ocenimo uspešnost pravila sorazmernosti v nizu predpostavke o imuniteti in skladnosti, ki se izkažejo za napačne.

Dajemo številne prispevke k literaturi. Najprej razvijemo metodo za ocenjevanje učinkovitosti pravila sorazmerne porazdelitve cepiva na podlagi relativne velikosti populacije: razvijemo ekonomsko-epidemiološki model in se odločimo za optimalno razporeditev cepiv skozi čas, da zmanjšamo ekonomske stroške, povezane z zdravjem. odškodnine, izdatki za cepivo in stroški izvedljivosti, ki se naložijo načrtovalcu zaradi odstopanja od pravila sorazmernosti. Nato primerjamo izid takšnega optimalnega pravila z izidom pravila sorazmernosti. Prejšnja literatura, ki obravnava kompromise, povezane s pravili palca (kot je pravilo sorazmernosti, ki ga obravnavamo v tem prispevku), ne upošteva, da odstopanje od njih povzroči potencialne stroške izvedljivosti (glej na primer 22). Drugič, upoštevamo, kako na uspešnost pravila sorazmernosti vpliva skladnost s preventivnimi nefarmacevtskimi posegi (tj. omejitve potovanja) in različne demografske kategorije (približujemo starostno strukturo in osnovni status delavca). Tretjič, kar je morda najpomembnejše, pokažemo, da so optimalna pravila na splošno robustna za nepravilne epidemiološke predpostavke (o trajanju imunosti), vendar pa napačne vedenjske predpostavke (o upoštevanju omejitev potovanja) in prisotnost demografskih heterogenosti (v starosti struktura jurisdikcij) lahko privedejo do precej slabše učinkovitosti optimalne dodelitve (tj. večjih kumulativnih primerov), čeprav na splošno še vedno presegajo pravilo sorazmernosti. Papir je razdeljen na naslednji način. V "Materialu in metodah" podrobno opisujemo različne vrste intervencij, predstavljamo komponente ekonomsko-epidemiološkega modela in podrobno opisujemo tehniko, uporabljeno za analizo vprašanja dodelitve. »Rezultati« predstavljajo rezultate, medtem ko »Razprava« zaključuje prispevek.

Materiali in metode

Razvijamo ekonomsko-epidemiološki model za opis dinamike SARS-CoV-2. Model zajame situacijo, ko se mora osrednja agencija za načrtovanje (npr. centralna vlada) odločiti, kdaj in koliko redkih cepiv dodeliti dvema jurisdikcijama, kjer je breme bolezni (tj. stopnja okužbe) v trenutku, ko prejme dodelitev, heterogeno cepiva. Predvidevamo, da je cilj centralnega načrtovalca minimizirati stroške v obeh jurisdikcijah, vključno s škodo, povezano z obolevnostjo in smrtjo okuženih posameznikov, izdatki, povezanimi s farmacevtskim posegom, in stroški kazni, ki posnemajo povečane stroške izvedljivosti, ki nastanejo zaradi kakršnega koli odstopanja. iz pravila sorazmerne razdelitve. Dinamika SARS-CoV-2 je modelirana z uporabo epidemiološkega modela SEIR, ki sledi spremembam dovzetnih (S), izpostavljenih (E), okuženih (I) in ozdravljenih (R) populacij v dveh ločene jurisdikcije (za več podrobnosti o kalibraciji modela glejte Dodatek A). Ugotavljamo, da čeprav na splošno govorimo o teh jurisdikcijah kot o dveh različnih državah, lahko zelo dobro predstavljata kateri koli dve podnacionalni jurisdikciji, kot so province ali ozemlja in celo okrožja ali regije znotraj ene podnacionalne jurisdikcije.

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

Modeliranje različnih vrst intervencij.

Upoštevamo dve različni vrsti posegov: omejitve potovanj in cepiva. Predvidevamo, da omejitve potovanja vplivajo na obe jurisdikciji hkrati (npr. z ukazom centralne vlade) in da se prebivalstvo bodisi popolnoma ali nepopolno drži omejitev potovanja (za primere optimalnih politik zaklepanja glej npr. 23, 24). Ko je skladnost popolna, posamezniki v različnih jurisdikcijah ne komunicirajo drug z drugim, zato se dovzetni posamezniki lahko okužijo samo v stiku z okuženim posameznikom v svoji jurisdikciji. Če je skladnost nepopolna, lahko dovzetni posamezniki iz ene jurisdikcije potujejo tudi v drugo jurisdikcijo, kjer so lahko v stiku z okuženimi posamezniki, ali pa lahko okuženi posamezniki iz ene jurisdikcije potujejo v drugo jurisdikcijo in tam okužijo dovzetne posameznike; ta diskretni premik v številu stikov učinkovito poveča prenosljivost virusa (več podrobnosti glejte Dodatek A). Predvidevamo, da se analiza začne, ko je centralna agencija za načrtovanje prejela dodelitev cepiv in bo še naprej prejemala stalno dodelitev cepiv. Za poenostavitev se domneva, da je količina razpoložljivega cepiva eksogena za model in fiksirana skozi čas, kar je verjetno glede na kratke časovne okvire, ki jih obravnavamo v članku (4 mesece). Vendar upoštevamo različne ravni dodelitve cepiva ali zmogljivosti, da raziščemo, kako lahko različne ravni pomanjkanja cepiva vplivajo na njihovo optimalno dodelitev. V našem modelu cepiva zmanjšajo skupino dovzetnih posameznikov tako, da jim zagotovijo imunost proti virusu, saj zgodnji dokazi kažejo, da bi lahko cepiva poleg preprečevanja hudih bolezni tudi preprečila prenos.

Model prenosa bolezni.

Uporabljamo model SEIR, odvisen od frekvence26 občutljivi—izpostavljeni—okuženi—ozdravljeni, ki opisuje dinamiko COVID-19 v dveh ločenih jurisdikcijah i=1, 2 (npr. države/province ali okrožja/regije). ); vsaka jurisdikcija vsebuje populacijo posameznikov Ni, ki so bodisi dovzetni, izpostavljeni, okuženi ali okrevani (glej sliko 1). Upoštevamo tudi scenarije, kjer je imunost začasna (tj. traja 6 mesecev, za več podrobnosti glejte 27), zato uporabljamo tudi model občutljivosti na SEIR (SEIRS) (za aplikacije COVID-19 glejte npr. 28–31). V takšnih scenarijih so posamezniki, ki so prejeli Ri, imuni v povprečju 1 ω meseca. V vsaki jurisdikciji i so posamezniki, dovzetni za Si, v stiku s posamezniki, okuženimi z Ii, v svoji jurisdikciji s stopnjo ii in so v stiku s posamezniki, okuženimi z Ij, iz druge jurisdikcije s stopnjo ij. Predvidevamo ij=0 (tj. brez mešanja med jurisdikcijami), če obstaja popolna skladnost z omejitvami potovanja, in ij > 0, če ni. Da bi poudarili vlogo skladnosti z omejitvijo potovanja in začetno obremenitev z boleznijo, sprva predvidevamo, da je stopnja stikov enaka v vseh jurisdikcijah, kar pomeni, da 11= 22=ii in 12= 21=ij (nadalje to predpostavko omilimo in raziščemo optimalna dodelitev, ko je stopnja stika heterogena). Predvidevamo, da ni trajne migracije posameznikov iz ene jurisdikcije v drugo (glej na primer 32) v smislu, da se posamezniki, ki ne upoštevajo omejitev potovanja, ne preselijo za stalno v drugo državo, ampak vanjo potujejo začasno. Posledica tega je, da predpostavljamo, da sta si obe jurisdikciji dovolj blizu, da sta takšno potovanje in mešanje ekonomsko izvedljiva. Kontrolne spremenljivke za cepiva modeliramo kot neproporcionalne kontrole, tj. na voljo v stalni količini vsak mesec2,18,33. Sprememba dovzetnih posameznikov je

kjer uVi predstavlja število posameznikov, zdravljenih s cepivom v danem časovnem obdobju (tj. mesecu) v pristojnosti I, qV pa predstavlja učinkovitost cepiva (upoštevajte, da gledamo na spodnji del učinkovitosti cepiva kot konzervativnega; glejte "Analize občutljivosti" za več podrobnosti). Ugotavljamo, da naš model ne razlikuje med posamezniki, katerih cepivo ni bilo uspešno, in tistimi, ki sploh niso bili cepljeni. Zato se lahko posamezniki z neuspešnim cepljenjem v naslednjih mesecih ponovno cepijo. Po okužbi dovzetni posamezniki preidejo v izpostavljeni razred Ei, kjer bolezen ostane latentna v povprečju 1 σ, preden se pojavi nalezljivost. Sprememba števila izpostavljenih posameznikov je

Izpostavljeni posamezniki sčasoma postanejo kužni za povprečno obdobje 1 +ϕi in nato lahko okužijo dovzetne posameznike. Okuženi posamezniki naravno okrevajo po bolezni s stopnjo ali umrejo zaradi zapletov, povezanih z okužbo, s stopnjo umrljivosti zaradi bolezni ϕi. V našem osnovnem primeru predpostavljamo enake stopnje umrljivosti zaradi bolezni po jurisdikcijah, tj. ϕ1=ϕ2=ϕ, vendar raziskujemo tudi optimalno dodelitev, ko je ϕ1=ϕ2. Rast okuženih posameznikov je

Slika 1. Model intervencij in poti prenosa bolezni za naš model COVID-19. Polne črte predstavljajo prehod med oddelki ali iz njih, medtem ko pikčaste črte predstavljajo stik med dovzetnimi in okuženimi posamezniki. Črne črte predstavljajo situacije, ki se ne spreminjajo, medtem ko rumene črte predstavljajo ključne dejavnike, ki jih spreminjamo v našem modelu, da vidimo, kako vplivajo na naše rezultate. Zelena črta predstavlja cepiva, rdeča pa umrljivost.

Prebolela populacija Ri vključuje posameznike, ki naravno prebolijo bolezen s stopnjo in posameznike, ki so uspešno cepljeni vsak mesec (qV uVi ); če je imunost začasna (ω > 0), bo del prebolelih zapustil ta predel. Naš model ne razlikuje med imunostjo, pridobljeno s cepivom, in naravno pridobljeno imunostjo. Število ozdravljenih posameznikov v pristojnosti se tako spreminja glede na

V katerem koli trenutku imamo, da Ni=Si + Ei + Ii + Ri, kar pomeni, da je rast prebivalstva skozi čas

V skladu z večino prejšnje literature o ekonomski epidemiologiji21 smo izpustili naravna rojstva in smrti, ki niso povezane s COVID-om, zaradi kratkega časovnega okvira našega modela (4 mesece) in predvidevamo, da zmanjšanje mednarodnih potovanj34 dejansko vodi do zaprte populacije (tj. , eksogenega uvoza okuženih posameznikov ni). Za več podrobnosti o parametrizaciji epidemiološkega modela glejte Dodatek A.

Modeliranje pravila pro rata porazdelitve.

Modeliramo pravilo pro-rata, ki daje prednost "hitrosti in uporabnosti"7. Sledimo načeloma NASEM7 in WHO8 ter vsiljujemo sorazmerno porazdelitev cepiva glede na relativno velikost populacije. Natančneje, pravilo za pristojnost i je to

kjer je ¯uV omejena količina cepiva, dodeljena centralni vladi. Ko so velikosti populacije enake, bo pravilo sorazmerne porazdelitve enakomerno razdelilo omejene doze na obe jurisdikciji.

V scenarijih, kjer upoštevamo pravilo sorazmerne porazdelitve, modeliramo pravilo dodelitve kot neenakost, ker je lahko proti koncu obdobja po obdobjih cepljenja stopnja dovzetnosti v populaciji takšna, da omejena ponudba cepiv ni težava. Možna so tudi druga pravila, na primer dodelitev vseh največji ali najmanjši populaciji22, vendar se osredotočamo na tisto, ki ga trenutno zagovarjata NASEM7 in WHO8.

Model ekonomskih stroškov.

Model ekonomskih stroškov vključuje škodo, povezano z obolevnostjo in smrtnostjo, stroške, porabljene za cepiva, in zgoraj opisane stroške izvedljivosti, ki nastanejo zaradi kakršnega koli odstopanja od pravila sorazmernosti. Poškodbe so posledice, povezane z začasno invalidnostjo, ki je povezana s hudimi ali kritičnimi simptomi, v najhujših primerih pa tudi z izgubo življenja. Čeprav smo se odločili za uporabo okužb kot primarni indikator škode, bi lahko razmislili tudi o alternativah, kot je resnost bolezni. Predpostavlja se, da so odškodnine linearne in aditivno ločljive med jurisdikcijami, kar pomeni, da so enake med posamezniki in med jurisdikcijami. Predpostavlja se, da je mejna vrednost odškodnin (tj. škode, povezane s smrtjo enega posameznika) konstantna skozi čas in podana z vrednostjo statistične življenjske dobe (VSL), ki jo uporablja Agencija ZDA za varstvo okolja35 (za več glejte Dodatek A). podrobnosti o parametrizaciji). Škodo, nastalo zaradi začasne nezmožnosti, povezane s hudimi ali kritičnimi simptomi, je mogoče primerjati s smrtnimi primeri z določeno utežjo invalidnosti w; glede na to, da nismo našli nobenih objavljenih vrednosti invalidnosti, povezanih s COVID-19, sledimo literaturi (glejte na primer 36) in uporabljamo vrednost invalidnosti, povezano z okužbami spodnjih dihal. Funkcija škode za pristojnost i je

kjer je c parameter škode, povezan z okuženimi posamezniki. Medtem ko motiviramo ta stroškovni parameter z invalidnostjo in izgubo življenja, povezano z boleznijo, druge možne poti za stroške, ki se spreminjajo glede na stopnjo okužbe, vključujejo neposredne zdravstvene stroške37, psihološko stisko38 ali stroške zaustavitve gospodarstva kot odgovor na povečane okužbe39. Modeliramo scenarij, kjer je centralni načrtovalec osredotočen na dodelitev cepiv, kjer so stroški za njihov razvoj že nastali. To pomeni, da so bili stroški razvoja cepiva že porabljeni (v tehničnem smislu rečemo, da so stroški nepovratni) in zato ne vplivajo na odločitev centralne agencije za načrtovanje. Strošek cepljenja modeliramo linearno, kjer parameter stroškov predstavlja strošek cepljenja enega posameznika. Funkcija stroškov cepiva je označena s cVi(uVi), z i=1, 2. Predvidevamo, da so stroški cepljenja aditivno ločljivi med jurisdikcijami, tako da stroške cepljenja posameznikov z uVi označimo kot

kjer cV predstavlja stroške zdravljenja enega posameznika s cepivom. Upoštevajte, da kalibracija stroškovnega parametra temelji na trenutnih cenah cepiva (za več podrobnosti o parametrizaciji ekonomskega modela glejte Dodatek A), lahko pa predstavlja tudi stroške, ki jih centralni načrtovalec plača za dajanje cepiva. Predvidevamo, da ima centralna agencija za načrtovanje stroške izvedljivosti, ki predstavljajo družbene (transakcijske) stroške odstopanja od pravila sorazmernosti (za drugo uporabo tega koncepta glej 40). Funkcija stroškov izvedljivosti je:

kjer je cA parameter, povezan s stroški uporabnosti. Ko dobiček zaradi odstopanja od pravila sorazmerne porazdelitve (tj. zmanjšanje odškodnin v eni jurisdikciji) odtehta stroške (tj. povečanje odškodnin v drugi jurisdikciji in nastali povečani stroški izvedljivosti), bo centralna agencija za načrtovanje dala prednost to dodelitev, saj bo povzročila nižje skupne stroške. Z uvedbo pravila pro-rata ex-ante odločevalec v bistvu predpostavlja, da so ti stroški izvedljivosti neskončni. Če je vse ostalo enako, pričakujemo, da bo prisotnost stroškov izvedljivosti spodbudila optimalno dodelitev k pravilu sorazmernosti (glejte dodatno sliko S18 v dodatku za analizo občutljivosti naših rezultatov na parameter stroškov izvedljivosti). Zato moramo, ko ugotovimo odstopanja, upoštevati, da bi bila odstopanja in menjava večja, če bi bili stroški izvedljivosti manjši.

Cilj načrtovalca.

V teoriji optimalnega nadzora je najboljša ali optimalna pot kontrolnih spremenljivk (tukaj dodelitev omejene zaloge cepiv) pogojena s ciljem centralne agencije za načrtovanje. Predvidevamo, da je cilj zmanjšati gospodarsko škodo in stroške farmacevtskega posega med jurisdikcijami v daljšem časovnem obdobju, ne pa le epidemiološki cilj (glej na primer18). Ciljna funkcija je neto sedanja vrednost škod, izdatkov v zvezi s cepljenjem in stroškov izvedljivosti v eksogeno določenem načrtovalskem horizontu (4 mesece). Natančneje, cilj načrtovalca je:

kjer je r mesečna diskontna stopnja. Načrtovalec rešuje enačbo (10) v določenem časovnem intervalu, T, ob upoštevanju enačb (1), (2), (3), (4) in (5), skupaj z omejitvami glede razpoložljivosti cepiv (uV{ {6}} uV2 Manjše ali enako ¯uV), pogoji nenegativnosti, fizične omejitve cepiv, začetna bremena bolezni v vsaki jurisdikciji in proste končne točke (glejte razpravo o končnih pogojih v naslednjem razdelku). V scenarijih pravila pro-rata prav tako uvedemo enačbo. (6).

Začetni in končni pogoji.

Breme bolezni v vsaki jurisdikciji na začetku časovnega obdobja (tj. v t=0, ko je cepivo prvič prejeto) se umeri z uporabo epidemiološkega modela (enačbe (1), (2 ), (3), (4) in (5)). Na začetku izbruha domnevamo, da je v vsaki jurisdikciji en izpostavljen posameznik v sicer povsem dovzetni populaciji 10 milijonov posameznikov in da populacije različnih jurisdikcij upoštevajo omejitve potovanja. Edina razlika med obema jurisdikcijama je, da se je izbruh začel en teden prej v jurisdikciji 2. Izbruh simuliramo približno devet mesecev, da pridobimo začetne pogoje; za več podrobnosti glejte Dodatek B. V poznejšem razdelku predstavljamo tudi približek heterogenosti v demografskih značilnostih (s spreminjanjem razmerja med smrtnostjo in stopnjo stika) in ustrezno spreminjamo začetne pogoje ob predpostavki, da je čas izbruha bolezni enak. Ne postavljamo nobenih pogojev glede števila dovzetnih, izpostavljenih, okuženih in okrevajočih posameznikov na koncu obdobja načrtovanja; v tehničnem smislu pravimo, da so spremenljivke stanja proste (za več podrobnosti glejte Dodatek B). Pod našimi prostimi pogoji končne točke obstaja pogoj transverzalnosti (tj. nujen pogoj za optimalno dodelitev cepiva) za vsako spremenljivko stanja, ki zahteva produkt spremenljivke stanja (Si, Ei, Ii, Ri ali Ni) in njene ustrezna spremenljivka costate (tj. senčna vrednost ali strošek, povezan s spremenljivko stanja) je enaka nič. Zato je na koncu časovnega obzorja bodisi spremenljivka stanja enaka nič, vrednost sence, povezana s spremenljivko stanja, enaka nič ali oboje. V vsakem primeru omogočanje, da so spremenljivke stanja proste, zagotavlja, da so končne ravni spremenljivk stanja optimalno določene. Druga možna predpostavka bi lahko bila, da v določenem intervalu najdemo optimalno politiko, tako da je na koncu obzorja določen odstotek zmanjšanja okuženih ali dovzetnih posameznikov. Naš pristop ugnezdi ta bolj omejen scenarij.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Rezultati

Za oceno učinkovitosti pravila sorazmernosti glede na optimalno dodelitev cepiv skozi čas numerično rešimo problem optimalnega nadzora v treh različnih scenarijih: brez kontrol, optimalna dodelitev cepiva in sorazmerna dodelitev cepiva. Raziskujemo, kako dodeliti cepiva, tako da načrtujemo različna pravila dodeljevanja za različne scenarije imunosti – omejitve potovanja – in zmogljivosti. Vsako odstopanje od pravila sorazmernosti je optimalno, kljub temu, da povzroči stroške uporabnosti. Ko gre parameter stroškov izvedljivosti cA na nič, problem postane linearen v kontrolah, kjer optimalne dodelitve v linearnih problemih sledijo singularnim rešitvam. Za rešitev optimalne dinamike cepiva in okužbe skozi čas uporabljamo psevdospektralno kolokacijo, ki pretvarja problem optimalnega nadzora neprekinjenega časa v omejeno reševanje problema nelinearnega programiranja za koeficiente aproksimacijskih polinomov na kolokacijskih vozliščih (glej 41, 42). za druge aplikacije in glejte Dodatek B za več podrobnosti o tej tehniki). Predstavljamo rezultate za našo prednostno specifikacijo parametrov (tj. po ocenah v literaturi; glej podrobnosti v Dodatku A) in za primer, ko je odpornost trajna, in primer, ko je imuniteta začasna. Podrobno opisujemo delovanje pravila sorazmernosti glede na optimalno dodelitev (v nadaljevanju optimalno odstopanje) glede na to, ali so populacije različnih jurisdikcij skladne z omejitvami potovanj ali ne, in za različne ravni omejitev zmogljivosti cepiva. Skupna razpoložljiva količina cepiva v določenem časovnem obdobju (tj. mesec; ¯uV) temelji na določenem odstotku (5 %, 10 % ali 15 %) skupne velikosti populacije. Našo analizo osredotočamo na časovno obdobje, ko je omejitev pomanjkanja cepiva zavezujoča, saj ko omejitev popusti, postane vprašanje dodelitve sporno. Nadalje raziskujemo, kako dva ključna parametra vplivata na te rezultate, in se končno osredotočimo na primere, kjer ključni parametri niso znani oblikovalcu politike.

Osnovni primer: ko se odločitve sprejemajo s popolnim znanjem.

V primerjavi s sorazmerno razdelitvijo cepiva daje optimalna dodelitev prednost jurisdikciji, ki ima najnižjo začetno stopnjo okužbe (tj. država 1, v modri barvi, na sliki 2). Vendar pa je amplituda optimalnega odstopanja in število optimalnih preklopov prioritete z ene jurisdikcije na drugo odvisno od scenarija in je odvisno od omejitev potovanja (glejte sliko 2 in dodatno sliko S1), zmogljivosti cepiva (glejte dodatne slike S2 , S3, S4 in S5), dolžino imunosti (glej dodatni sliki S6 in S7) in demografske značilnosti (glej dodatne slike S11, S12, S13 in S14). Podobne rezultate o optimalni preklopni točki so našli pri Ndefo Mbah in Gilligan19. Premiki prebivalstva iz ene jurisdikcije v drugo (tj. ko oblikovalec politike opazi neupoštevanje omejitev potovanja ali če nobena ni uvedena) zmanjša strukturno heterogenost v sistemu. Posledično pravilo sorazmernosti deluje relativno bolje, ko se populacije mešajo med seboj (glejte sliko 2, ko je imunost trajna, in glejte dodatno sliko S1, ko je imunost začasna), čeprav ima mešanje populacij negativen vpliv na zdravje ker se v povprečju zgodi več stikov. Ne glede na to, ali se populacije mešajo ali ne, in ne glede na to, ali je imunost začasna ali trajna, večja zmogljivost cepiva pomeni sorazmerno manjše odstopanje od pravila pro-rata, kar pomeni, da večja ponudba cepiva poveča relativno učinkovitost pravila pro-rata (glejte dodatni sliki S2 in S3 za primer, ko je imuniteta trajna; glejte dodatni sliki S4 in S5 za primer, ko je imuniteta začasna).

Zanimivo je, kako začasna imuniteta vpliva na relativno uspešnost pravila pro-rata, odvisno od tega, ali populacije iz jurisdikcij medsebojno delujejo ali ne. Ko se populacije ne mešajo (tj. upoštevajo omejitve potovanja), ima začasna imuniteta majhen učinek na njeno delovanje (glejte dodatno sliko S6; rahlo poveča premik virov naprej in nazaj med jurisdikcijami), ko pa se populacije mešajo (tj. , ne upoštevajo omejitev potovanja ali če nobena ni uvedena), dodatno zmanjša strukturno heterogenost v sistemu, saj bosta stopnja okužbe in ozdravitve obeh jurisdikcij sčasoma dosegli enako pozitivno raven dinamičnega ravnovesja (spomnite se edine heterogenosti v sistem je začetno breme bolezni v osnovnem primeru; glejte dodatno sliko S7). V slednjem primeru začasna imuniteta pomeni, da pravilo sorazmernosti deluje relativno bolje. Medtem ko po definiciji pravilo sorazmernosti, ki ga uporabljamo, daje prednost pravičnosti porazdelitve, je optimalna dodelitev cepiv, ki jo izpeljemo kot merilo uspešnosti, neenaka z vidika dodeljevanja virov. Namesto tega teži k izenačevanju trenutnih stopenj okužbe po jurisdikcijah, kar pomeni, da daje prednost pravičnosti rezultatov. Posledično ta odstopanja od sorazmernega pravila, ki zmanjšujejo optimalne stroške, vodijo do večje neenakosti v kumulativni ravni okužbe, medtem ko pravilo sorazmernega deleža vodi do večje enakosti v kumulativni ravni okužbe (glejte dodatne slike S8, S9 in S10). kadar je kapaciteta cepiva 5 %, 10 % oziroma 15 %).

Slika 2. Dodeljevanje cepiva z in brez upoštevanja omejitev potovanja. Sčasoma se spremenijo optimalne in sorazmerne dodelitve (A, B) ter ustrezne stopnje okužbe (C, D) za državo 1 (v modri barvi, prvotno najmanj obremenjena država) in državo 2 (v rdeči barvi, prvotno najvišja obremenjeno stanje), odvisno od tega, ali obstaja skladnost z omejitvami potovanj (A, C) ali ne (B, D) za primer, ko je omejitev zmogljivosti cepiva 10 % in je imunost trajna. Upoštevajte spreminjajočo se os y na ploščah (C) in (D), da bolje poudarite stopnje okužbe.

Uvedba heterogenosti v demografske značilnosti jurisdikcij vpliva tudi na relativno uspešnost pravila pro-rata. Če ima neka jurisdikcija v povprečju starejše prebivalstvo, pričakujemo, da bo imelo SARS-Cov-2 višje razmerje primerov smrtnosti v tej jurisdikciji14. Zaradi teh razlik v starostni strukturi je optimalna dodelitev še bolj naklonjena najmanj okuženi jurisdikciji, ki je tudi najbolj ranljiva (tj. z več starejšimi posamezniki) od obeh populacij, ker koristi cepljenja niso več homogene med jurisdikcijami (glej Dodatna slika S11, ko je imuniteta trajna, in glejte dopolnilno sliko S12, ko imuniteta traja 6 mesecev). Kadar ima ena jurisdikcija več nujnih delavcev kot druga (za več podrobnosti o tem, kako je tveganje okužbe odvisno od poklica, glejte 15), ima prednost jurisdikcija z višjo stopnjo stikov (tj. z več nujnimi delavci) v skoraj vseh primerih (glejte dopolnilno sliko S13, ko je imuniteta trajna, in glejte dopolnilno sliko S14, ko imuniteta traja 6 mesecev). Na splošno uvedba heterogenosti v razmerje smrtnih primerov pomeni, da je ciljna jurisdikcija najbolj ranljiva (tj. starejši posamezniki ali pomembnejši delavci) boljša, in kot taki ti viri heterogenosti slabijo relativno učinkovitost pravila sorazmernosti. Po drugi strani pa je sorazmerna porazdelitev razmeroma boljša, če obstaja minimalna heterogenost v starostni strukturi in številu ključnih delavcev po jurisdikcijah.

Ko je treba odločitve sprejemati brez popolnega znanja.

Obstaja precejšnja negotovost, povezana s trajanjem imunitete (tj. ali je trajna ali začasna) in v kakšnem obsegu prebivalstvo upošteva omejitve potovanj. Eden od argumentov za pravilo sorazmernosti je, da zaradi negotovosti teh parametrov ni mogoče doseči optimalne dodelitve. Ta negotovost še ni razrešena in uradniki za javno zdravje morajo izbrati dodelitev cepiva na podlagi potencialno napačnih predpostavk. Robustnost optimalne prostorske razporeditve primerjamo s pravilom pro-rata. Po definiciji optimalna alokacija minimizira neto sedanjo vrednost škode, povezane z zdravjem, in skupnih izdatkov (vključno s stroški cepiva in stroški izvedljivosti, ki nastanejo zaradi odstopanj od pravila sorazmernosti), in tako, kadar temelji na pravilnih predpostavkah, na tej razsežnosti ne more delovati slabše od pravila pro-rata. Robustnost merimo tako, da najprej vstavimo optimalno rešitev pod enim nizom predpostavk v dinamiko bolezni pod drugim nizom in izračunamo spremembe skupnih izdatkov (tj. stroškov farmacevtskega posega in izvedljivosti) in rezultatov javnega zdravja (kumulativni primeri) skozi čas. Nato izračunamo razdaljo teh sprememb v odstotkih do optimalne rešitve, izpeljane pod "pravilnimi" predpostavkami (predstavljene s točko (0, 0) na sliki 3). Na primer, predpostavimo, da je imuniteta trajna in obstaja popolna skladnost z omejitvijo potovanja (slika 3A). Pod temi predpostavkami izpeljemo optimalno politiko in jo uporabimo za merjenje trdnosti optimalnih politik, ki so izpeljane ob predpostavkah, da je imuniteta začasna in/ali obstaja neskladnost. Pravilo pro-rata, ki temelji na opaznih dejavnikih, se nato primerja z nepravilno uporabljenimi optimalnimi politikami. Če nadaljujemo z zgornjim primerom, kjer je imuniteta trajna in obstaja popolna skladnost z omejitvijo potovanja (slika 3A), če je optimalna dodelitev izpeljana ob predpostavki, da obstaja trajna imuniteta, vendar neskladnost z omejitvijo potovanja (oznaka z zvezdico na sliki 3A), potem opazimo približno 0.1 % povečanje kumulativnega števila primerov po jurisdikcijah in 50 % zmanjšanje kumulativnih izdatkov. Spodaj prikazujemo primer 10-odstotnega pomanjkanja in vključujemo druge primere pomanjkanja v Dodatek C.

Čeprav se od izvajalcev javnega zdravstva morda zahteva, da sprejemajo odločitve o dodelitvi na podlagi nepopolnih informacij in to zmanjša učinkovitost optimalne dodelitve, optimalna dodelitev v večini primerov še vedno presega pravilo sorazmernosti. Kadar so demografske značilnosti po jurisdikcijah homogene, na splošno ugotovimo, da ima dolžina imunosti manjši vpliv na ekonomske in epidemiološke rezultate kot upoštevanje omejitev potovanja (primerjajte razdaljo od izvora med plusi in zvezdicami na sliki 3). Pomembno je, da je sorazmerno pravilo ob upoštevanju omejitev potovanja slabše kot katera koli optimalna dodelitev, medtem ko deluje relativno dobro, kadar ni upoštevanja omejitev potovanj. V ekonomski razsežnosti (izdatki) na primer ugotovimo, da predpostavka o skladnosti, čeprav je v resnici zelo majhna, vodi do večjih izdatkov (spomnimo se, da ima pravilo sorazmernosti po zasnovi nižje izdatke kot optimalne politike, ker je centralni načrtovalec brez stroškov izvedljivosti zaradi odstopanja od dodelitve). Hkrati opažamo več kumulativnih primerov, ko velja nasprotno, to je predpostavka, da ni skladnosti, čeprav skladnost dejansko obstaja. Obstaja pa bolj niansirano menjavanje (npr. primerjajte položaj zvezd na ploščah na sliki 3) in v nekaterih primerih lahko skupni učinek napačne predpostavke o napačni odpornosti in skladnosti izravna nekatera odstopanja (npr. glej sliko 3C), medtem ko v drugih primerih v rezultatih prevladuje neupoštevanje omejitev potovanja (npr. glej sliko 3A). Spreminjanje ravni pomanjkanja ne spremeni kvalitativne narave rezultatov (glejte dodatni sliki S15 in S16, ko je zmogljivost cepiva 5 % oziroma 15 %), razen ene anomalije, kjer pravilo sorazmernosti ni vedno slabše pri predpostavke o skladnosti z omejitvami potovanj (dodatna slika S16).

Slika 3. Trdnost epidemioloških in ekonomskih rezultatov v različnih scenarijih, ko je vir heterogenosti čas izbruha (izbruh se je v eni jurisdikciji začel prej). Odstotna sprememba izdatkov (os y) in odstotna sprememba kumulativnih primerov (os x) glede na optimalno dodelitev za različne scenarije omejitev potovanja imunosti in kadar je zmogljivost cepiva 10 %. Os x predstavlja majhne spremembe v odstotkih, vendar se učinki povečajo na populacijsko raven in pomenijo pomembne razlike v rezultatih javnega zdravja.

Slika 4. Trdnost epidemioloških in ekonomskih izidov v različnih scenarijih, ko je vir heterogenosti razmerje med primeri in smrtnostjo. Odstotna sprememba izdatkov (os y) in odstotna sprememba kumulativne škode (os x) glede na optimalno dodelitev za različne scenarije omejitev potovanja imunosti in kadar je zmogljivost cepiva 10 %. Upoštevajte, da v primerjavi z dodatno sliko S17 uporaba kumulativne škode na tej sliki daje natančnejši prikaz situacije, ker primeri po jurisdikcijah niso homogeni, če je razmerje med primeri in smrtnimi primeri različno.

Raziskujemo tudi trdnost optimalnih dodelitev, kadar so demografske značilnosti heterogene po jurisdikcijah. Kadar imajo jurisdikcije različno razmerje med primeri in smrtnostjo, se pravilo sorazmernosti obnese bolje kot optimalne dodelitve, ko obravnavamo primere kot glavni zdravstveni rezultat (dodatna slika S17). Vendar je ta pristop zavajajoč, ker ko so razmerja med primeri in smrtnostjo heterogena po jurisdikcijah, je kumulativno skupno število primerov (vseh jurisdikcij skupaj) slabo merilo izida, saj primer na enem mestu ni enakovreden primeru v drugi jurisdikciji. V tem okolju breme bolezni in kumulativna škoda dajejo natančnejši prikaz situacije. Dejansko, medtem ko pravilo pro-rata presega optimalne dodelitve v smislu kumulativnih primerov, je bistveno slabše pri upoštevanju kumulativnih odškodnin. Na splošno ugotavljamo, da optimalne dodelitve presegajo pravilo pro-rata v vseh obravnavanih scenarijih (slika 4). Niansa osredotočanja na primere ali breme bolezni poudarja pomen tega, da so nosilci odločanja natančni glede svojega cilja: preprečevanje primerov, ne glede na resnost, ali preprečevanje neke mere bremena bolezni? Kadar je cilj slednji, kot smo domnevali v tem prispevku, je preprosto pravilo dodeljevanja bistveno slabše, ker ne upošteva prednostnega razvrščanja določenih skupin posameznikov (npr. starejših posameznikov). Demografska heterogenost ima precejšen vpliv na optimalno dodelitev cepiva (primerjaj dopolnilno sliko S11 s sliko 2 in dopolnilno sliko S12 z dopolnilno sliko S1). Pri primerjavi sl. 3 in 4 lahko vidimo, da je zaradi uvedbe heterogenosti v razmerje med primeri in smrtnostjo pravilo pro-rata razmeroma slabše od optimalnih dodelitev, tudi če optimalne dodelitve temeljijo na napačnih predpostavkah (to ni bilo vedno tako na sliki 3 ). To poudarja, da lahko velike heterogenosti v demografskih značilnostih v nekaterih primerih, ko je populacijska demografija po jurisdikcijah homogena, res zmanjšajo učinkovitost sorazmernega pravila in prilagojenega optimalnega, vendar lahko dodelitve privedejo do znatnih koristi za javno zdravje.

Slika 5. Trdnost epidemioloških in ekonomskih rezultatov v različnih scenarijih, ko je vir heterogenosti stopnja stika. Odstotna sprememba izdatkov (os y) in odstotna sprememba kumulativnih primerov (os x) glede na optimalno dodelitev za različne scenarije omejitev potovanja imunosti in kadar je zmogljivost cepiva 10 %.

Kadar imajo jurisdikcije drugačno kontaktno strukturo – na primer zato, ker ima ena jurisdikcija več bistvenih delavcev15 – velja isti vzorec kot na sliki 3 v smislu, da ob upoštevanju omejitev potovanja optimalne dodelitve, ki temeljijo na nepravilnih informacijah, presegajo pro- rata, medtem ko pravilo pro-rata na splošno deluje bolje kot optimalne dodelitve, ki temeljijo na napačnih informacijah, ko pride do neskladnosti z omejitvami potovanj (slika 5). V primerjavi z osnovnim primerom na sliki 3 je pomembna razlika v merilu osi. V ekonomski razsežnosti (izdatki) se odločitev o dodelitvi precej spreminja glede na to, ali jurisdikcije upoštevajo omejitve potovanj ali ne, kar pomeni velike razlike v stroških izvedljivosti in s tem v izdatkih (glejte dodatni sliki S13 in S14). V primerjavi s sliko 3 o zdravstveni dimenziji (kumulativni primeri) vidimo, da so zdravstvene posledice napačnih informacij precej večje, če obstajajo nekatere heterogenosti v kontaktni strukturi in da pravilo pro-rata na splošno deluje skoraj tako dobro kot optimalna dodelitev. na podlagi napačnih informacij.

Analize občutljivosti.

Prejšnji razdelek obravnava robustnost optimalnih dodelitev nepravilnim predpostavkam o parametrih (npr. ob predpostavki trajne imunosti, medtem ko je v resnici začasna). Uradniki za javno zdravje bodo prav tako želeli vedeti, koliko se optimalne dodelitve spremenijo, ko se spremenijo parametri (npr. ker je učinkovitost cepiva manjša proti novemu sevu virusa). Ta vprašanja obravnavamo v tem razdelku. Medtem ko oba niza analiz obravnavata negotovost parametrov, lahko v tem razdelku upoštevate, da je negotovost odpravljena, preden morajo uradniki za javno zdravje opraviti dodelitev cepiva, medtem ko v prejšnjem razdelku negotovost ni bila razrešena in so morali uradniki za javno zdravje izbrati dodelitve na podlagi potencialno napačnih predpostavk.

Dva ključna parametra v naši analizi sta obseg stroškov izvedljivosti (cA v enačbi (9)) in raven učinkovitosti cepiva (za več podrobnosti glejte Dodatek C). Medtem ko uvedba pravila pro-rata ex-ante implicitno pomeni, da so stroški odstopanja od njega neskončni, so v praksi verjetno končni, vendar jih je težko količinsko opredeliti, saj so odvisni od logističnih, političnih in kulturnih dejavnikov. Občutljivost naših rezultatov raziskujemo tako, da iščemo optimalno dodelitev cepiva v razponu vrednosti. Ugotavljamo večja odstopanja pravila sorazmernosti pri nižjih stroških izvedljivosti, kar ima za posledico večje razlike v kumulativnih primerih in manjša odstopanja, ko se parameter stroškov izvedljivosti poveča (dodatna slika S18A–D). Natančneje, ugotovimo, da ko so stroški v bližini VSL (c v enačbi (7) in črna črta na dodatni sliki S18 predstavlja VSL), da načrtovalec ne odstopa več od pravila sorazmernosti. Parameter osnovnega primera za učinkovitost cepiva, ki smo ga uporabili v prispevku, temelji na ocenah cepiva proti gripi43 (za več podrobnosti glejte Dodatek A) in predstavlja konzervativno oceno, podobno cepivom z nižjo učinkovitostjo, ki jih WHO navaja za nujno uporabo (tj. Sinopharm COVID-19 cepivo, glejte na primer9). Dokazi iz drugih cepiv proti COVID-19 (npr. cepiva Pfizer/BioNTech in Moderna) kažejo, da bi bila učinkovitost lahko precej višja od našega osnovnega scenarija10, vendar dokazi kažejo, da je učinkovitost cepiva manjša proti novim različicam (npr. Delta11 in različice Omicron12). Poleg zgornjih imunoloških motivov za to analizo občutljivosti obstaja tudi pomembna motivacija za modeliranje. V tem prispevku smo naredili poenostavljeno predpostavko, da lahko cepivo prejmejo samo dovzetni posamezniki, medtem ko v praksi očitno ni tako. Vključitev te spremembe v naš model bi pomenila, da bi le del vseh razpoložljivih cepiv učinkovito deloval pri zmanjševanju dovzetnega razreda, kar v bistvu pomeni zmanjšanje učinkovitosti cepiva. Pri spreminjanju učinkovitosti cepiva ugotovimo, da bolj ko je cepivo učinkovito, bolj bi centralni načrtovalec želel odstopati od pravila sorazmernosti (v modri barvi; dodatna slika S19A–D). Zaradi tega večjega odstopanja vidimo večjo razliko v smislu zmanjšanja kumulativnih primerov (v rdeči barvi; dopolnilna slika S19A–D).

Diskusija

Nedavne študije so razpravljale o tem, kako naj se cepivo proti koronavirusni bolezni (COVID-19) dodeli znotraj geografskega območja (glejte na primer 1–3) in v svetovnem merilu (glejte na primer 4–6). Na podlagi prostorsko-dinamične literature o epidemiologiji prispevamo k temu delu tako, da obravnavamo vprašanje distribucije redkih količin cepiva proti COVID-19 na manjših geografskih območjih, kot so okrožja ali države, in s prikazom, kako pravilo porazdelitve cepiva, ki daje prednost "hitrosti in uporabnosti" (ki ga je predložila Nacionalna akademija znanosti, tehnike in medicine (NASEM)7, Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) pa ima podobno načelo8), deluje v primerjavi z optimalnim dodelitev, ko je treba odločitve o dodelitvi določiti, preden se razreši negotovost glede ključnih vedenjskih (tj. upoštevanje omejitev potovanja) in epidemioloških (tj. dolžina imunosti na bolezen) dejavnikov. Države, ki prejmejo dodelitve cepiv prek COVAX – pobude pod vodstvom WHO, namenjene zagotavljanju pravičnega dostopa do cepiv proti COVID-19 – bi lahko sledile načelom NASEM7 in WHO8 in dodelile cepivo proti COVID-19 jurisdikcijam znotraj njihove meje glede na število prebivalcev jurisdikcij. Ta pristop, ki daje prednost pravičnosti porazdelitve, je boljši približek optimalne dodelitve, ki je bolj usklajena z pravičnostjo rezultatov, ko je imuniteta krajša, ko se populacije iz različnih jurisdikcij mešajo med seboj, ko je ponudba cepiva velika in ko demografske značilnosti so v različnih jurisdikcijah podobne. Kljub morebitnim gospodarskim in javnozdravstvenim koristim odstopanja od tega prevladujočega sorazmernega pravila negotovost glede vedenjskih in epidemioloških dejavnikov, potrebnih za določitev optimalne dodelitve, zmanjša izvedljivost in potencialno uspešnost optimalne dodelitve. Čeprav obstaja veliko dejavnikov, ki pridejo v poštev pri teh odločitvah o dodelitvi, tukaj predlagana metodologija ponuja način za primerjavo teh pravil za ponazoritev menjave. Druge metodologije, ki ne rešujejo optimalne politike, so prepuščene primerjanju sorazmernega pravila z drugim pravilom palca, kjer je nabor možnih pravil palca neskončen.

Upoštevali smo več različnih scenarijev, kjer se dolžina imunosti, upoštevanje omejitev potovanja, velikost razdeljenega cepiva in demografski podatki po jurisdikcijah razlikujejo. V večini teh scenarijev ugotovimo, da je treba dati prednost jurisdikcijam, ki imajo na začetku manjše breme bolezni (tj. nižjo stopnjo okužbe). Intuicija za tem rezultatom – ki so jo predstavili že Rowthorn et al.18, ko so raziskovali optimalen nadzor nad epidemijami v scenariju, kjer ni razvite imunosti na bolezen – je, da mora biti prednostna naloga zaščita večje populacije dovzetnih posameznikov in da se osredotočanje na podmnožico prebivalstva, ne pa na celotno populacijo, lahko bistveno spremeni44. Vendar dajanje prednosti jurisdikciji z manjšim bremenom bolezni pomeni nekatere stroške izvedljivosti7, tj. socialne stroške zaradi logističnih, političnih ali kulturnih dejavnikov, ki nastanejo zaradi odstopanja od statusa quo; večji kot so ti stroški, bližje je pravilo sorazmernosti optimalni dodelitvi. Prihodnje raziskave, ki bi obravnavale nelinearne poškodbe zaradi preobremenjenosti sistemov zdravstvenega varstva45 in temu primerno spremenljivo stopnjo umrljivosti zaradi redkih postelj na oddelkih za intenzivno nego23 ter druge težave drugega reda, kot so izgube porabe46,47, čezmerna umrljivost48 in psihološka stiska38, bi bile potrebne za nadalje oceni relativno uspešnost pravila sorazmernosti.

Cistanche koristi – krepi imunski sistem

Medtem ko so druga običajna pravila morda boljša od sorazmernega pravila, ki sta ga predlagala NASEM7 in WHO8, je popolna ocena njihove učinkovitosti izziv, saj ni takoj jasno, kakšni bi bili stroški izvedljivosti, ki bi se jim izognili s sprejetjem teh alternativnih pravil (tj. ne smejo biti nič, saj pomenijo odstopanje od statusa quo). Prihodnje delo za obravnavo učinkovitosti drugega splošnega pravila v zvezi z optimalno dodelitvijo bi lahko uporabilo metodologijo optimalnega nadzora, uporabljeno v tem dokumentu, da bi ponudilo pomembne informacije oblikovalcem politik, ki se soočajo z izzivom dodeljevanja redkih virov, ki rešujejo življenja, svojim jurisdikcijam. Obstajajo drugi pomembni dejavniki, ki so bili deležni velike pozornosti v literaturi in bi lahko bili v središču prihodnjih raziskav. Na primer, domnevali smo, da imajo jurisdikcije enake zmogljivosti distribucije cepiv, medtem ko je v praksi verjetno, da se bodo jurisdikcije glede tega razlikovale zaradi različnih razlogov, kot sta obotavljanje glede cepiva49 in pripravljenost pred dodelitvijo50. Naš model nadalje predvideva, da imajo odločevalci popolno znanje o številu okuženih posameznikov v obeh oblivih, vendar so izzivi pri poročanju pogosti za nalezljive bolezni51, vključno s COVID-1952–54. Predvidevali smo tudi, da posamezniki po cepljenju ne spremenijo svojega vedenja, čeprav se lahko posamezniki vedejo bolj tvegano55 ali pa so lahko politike vedenjskih posegov doživljenje56. To dejansko ustvarja kompromis med stopnjo cepljenja in stopnjo stika. Prav tako smo poenostavili stroškovno strukturo modela tako, da smo upoštevali le ekonomske zdravstvene stroške, ki izhajajo iz stopnje okužb; stroški zaustavitve gospodarstva39 lahko vplivajo na odločitve o dodelitvi cepiv, kadar so gospodarski učinki heterogeni po jurisdikcijah. Poenostavili smo odmerjanje cepiva – na primer, ali odložiti drugi odmerek ali ne57 in ali uporabiti delno odmerjanje ali ne58. Prav tako smo poenostavili cepljenje s predpostavko, da je neuspeh cepiva takoj opazen in da je te posameznike mogoče ponovno cepiti. Medtem ko bi v praksi posamezniki z neuspešnim cepljenjem ostali dovzetni. Za prihodnje delo puščamo preiskavo primera, kjer je število posameznikov z neuspešnim cepljenjem dovolj veliko. Nazadnje smo upoštevali samo negotovost, ki je razrešena pred odločitvijo o dodelitvi ali pa sploh nikoli ni rešena; druga možnost je, da se več informacij o parametrih pridobi med odločitvijo o dodelitvi (glejte na primer 59, kjer podatki mobilnega telefona postopoma vplivajo na vzorce mobilnosti za COVID-19). V takih primerih so lahko pomembni pristopi prilagodljivega upravljanja60. Nadaljnje raziskave, vključno s temi vidiki, bi lahko dodale dodatne dragocene vpoglede v trgovanje, ki je del teh različnih pravil dodeljevanja.

Nazadnje, medtem ko se naš članek in večina razprave vrtita okoli dodelitve cepiva, se je podoben problem dodelitve pojavil, ko so postala na voljo protivirusna zdravila (za razpravo o protivirusnem zdravljenju SARS-Cov-2 glejte 61). Ker imajo zdravila in cepiva različne cilje – zdravljenje okuženih posameznikov oziroma profilaksa – so lahko gospodarski in javnozdravstveni kompromisi različnih pravil dodeljevanja edinstveni za vrsto farmacevtskega posega. Prihodnje delo, ki obravnava vprašanje skupne dodelitve protivirusnih zdravil in cepiv, bi lahko bilo dragoceno pri razumevanju kompromisov in komplementarnosti med temi različnimi farmacevtskimi posegi.

Reference

1. Emanuel, E. et al. Pravična razporeditev redkih zdravstvenih virov v času COVID-19. N. angl. J. Med. 382, 2049–2055 (2020).

2. Buckner, J., Chowell, G. & Springborn, M. Dinamično določanje prednosti cepiv proti COVID-19, ko je socialna distanca omejena za nujne delavce. Proc. Natl. Akad. Sci. 118, e2025786118 (2021).

3. Matrajt, L., Eaton, J., Leung, T. & Brown, E. Optimizacija cepiva za COVID-19: Koga najprej cepiti? Sci. Adv. 7, eabf1374 (2021).

4. Emanuel, E. et al. Richardson etični okvir za globalno razdeljevanje cepiv. Znanost. 369, 1309–1312 (2020).

5. Yamey, G. et al. Zagotavljanje globalnega dostopa do cepiv proti COVID-19. Lanceta. 395, 1405–1406 (2020).

6. Svetovna zdravstvena organizacija WHO SAGE ceni okvir vrednot za dodeljevanje in prednostno razvrščanje cepljenja proti COVID{1}}. (Svetovna zdravstvena organizacija, 2020). https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/334299/WHO-2019-nCoV-SAGE_Razporeditev okvira_in_prednost -2020.1-eng.pdf

7. Okvir nacionalnih akademij znanosti, tehnike in medicine za pravično dodelitev cepiva proti COVID-19. (National Academies Press, 2020).

8. Mehanizem poštenega dodeljevanja Svetovne zdravstvene organizacije za cepiva proti COVID-19 prek instrumenta COVAX. Končna delovna različica september. (2020). https://www.who.int/publications/m/item/fair-allocation-mechanism-for-covid-19-vaccines-throu is-the-convex-facility

9. Xia, S., Zhang, Y., Wang, Y., Wang, H., Yang, Y., Gao, G., Tan, W., Wu, G., Xu, M., Lou, Z ., Huang, W., Xu, W., Huang, B., Wang, H., Wang, W., Zhang, W., Li, N., Xie, Z., Ding, L., You, W ., Zhao, Y., Yang, X., Liu, Y., Wang, Q., Huang, L., Yang, Y., Xu, G., Luo, B., Wang, W., Liu, P ., Guo, W. & Yang, X. Varnost in imunogenost inaktiviranega cepiva proti SARS-CoV-2, BBIBP-CorV: randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje faze 1/2. Lancet Infect. Dis. 21, 39–51 (2021). https://www.sciencedirect. com/science/article/pii/S1473309920308318.

10. Cepiva Meo, S., Bukhari, I., Akram, J., Meo, A. in Klonof, D. COVID-19: Primerjava bioloških, farmakoloških značilnosti in neželenih učinkov cepiv Pfizer/BioNTech in Moderna . EUR. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 25, 1663–1669 (2021).

11. Pouwels, K. et al. Vpliv različice Delta na virusno breme in učinkovitost cepiva proti novim okužbam s SARS-CoV-2 v Združenem kraljestvu. Nat. med. 27, 2127–2135 (2021).

12. Collie, S., Champion, J., Moultrie, H., Bekker, L. & Gray, G. Učinkovitost cepiva BNT162b2 proti različici omikron v Južni Afriki. N. angl. J. Med. 386, 494–496 (2022).

13. Zaric, G. & Brandeau, M. Optimalna naložba v portfelj programov za preprečevanje HIV. med. Decis. Mak. 21, 391–408 (2001).

14. Verity, R., Okell, L., Dorigatti, I., Winskill, P., Whittaker, C., Imai, N., Cuomo-Dannenburg, G., Tompson, H., Walker, P., Fu , H. et al. Ocene resnosti koronavirusne bolezni 2019: analiza na podlagi modela. Lancet Infect. Dis. (2020).

15. Baker, M., Peckham, T. in Seixas, N. Ocena bremena delavcev v Združenih državah, izpostavljenih okužbi ali bolezni: ključni dejavnik pri obvladovanju tveganja okužbe s COVID-19. PLoS One. 15, e0232452 (2020).

16. Tomas, L. et al. Prostorska heterogenost lahko povzroči znatne lokalne razlike v času in resnosti bolezni COVID-19. Proc. Natl. Akad. Sci. 117, 24180–24187 (2020).

17. Brandeau, M., Zaric, G. & Richter, A. Dodeljevanje virov za nadzor nalezljivih bolezni v več neodvisnih populacijah: onkraj analize stroškovne učinkovitosti. J. Health Econ. 22, 575–598 (2003).

18. Rowthorn, R., Laxminarayan, R. & Gilligan, C. Optimalni nadzor nad epidemijami v metapopulacijah. JR Soc. Vmesnik. 6, 1135–1144 (2009).

19. Ndefo Mbah, M. & Gilligan, C. Dodeljevanje virov za nadzor epidemije v metapopulacijah. PLoS One. 6, e24577 (2011).

20. Zhou, Y., Yang, K., Zhou, K. in Liang, Y. Optimalne politike cepljenja za model SIR z omejenimi viri. Acta Biotheor. 62, 171–181 (2014).

21. Gersovitz, M. & Hammer, J. Ekonomični nadzor nad nalezljivimi boleznimi. Econ. J. 114, 1–27 (2004).

22. Dangerfield, C., Vyska, M. & Gilligan, C. Dodeljevanje virov za obvladovanje epidemije med več podpopulacijami. Bik. matematika Biol. 81, 1731–1759 (2019).

23. Acemoglu, D., Chernozhukov, V., Werning, I. & Whinston, M. Optimalne ciljne blokade v večskupinskem modelu SIR. Am. Econ. Rev. Insights. 3, 487–502 (2021).

24. Alvarez, F., Argente, D. & Lippi, F. Preprost problem načrtovanja za zapiranje, testiranje in sledenje zaradi COVID{1}}. Am. Econ. Rev. Insights. 3, 367–82 (2021).

25. Levine-Tiefenbrun, M. et al. Začetno poročilo o zmanjšani virusni obremenitvi SARS-CoV-2 po inokulaciji s cepivom BNT162b2. Nat. med. 27, 790–792 (2021).

26. Begon, M. et al. Pojasnilo izrazov prenosa v modelih gostitelj-mikroparazit: številke, gostote in območja. Epidemiol. Okužiti. 129, 147–153 (2002).

27. Edridge, A. et al. Sezonska zaščitna imunost proti koronavirusu je kratkotrajna. Nat. med. 26, 1691–1693 (2020).

28. Yang, Z. et al. Spremenjena napoved SEIR in umetne inteligence za trend epidemije COVID-19 na Kitajskem v okviru intervencij javnega zdravja. J. Torac. Dis. 12, 165 (2020).

29. Prem, K., Liu, Y., Russell, T., Kucharski, A., Eggo, R., Davies, N., Flasche, S., Clifford, S., Pearson, C., Munday, J ., et al. Učinek nadzornih strategij za zmanjšanje družbenega mešanja na izide epidemije COVID-19 v Wuhanu na Kitajskem: študija modeliranja. Lancet javno zdravje. (2020)

30. Bjørnstad, O., Shea, K., Krzywinski, M. & Altman, N. Model SEIRS za dinamiko nalezljivih bolezni. Nat. Metode. 17, 557–559 (2020).

31. Stutt, R., Retkute, R., Bradley, M., Gilligan, C. & Colvin, J. Okvir modeliranja za oceno verjetne učinkovitosti obraznih mask v kombinaciji z 'lock-down' pri obvladovanju COVID{{ 2}} pandemija. Proc. R. Soc. A. 476, 20200376 (2020).

32. Chen, M. et al. Uvedba migracije prebivalstva v SEIAR za modeliranje epidemije COVID-19 z učinkovito strategijo posredovanja. Inf. Fuzija. 64, 252–258 (2020).

33. Barrett, S. & Hoel, M. Optimalno izkoreninjenje bolezni. Okolje. Dev. Econ. 627–652 (2007)

34. Svetovna turistična organizacija Mednarodni turizem se je zmanjšal za 70 %, saj omejitve potovanj vplivajo na vse regije. (Madrid, Španija: Svetovna turistična organizacija Združenih narodov (2020). https://www.unwto.org/news/international-tourism-down-70-as-travel-restrictio ns-impact-all-regions (dostopano 27. oktober 2020).

35. Agencija za varstvo okolja Kakšno vrednost statističnega življenja uporablja EPA? (Washington, DC: Agencija za varstvo okolja (2020). https://www.epa.gov/environmental-economics/mortality-risk-valuation#whatvalue (dostopano 27. oktobra 2020).

36. Nurchis, M. et al. Vpliv bremena COVID-19 v Italiji: Rezultati let življenja, prilagojenih invalidnosti (DALY), in izguba produktivnosti. Int. J. Okolje. Res. Javno zdravje. 17, 4233 (2020).

37. Bartsch, S. et al. Potencialni stroški zdravstvenega varstva in uporaba virov, povezani s COVID-19 v Združenih državah: Simulacijska ocena neposrednih zdravstvenih stroškov in uporabe virov zdravstvenega varstva, povezanih z okužbami s COVID-19 v Združenih državah. Zdravstvene zadeve. 39, 927–935 (2020).

38. Pfeferbaum, B. & North, C. Duševno zdravje in pandemija Covid-19. N. angl. J. Med. (2020)

39. Castillo, J. et al. Zasnova trga za pospešitev dobave cepiva proti COVID-19. Znanost. 371, 1107–1109 (2021).

40. Ryan, D., Toews, C., Sanchirico, J. & Armsworth, P. Posledice stroškov prilagajanja politike za upravljanje ribištva. Nat. Resour. Model. 30, 74–90 (2017).

41. Kling, D., Sanchirico, J. & Wilen, J. Bioekonomika upravljane relokacije. J. izr. Okolje. Resour. Econ. 3, 1023–1059 (2016).

42. Castonguay, F., Sokolow, S., De Leo, G. & Sanchirico, J. Stroškovna učinkovitost kombiniranja zdravljenja z zdravili in okolja za okoljsko prenosljive bolezni. Proc. R. Soc. B. 287, 20200966 (2020).

43. Ohmit, S. et al. Učinkovitost cepiva proti gripi v sezoni 2011–2012: zaščita pred vsakim krožečim virusom in učinek predhodnega cepljenja na ocene. Clin. Okužiti. Dis. 58, 319–327 (2014).

44. Duijzer, L., Jaarsveld, W., Wallinga, J. & Dekker, R. Dodeljevanje cepiva glede na optimalni odmerek med več populacijami. Prod. Oper. Upravitelj 27, 143–159 (2018).

45. Verelst, F., Kuylen, E. & Beutels, P. Indikacije za povečano zmogljivost zdravstvenega varstva v evropskih državah, ki se soočajo z eksponentnim porastom primerov koronavirusne bolezni (COVID-19), marec 2020. Eurosurveillance. 25, 2000323 (2020).

46. ​​Baker, S., Farrokhnia, R., Meyer, S., Pagel, M. & Yannelis, C. Kako se poraba gospodinjstev odziva na epidemijo? Poraba med pandemijo COVID-19 2020. Rev. sredstvo. Pricing Stud. 10, 834–862 (2020).

47. Andersen, A., Hansen, E., Johannesen, N. in Sheridan, A. Odzivi potrošnikov na krizo COVID-19: dokazi iz podatkov o transakcijah bančnih računov. Scand. J. Econ. (prihodnji).

48. Vestergaard, L. et al. Prekomerna umrljivost zaradi vseh vzrokov med pandemijo COVID-19 v Evropi – predhodne združene ocene mreže EuroMOMO, marec–april 2020. Eurosurveillance. 25, 2001214 (2020).

49. Machingaidze, S. & Wiysonge, C. Razumevanje oklevanja glede cepiva proti COVID-19. Nat. med. 27, 1338–1339 (2021).

50. Loembé, M. & Nkengasong, J. COVID{1}} dostop do cepiva v Afriki: globalna distribucija, platforme za cepiva in prihodnji izzivi. Imuniteta. 54, 1353–1362 (2021).

51. Gibbons, C. et al. Merjenje premajhnega poročanja in premajhnega ugotavljanja v nizih podatkov o nalezljivih boleznih: primerjava metod. Javno zdravje BMC. 14, 1–17 (2014).

52. Albani, V., Loria, J., Massad, E. in Zubelli, J. COVID-19 premajhno poročanje in njegov vpliv na strategije cepljenja. BMC Infect. Dis. 21, 1–13 (2021).

53. Angulo, F., Finelli, L. in Swerdlow, D. Ocena okužb s SARS-CoV-2 v ZDA, simptomatskih okužb, hospitalizacij in smrti z uporabo raziskav seroprevalence. JAMA Netw. Odprto. 4, e2033706–e2033706 (2021).

54. Msemburi, W., Karlinsky, A., Knutson, V., Aleshin-Guendel, S., Chatterji, S. in Wakefield, J. Ocene SZO o čezmerni umrljivosti, povezani s pandemijo COVID-19. Narava. 1–8 (2022).

55. Goldszmidt, R. et al. Zaščitno vedenje pred COVID-19 glede na status cepljenja posameznikov v 12 državah med pandemijo. JAMA Netw. Odprto. 4, e2131137–e2131137 (2021).

56. Auld, M. & Toxvaerd, F. Velika uvedba cepiva proti covidu-19: vedenjski in politični odzivi. Natl. Inst. Econ. Rev.. 257, 14–35 (2021).

57. Matrajt, L. et al. Optimiziranje dodeljevanja cepiva za cepiva proti COVID-19 kaže potencialno vlogo cepljenja z enim odmerkom. Nat. Komun. 12, 1–18 (2021).

58. Wiecek, W., Ahuja, A., Kremer, M., Gomes, A., Snyder, C., Tabarrok, A. in Tan, B. Bi lahko raztezanje odmerka cepiva zmanjšalo število smrti zaradi COVID-19? (Državni urad za ekonomske raziskave, 2021).

59. Hayhoe, M., Barreras, F. & Preciado, V. Večopravilno učenje in nelinearni optimalen nadzor izbruha COVID-19: pristop geometričnega programiranja. Annu. Rev. Control. 52, 495–507 (2021).

60. Shea, K., Tildesley, M., Runge, M., Fonnesbeck, C. & Ferrari, M. Prilagodljivo upravljanje in vrednost informacij: učenje prek intervencije v epidemiologiji. PLoS Biol. 12, e1001970 (2014).

61. Hu, B., Guo, H., Zhou, P. in Shi, Z. Značilnosti SARS-CoV-2 in COVID-19. Nat. Rev. Microbiol. 1–14 (2020).

62. Diekmann, O., Heesterbeek, J. & Metz, J. O definiciji in izračunu osnovnega razmerja reprodukcije R 0 v modelih za nalezljive bolezni v heterogenih populacijah. J. Math. Biol. 28, 365–382 (1990).

63. Li, Q., Guan, X., Wu, P., Wang, X., Zhou, L., Tong, Y., Ren, R., Leung, K., Lau, E., Wong, J & Drugi Dinamika zgodnjega prenosa nove pljučnice, okužene s koronavirusom, v Wuhanu na Kitajskem. N. angl. J. Med. (2020)

64. Tian, ​​H., Liu, Y., Li, Y., Wu, C., Chen, B., Kraemer, M., Li, B., Cai, J., Xu, B., Yang, Q . Preiskava ukrepov za nadzor prenosa v prvih 50 dneh epidemije COVID-19 na Kitajskem. Znanost. 368, 638–642 (2020)

65. Davies, N., Klepac, P., Liu, Y. in drugi Učinki, odvisni od starosti pri prenosu in nadzoru epidemije COVID-19. Nat. med. 26, 1205–1211 (2020).

66. Abdollahi, E., Champion, D., Langley, J., Galvani, A. & Moghadas, S. Časovne ocene stopnje smrtnosti zaradi izbruhov COVID-19 v Kanadi in Združenih državah. CMAJ. (2020).

67. John, J., Koerber, F. in Schad, M. Diferencialno diskontiranje pri ekonomskem vrednotenju zdravstvenih programov. Stroškovni učinek. Resour. Dodeli 17, 29 (2019).

68. Sanchirico, J. & Springborn, M. Kako do tja od tukaj: Ekološka in ekonomska dinamika zagotavljanja ekosistemskih storitev. Okolje. Resour. Econ. 48, 243–267 (2011).

69. Castonguay, F. in Lasserre, P. Izkoriščanje naravnih virov, ki jih ni mogoče obnoviti, in asimetrija informacij. L'Actualité Économique. 95 (2019).