Optogenetska inaktivacija medialnega septuma poslabša dolgoročno oblikovanje spomina za prepoznavanje predmetov

Povzetek

Theta je eno najvidnejših zunajceličnih sinhronih nihanj v možganih sesalcev. Hippocampaltheta temelji na nedotaknjenem medialnem septumu (MS) in je bila dosledno zabeležena med fazo usposabljanja nekaterih učnih paradigem, kar kaže, da je lahko vpletena v obdelavo dolgoročnega spomina, odvisno od hipokampusa.

Obdelava spomina je pomembna funkcija v človeških možganih. Vključuje procese, kot so prepoznavanje, kodiranje, shranjevanje in pridobivanje informacij. To je pomembna sposobnost v našem vsakdanjem življenju, ki je tesno povezana z učenjem, delom, socialno interakcijo in drugimi vidiki. Spomin se nanaša na sposobnost človeških možganov, da zadržijo informacije, kar določa našo sposobnost učenja iz preteklih izkušenj in njihove uporabe v prihodnjih življenjih.

Obdelava spomina je osnova za izboljšanje spomina. Z zmožnostmi učinkovite obdelave pomnilnika lahko bolje kodiramo, shranjujemo in pridobivamo informacije ter tako izboljšamo pomnilnik. Ko si moramo zapomniti informacijo, jo moramo najprej identificirati in zakodirati, nato pa zakodirano informacijo shraniti v banko dolgoročnega spomina možganov. Nazadnje, ko moramo te informacije uporabiti, jih lahko pridobimo s priklicem. Če se ti procesi izvajajo učinkovito, se bo naš spomin naravno izboljšal.

Seveda sposobnosti obdelave spomina ni mogoče doseči čez noč in jo je treba sčasoma izboljšati z nakopičenim usposabljanjem. Na primer, v smislu prepoznavanja informacij lahko izboljšamo svojo občutljivost za informacije z nenehnimi vajami, da izvedemo predhodno prepoznavanje; kar zadeva kodiranje in shranjevanje informacij, lahko izboljšamo spominske učinke z uporabo metod, kot so palače spomina; Kar zadeva pridobivanje informacij, lahko s ponavljajočo se prakso izboljšamo hitrost in natančnost pridobivanja.

Skratka, procesiranje spomina in spomin sta neločljiva. Z usposabljanjem in nenehnim nabiranjem izkušenj lahko izboljšamo sposobnost obdelave spomina, s čimer izboljšamo spomin in naredimo svoje življenje bolj barvito. Vidi se, da moramo izboljšati spomin. Cistanche deserticola lahko občutno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo s številnimi edinstvenimi učinki, med katerimi je tudi izboljšanje spomina. Učinkovitost mletega mesa izhaja iz različnih učinkovin, ki jih vsebuje, vključno s kislino, polisaharidi, flavonoidi itd. Te sestavine lahko na različne načine spodbujajo zdravje možganov.

Kliknite Spoznaj kratkoročni spomin, kako izboljšati

Pomnilnik za prepoznavanje predmetov (ORM) omogoča živalim, da prepoznajo znane predmete in je bistven za pomnjenje dejstev in dogodkov. Pri glodalcih dolgotrajna tvorba ORM zahteva funkcionalen hipokampus, vendar je vpletenost MS v ta proces še vedno sporna. Ugotovili smo, da je usposabljanje odraslih samcev podgan Wistar v dolgotrajni učni nalogi, ki spodbuja ORM, ki vključuje izpostavljenost dvema različnima, vendar vedenjsko enakovrednima novima predmetoma dražljaja, povečalo moč hipokampusa in da je zatiranje theta prek optogenetske inaktivacije MS povzročilo amnezijo.

Pomembno je, da je bila amnezija specifična za predmet, ki so ga živali raziskovale, ko je bila MS inaktivirana. Naši rezultati skupaj kažejo, da je MS nujen za dolgoročno tvorbo ORM in kažejo, da je hipokampalna theta aktivnost vzročno povezana s tem procesom.

Ključne besede:

Theta ritem, amnezija, hipokampus, možganska nihanja in dolgoročni spomin.

Glavno besedilo

Nevronske oscilacije so ponavljajoči se ritmični vzorci električne aktivnosti, ki se pojavijo spontano ali kot odziv na dražljaje. Teta je počasna (5–10 Hz) nevroloscilacija, ki jo pretežno najdemo v hipokampusu, zlasti v regiji CA1, kjer je bolj pravilna in kaže največjo amplitudo [1]. Hipokampalteta je občutljiva na lezije medialnega septuma (MS) [2] in čeprav njeni vedenjski korelati še niso popolnoma razjasnjeni, obsežni dokazi kažejo, da podpira učenje [3–5].

Dejansko theta olajša dolgotrajno potenciranje hipokampusa (LTP) [6], glavni celični model od hipokampusa odvisnega dolgoročnega spomina. Pomnilnik za prepoznavanje predmetov (ORM) omogoča živalim, da ugotovijo, ali so predmeti znani, in je ključnega pomena za pomnjenje dogodkov in načrtovanje dejanj. Pri glodalcih usposabljanje v učni paradigmi, ki temelji na ORM, aktivira več signalnih poti, povezanih s plastičnostjo, in inducira indorzalni LTP CA1, kar kaže, da je hipokampus bistven za dolgoročno tvorbo ORM [7–9]. Nasprotno pa sodelovanje držav članic v tem procesu ostaja sporno. Na primer, septalne lezije, ki poslabšajo prostorski in delovni spomin, ne vplivajo na dolgoročno ORM [10, 11], vendar stimulacija MS zmanjša dolgoročni primanjkljaj ORM, opažen pri epileptičnih miših, s povečanjem theta aktivnosti hipokampusa [12].

Zato smo se lotili analize, ali je hipokampalna theta, ki jo regulira MS, res povezana z dolgotrajnim zadrževanjem ORM. Najprej smo ugotovili, ali dolgoročna tvorba ORM vpliva na hipokampalno theta. Da bi to naredili, smo implantirali nize elektrod v dorzalno regijo CA1 odraslih samcev podgan Wistar (starih 3 mesece, 300–350 g). Usposabljali smo jih za novo paradigmo prepoznavanja predmetov, dolgoročno nalogo, ki povzroča ORM, ki temelji na naravni preferenci glodalcev do novosti, ki vključuje izpostavljenost dvema različnima, a vedenjsko enakovrednima novima predmetoma A in Bin, znani odprti areni za {{10} }min (slika 1a) [13]. Digitalna video kamera, pritrjena nad areno, je bila uporabljena za sledenje, snemanje in analiziranje položaja in vedenja živali s sistemsko programsko opremo ObjectScan (za podrobnosti glejte dodatno datoteko 1).

Raziskovalni dogodki so bili opredeljeni kot Večje kot ali enako {{0}}.5-s-dolga obdobja, med katerimi so živali vohale in/ali se dotikale predmetov dražljajev z gobčkom in/ali sprednjimi tacami. Vse druge epohe, večje od ali enake 0,5 s zatrdline, so bile obravnavane kot dogodki med raziskovanjem in od teh smo nadalje upoštevali le tiste, med katerimi je bila povprečna hitrost gibanja manjša ali enaka povprečni hitrosti gibanja vseh raziskovalnih dogodkov. Dogodki, ki trajajo< 0.5 s were excluded from the analysis. Local field potentials (LFP) were recorded continuously during the training session. Signals were amplified, digitized, filtered at cutoff frequencies of 0.3 and 250 Hz, and sampled at 1 kHz. Data from time windows corresponding to exploration and inner exploration events were extracted and analyzed often using built-in or custom-written routines (see Additional file 1 for details). As expected, the exploration time and the number of exploration events during training did not differ between objects A and B (Fig. 1b; t (5)=0.79, P=0.46 for exploration time; t (5)=1.21, P=0.28 for exploration events in paired t-test). 

Raziskovalna aktivnost je bila opažena med celotno vadbo (slika 1b). Teta aktivnost je bila prav tako očitna skozi to vadbo (slika 1c), vendar je bila theta moč, ki napoveduje učenje [14], še posebej visoka med raziskovanjem predmeta (slika 1d,e). ). Dejansko je analiza močnostnih spektrov pokazala, da je bila moč med obdobji raziskovanja objektov 36±7 % višja kot med obdobji med raziskovanji (slika 1f, g; F (2, 10)=15.55; P{{12} }.0009. Obj A proti IE, P=0.002, ObjB proti IE, P=0.001 v Bonferronijevem večkratnem primerjalnem testu po RM enosmerni ANOVA).

Teta peak frequency did not differ between exploration and inter-exploration events (Fig. 1f; F (2, 10)=3.29; P=0.079 in RM one-way ANOVA). Neither the power nor the peak frequency of theta differed between object A and object B exploration epochs (Fig.  1f; Obj A vs Obj B, P>0.99 za thetapower; Obj A proti Obj B, P=0.13 za najvišjo frekvenco v Bonferronijevem testu večkratnih primerjav po RM enosmerni ANOVA). En dan po treningu so dolgoročno zadrževanje ORM ovrednotili s ponovno izpostavitvijo živali znanemu predmetu A in novemu objektu C. Kot je bilo pričakovano, so živali pri testu prednostno raziskovale nov predmet (TT; slika 1h; t (5){ {9}}.95, P=0.0009 v enem vzorčnem t-testu s teoretično srednjo vrednostjo=50).

Normalno delovanje MS je bistveno za hipokampalno theta aktivnost [2]. Inaktivacija MS je bila že prej uporabljena kot orodje za odpravo theta hipokampusa med učenjem [15]. Prej smo pokazali, da rumena svetloba (565 nm) stimulacija MS podgan, ki izražajo rumeni svetlobno zaznavni optični nevralni dušilec arhaerhodopsin T (ArchT; za tehnične podrobnosti glejte dodatno datoteko 1) [16] hitro in reverzibilno izniči theta v hrbtnem CA1 [17] . Zato, da bi analizirali vpletenost MS v dolgoročno tvorbo ORM in dodatno ocenili, ali je hipokampalna theta res povezana s tem procesom, so podgane, ki izražajo ArchT v MS, urili v novi paradigmi prepoznavanja objektov z uporabo A in B kot objektov dražljajev in rumene svetloba je bila dostavljena v MSjust med raziskovanjem objekta A (slika 1i).

Ta postopek ni vplival na lokomotorno aktivnost (slika 1j, k; t (39)=1.29, P=0.20 za LigthOFF proti LightON A v neparnem t-testu), čas raziskovanja predmeta (slika . 1l; t (39)=1.33, P=0.18 za LigthOFF proti LightON A v neparnem t-testu) ali število dogodkov raziskovanja (slika 1l; t (39){ {16}}.93, P=0.06 za LigthOFF proti LightON A v neparnem t-testu). Dolgoročni ORM je bil ovrednoten med testno sejo zadrževanja v prisotnosti znanega predmeta A ali znanega predmeta B poleg novega predmeta C, izvedenega 24- h po usposabljanju. Ugotovili smo, da so nestimulirane živali, ki izražajo ArchT, razlikovale objekte A in B od novega objekta C (sl. 1m,n; t (10)=5).96, P<0.0001 for test AC, t (10)=7.48, P<0.0001 for test BC in one sample t-test with theoretical mean=50); however, rats that had been delivered yellow light on the MS during object A exploration at training discriminated object B but not object A from novel object C at test (Fig. 1m, n; t (9)=1.38, P=0.19 for test AC, t (8)=7.30, P<0.0001 for test BC in one sample t-test with theoretical mean=50).

Theta amplituda hipokampusa je odvisna od hitrosti gibanja [18], vendar je malo verjetno, da bi spremembe v tej spremenljivki lahko pojasnile povečanje theta moči, ki smo jo opazili med treningom, ker smo samo primerjali dogodke raziskovanja z dogodki med raziskovanjem, ki so ustrezali podobnim hitrostim. Prav tako je malo verjetno, da je bila amnezija, ki jo je sprožila inaktivacija MS, posledica oslabljenega odpoklica, slabšega treninga, čezmerne ekspresije optogenetskega konstrukta ali škodljivega učinka svetlobne stimulacije same po sebi, ker je bila specifična za predmet, ki so ga živali raziskovale, ko je bila uporabljena optogenetska supresija in dovajanje svetlobe. ni vplivalo na raziskovanje predmeta. MS ne projicira samo v hipokampus, ampak tudi v sprednjo cingularno skorjo (ACC) [19]. Zato bi lahko amnezijo, ki jo povzroči MSinaktivacija, potencialno povzročila okvara te interakcije.

Vendar pa ACC ni vključen v dolgoročno tvorbo ORM [20] in zaviranje projekcij MS-ACC ne vpliva na to obliko spomina, podobnega deklarativnemu [21]. Zato je neverjetno, da bi lahko motnja delovanja ACC pojasnila naše rezultate, ki so verjetno posledica hipokampalne inhibicije theta. Ideja, da je za obdelavo ORM potreben hipokampus, je dobila široko eksperimentalno podporo, vendar ni enotno sprejeta [22]. Na primer, intrahipokampalna mišična uporaba pred vadbo vpliva na ORM le, če je interval vadbe daljši od 10 minut [23], kar kaže na to, da hipokampus ni potreben za kratkoročni priklic ORM, da druge možganske regije prevzamejo vlogo hipokampusa v kratkem času. termična obdelava ORM, ko je dolgo časa onemogočena, ali da kratkoročni in dolgoročni ORM vključujejo neodvisne mehanizme, kot je bilo poročano za druge vrste pomnilnika [24].

V zvezi s tem naši podatki kažejo, da je hipokampus ključen za dolgoročno tvorbo ORM, in dodatno utemeljujejo idejo, da sta dva dolgoročna spomina na objekte, pridobljena med usposabljanjem v nalogi prepoznavanja novih predmetov, neodvisna [13]. Poleg tega dejstvo, da so bile živali amnezijske samo za predmet, ki so ga raziskovale, ko je bila MS inaktivirana, močno kaže, da theta ni le stranski produkt nevronske plastičnosti, ki jo povzroča učenje, ampak je funkcionalno povezana z izračuni, ki se zgodijo v hipokampusu med dolgotrajno tvorbo ORM.

Reference

1. Buzsáki G. Theta oscilacije v hipokampusu. Neuron.2002;33(3):325–40.https://doi.org/10.1016/s0896-6273(02)00586-x.

2. Yoder RM, Pang KC. Vpletenost GABAergičnih in holinergičnih medialnih septalnih nevronov v hipokampalni theta ritem. Hipokampus.2005;15(3):381–92.https://doi.org/10.1002/hipo.20062.

3. Seager MA, Johnson LD, Chabot ES, Asaka Y, Berry SD. Oscilatorna možganska stanja in učenje: Vpliv hipokampusa theta-kontingentnega treninga. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(3):1616–20. https://doi.org/10.1073/pnas.032662099 (Epub 2002, 29. januar).

4. Düzel E, Penny WD, Burgess N. Možganska nihanja in spomin. Curr OpinNeurobiol. 2010; 20 (2): 143–9. https://doi.org/10.1016/j.conb.2010.01.004 (Epub 2010, 22. februar).

5. Berry SD, Seager MA. Hipokampalna theta oscilacija in klasično pogojevanje. Neurobiol Learn Mem. 2001;76(3):298–313.https://doi.org/10.1006/nlme.2001.4025.

6. Huerta PT, Lisman JE. Sinaptična plastičnost med holinergičnim nihanjem frekvence theta in vitro. Hipokampus. 1996;6(1):58–61.https://doi.org/10.1002/(SICI)10981063(1996)6:1%3c58:AID-HIPO10%3e3.0.CO;2-J.

7. Ill-Raga G, Köhler C, Radiske A, Lima RH, Rosen MD, Muñoz FJ, CammarotaM. Konsolidacija spomina za prepoznavanje predmetov zahteva fosforilacijo eIF2 v hipokampusu, odvisno od kinaze HRI. Hipokam-pus. 2013; 23 (6): 431–6. https://doi.org/10.1002/hipo.22113 (Epub, 18. marec 2013).

8. Myskiw JC, Rossato JI, Bevilaqua LR, Medina JH, Izquierdo I, CammarotaM. O sodelovanju mTOR pri prepoznavnem pomnilniku. NeurobiolLearn Mem. 2008; 89 (3): 338–51. https://doi.org/10.1016/j.nlm.2007.10.002 (Epub 2007, 26. november).

9. Clarke JR, Cammarota M, Gruart A, Izquierdo I, Delgado-García JM. Plastične modifikacije, ki jih povzroči obdelava spomina za prepoznavanje predmetov. ProcNatl Acad Sci ZDA. 2010; 107 (6): 2652–7. https://doi.org/10.1073/pnas.0915059107 (Epub 2010, 25. januar).

10. Kornecook TJ, Kippin TE, Pinel JP. Bazalna poškodba prednjih možganov in prepoznavanje predmetov pri podganah. Behav Brain Res. 1999;98(1):67–76.

For more information:1950477648nn@gmail.com