Vloga paraoksonaze pri človeških nevrodegenerativnih boleznih 1. del
Apr 17, 2024
Povzetek:
Človeško telo ima biološke redoks sisteme, ki lahko preprečijo ali ublažijo škodo, ki jo povzroči povečan oksidativni stres skozi vse življenje. Eden od njih so encimi paraoksonaza (PON).
Biološka oksidacija je kemična reakcija, ki igra zelo pomembno vlogo v našem telesu. Pomaga nam pretvoriti hranila v hrani v energijo ter ohranja normalno strukturo in delovanje telesa. Biološka oksidacija pa ni le koristna za telo, temveč je tesno povezana tudi s človekovimi kognitivnimi sposobnostmi.
Raziskave o oksidaciji kažejo, da se ta dogaja tudi v naših možganih. Čeprav oksidacija sama po sebi ni dobra stvar, ima pravilna oksidacija zelo pomembno vlogo pri izboljšanju človeškega spomina in kognitivnih funkcij. Nekatere študije kažejo, da ljudje z ustrezno oksigenacijo delujejo bolje kot tisti z nepravilno ali čezmerno oksigenacijo.
Kako torej zagotovimo, da naše telo dobi ustrezno oksigenacijo? Ni težko. Najprej moramo poskrbeti za normalno in zdravo prehrano in življenjski slog. Zaužiti moramo dovolj vitaminov in mineralov ter se izogibati kajenju in čezmernemu pitju alkohola. Poleg tega je vadba odličen način za povečanje ravni oksidacije. Ustrezna telesna dejavnost in vadba nam lahko pomagata vzdrževati zdrave ravni oksidacije s povečanjem telesne porabe kisika.
Skratka, biološka oksidacija je tesno povezana s človekovo kognitivno sposobnostjo in spominom. Čeprav oksidacija sama po sebi ni dobra stvar, nam lahko pravilna oksidacija pomaga izboljšati spomin, kognicijo in inteligenco. Z zdravo prehrano, življenjskim slogom in primerno vadbo lahko zagotovimo, da naše telo dobi dovolj kisika. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.
Kliknite Know za izboljšanje kratkoročnega spomina
Genetski grozd PON je sestavljen iz treh članov (PON1, PON2, PON3), ki imajo skupno strukturno homologijo in se nahajajo poleg sedmega kromosoma. Najbolj raziskan encim je PON1, ki je povezan z lipoproteinom visoke gostote (HDL), ima paraoksonazno, arilesterazno in laktonazno aktivnost.
Zaradi teh značilnosti je bil encim PON1 povezan z razvojem nevrodegenerativnih bolezni. Tu posodabljamo znanje o povezanosti encimov PON in njihovih polimorfizmov ter razvoju multiple skleroze (MS), amiotrofikularne skleroze (ALS), Alzheimerjeve bolezni (AD) in Parkinsonove bolezni (PD).
Ključne besede: paraoksonaze; oksidativni stres; multipla skleroza; amiotrofična lateralna skleroza; Alzheimerjeva bolezen; Parkinsonova bolezen.
1. Uvod
Z leti so biotehnološke spremembe in napredek prebivalcem zagotovili občutno podaljšanje pričakovane življenjske dobe, ki ne vključuje nujno dviga kakovosti življenja in/ali zdrave starosti.
Človeško telo je kompleksen organizem, ki ohranja ravnovesje bistvenih biokemičnih in fizioloških funkcij. Ko je to ravnovesje porušeno, človeško telo začne obnavljati homeostazo. Vendar v določenih situacijah to ni mogoče in kot biološko značilnost opazimo poškodovano tkivo, ki ga spremljata izguba delovanja in celična smrt. Takšni dogodki se lahko pojavijo v katerem koli delu človeškega telesa: kožnem, skeletnem, mišičnem, kardiovaskularnem, dihalnem, prebavnem, sečnem, spolovilnem in živčnem sistemu.
Ko opazimo nepopravljivo škodo v živčnem sistemu, se vzpostavi proces nevrodegeneracije. Znaki in simptomi so opazni kratkoročno do dolgoročno, odvisno od lokacije v centralnem živčnem sistemu (CNS), kjer se je poškodba začela. Staranje velja za dejavnik tveganja za nastanek degenerativnega procesa. Na primer, trenutno okoli 50 milijonov ljudi živi z demenco in pričakuje se, da se bo do leta 2050 to število potrojilo (približno 152 milijonov ljudi) [1,2]. Etiologija več nevrodegenerativnih bolezni je še vedno nejasna, saj je večfaktorska. [3,4].
Prvič, obstajajo različne nevrodegenerativne bolezni, saj je CŽS sestavljen iz različnih celičnih populacij, na različnih področjih, z visoko specializiranimi in edinstvenimi funkcijami. Vendar so nekateri dejavniki tveganja pogosti med temi boleznimi, kot je izpostavljenost nekaterim toksinom; prisotnost določenih polimorfizmov; spremembe v presnovi holesterola; zmanjšana antioksidativna aktivnost in povečan oksidativni stres.
Vsi ti dejavniki skupaj prispevajo k izgubi delovanja in smrti živčnih celic [5–8]. Potreben je transport kompleksa človeškega holesterola in skupna integracija med lipoproteini, encimi in apolipoproteini (Apo), slika 1. Prosti holesterol je mogoče enostavno oksidirati z reaktivnimi kisikovimi vrstami (ROS), kar povzroči nastanek skupine spojin, imenovanih oksisteroli.
Oksisteroli sodelujejo pri številnih patofizioloških procesih, kot so odpornost na zdravila, diferenciacija matičnih celic, celična proliferacija in smrt [9–16]. So tudi induktorji nevroinflamacije in imajo vlogo pri nevrodegenerativnih boleznih [17,18].
Drug dejavnik, povezan z nevrodegenerativnimi boleznimi, je povečanje oksidativnega stresa v CNS. Oksidativni procesi celičnega metabolizma vodijo do tvorbe reaktivnih kisikovih ali dušikovih zvrsti (RNS) zaradi delne redukcije molekularnega kisika (O2) s prostimi elektroni in radikali [19,20].
Primarni produkti ROS, ki nastanejo po delni redukciji O2, so singletni kisik (1O2), O2•− in H2O2, medtem ko nadaljnje reakcije ustvarjajo hidroksilni radikal (OH•) in hipoklorovo kislino (HOCl) [19,20]. ROS in prosti radikali povzroča progresivno poškodbo makromolekul, kot so DNA, lipidi, ogljikovi hidrati in beljakovine [21, 22]. Povečan ROS moti celično signalizacijo, kar vodi do številnih presnovnih sprememb, vključno s spremembo prepustnosti in fluidnosti fosfolipidnih membran. Poleg tega je prizadet tudi aktivni in pasivni transport spojin in substratov skozi membranske celice [21, 22].
Človeško telo ima veliko encimskih sistemov za zaščito pred genotoksičnimi poškodbami, kot je citokrom P450, in neposredno ali posredno z lovljenjem prostih radikalov, kot je paraoksonaza (PON) [21]. Paraoksonaze ščitijo HDL in LDL pred oksidativnim stresom z odstranjevanjem ROS, ki nastane pri presnovi [23]. Tukaj predstavljamo glavne dokaze, opisane pri ljudeh, ki povezujejo encime paraoksonazo z nekaterimi najpogostejšimi nevrodegenerativnimi boleznimi, pri čemer razpravljamo o možnih mehanizmih delovanja.
2. Družina paraoksonaze
Družino paraoksonaz sestavljajo trije encimi: paraoksonaza 1 (PON1), paraoksonaza 2 (PON2) in paraoksonaza 3 (PON3), ki imajo vsi antioksidativno in hidrolazno delovanje. Čeprav so encimi PON zelo razširjeni po človeškem telesu, se ti encimi večinoma sintetizirajo v jetrih. Prisotni so v različnih tkivih in so v glavnem povezani s celičnimi membranami in nekaterimi lipoproteini, čeprav je bil v krvi opisan prosti encim.
Zgodovinsko gledano je paraoksonaza dobila ime po svoji sposobnosti hidrolizacije paraoksona, spojine iz razreda organofosfatnih insekticidov, v metabolit p-nitrofenol [24]. In vivo je paraokson, najbolj strupena oblika, oksidiran produkt biotransformacije parationa [24]. .
Družina PON lahko presnavlja druge spojine, kot so plukuronidna zdravila, laktonske spojine, aril estri, aromatska karboksilna kislina in nenasičeni alifatski estri, ciklični karbonat, živčni plini in nekateri razredi karbamatnih insekticidov. Slika 2. Poleg tega PON inaktivira lipoksidacijske derivate z nizko vsebnostjo lipoprotein gostote (LDL) [25–27].
2.1. Paraoksonaza 1 (PON1)
Paraoksonaza 1 je od kalcija odvisen glikoprotein s 354 aminokislinami z molekulsko maso 43-47kDa. Pri ljudeh je PON1 kodiran v sedmem kromosomu (7q213–221), večinoma se sintetizira v jetrih, v majhnih količinah pa v tankem črevesu in ledvicah [30,31]. PON1 je bil prvič identificiran pri sesalcih v petdesetih letih prejšnjega stoletja [32]. Odkrili so ga pri drugih živalih, čeprav je njegova aktivnost zmanjšana [32–35].
PON1 je zasidran v frakciji HDL3 lipoproteinov visoke gostote (HDL) v plazmi [36]. Esterazna aktivnost PON1 obsega aktivnosti laktonaze, homocistein-tiolaktona (HTase) in arilesteraze (AREase) [36].
Vezava PON1 na HDL v krvnem obtoku ohranja vse encimske aktivnosti PON1 stabilne, slika 3. Čeprav je večina krožečega PON1 v HDL, ga je mogoče najti tudi v lipoproteinu zelo nizke gostote (VLDL) in postprandialnih hilomikronih [37]. PON1 se lahko prenese iz HDL v VLDL in v krožeče celice, kot so endotelijske celice in makrofagi, ki so v stiku s HDL [31].
Ta encim ohranja svojo signalno sekvenco konca N, ki je hidrofobni del, ki veže encim na HDL. Encim ima dve mesti za vezavo kalcija: eno za encimsko stabilnost in drugo bistveno za encimsko hidrolitično aktivnost. Selektivna kemična modifikacija ostankov asparaginske kisline (D) in glutaminske kisline (E) s karbodiimidi preprečuje vezavo Ca2+ in inaktivira človeški PON1. Ima tri rezidualne cisteine, na položajih 353, 42 in 284.
Prvi in drugi od teh ostankov tvorita disulfidni most skozi cistein 284, sodelujeta pri orientaciji PON1 ali ga vežeta na njegov substrat (6) in se zdita bistvena za zaščitni učinek PON1 proti oksidaciji LDL [31,32,38].
PON1 ima ateroprotektivne in protivnetne lastnosti [39]. PON1 zavira tvorbo oksidiranega LDL s hidrolizo laktonskega obroča v molekuli homocistein tiolaktona (HTL). Prav tako lahko razgradi nekatere oksidirane lipide [39]. Dejansko PON1 modulira metabolizem RNS, spodbuja proizvodnjo dušikovega oksida in zmanjša tvorbo penastih celic makrofagov [39].
Aktivnosti arilesteraze in laktonaze PON1 prispevata k vzdrževanju fizioloških funkcij HDL v celicah in tkivih. Spremembe aktivnosti PON1 in delovanja HDL so bile povezane s fiziološkimi stanji, kot sta nosečnost in staranje, pa tudi s patofiziološkimi stanji, kot so ateroskleroza, sladkorna bolezen, cerebrovaskularne in nevrodegenerativne bolezni, preobremenitev z železom, ledvična bolezen, presnova zdravil in razstrupljanje organofosfatnih spojin [25,40]. –43].
Prehrana, bogata s sadjem in zelenjavo, oljčnimi olji, polifenoli in flavonoidi, kot je kvercetin, poveča aktivnost encima PON1, kar prispeva k zmanjšanju oksidativnega stresa v procesu degeneracije [44–49].
2.3. Paraoksonaza 3
PON3 je antioksidantni encim hidrolaza s približno 40-kDa, ki se sintetizira v jetrih. V plazmi je PON3 vezan na HDL in apolipoprotein-AI in ima močne antioksidativne lastnosti, vendar je njegova koncentracija približno dva reda velikosti večja kot PON1 [63].
PON3 se v nizkih ravneh izraža tudi v ledvicah [32]. PON3 je bil zadnji encim v genetski skupini družine paraoksonaz, ki je bil opisan. Trenutno je zelo malo znanega o njegovem delovanju in fizioloških značilnostih pri ljudeh. Encima PON3 in PON1 kažeta nekaj podobnosti v strukturi in hidrolazeaktivnosti. Kar zadeva strukturo, imata oba encima tri visoko ohranjene cisteinske (Cys) ostanke na pozicijah -41; -283 in -351 v proteinski verigi [64]. Kar zadeva encimsko aktivnost, lahko PON3 hitro hidrolizira ciklične karbonatne estre in laktone, predvsem zdravila, kot so statinski laktoni.
Arilesterazne aktivnosti PON3 je skoraj nezaznavno v primerjavi s PON1 [65]. PON3 sodeluje pri tkivni homeostazi proti oksidativnemu stresu na enak način kot paraoksonaze-1 in -2. Dejansko in vitro PON3 hidrolizira nekatere produkte, ki izhajajo iz procesa oksidacije, kot so oksidirani fosfolipidi in lipidni (hidro)peroksidi v oxLDL, s čimer zavira kaskado širjenja oksidacije v drugih lipidih in fosfolipidih [66].
Prejšnje študije so dejansko pokazale, da je zmanjšanje koncentracije PON3 povezano z boleznijo koronarnih arterij, debelostjo in kronično boleznijo jeter [67–69]. Poleg tega so v delcih HDL bolnikov s sistemskim eritematoznim lupusom in sladkorno boleznijo tipa 1 opazili, da je vsebnost PON3 osiromašena, kar je povezano s subklinično aterosklerozo [70].
Poleg tega so nedavne študije opisale povečano izražanje PON3 v različnih vrstah tumorskih celic [56,71]. Trenutno je v promotorski regiji gena PON3 opisanih šest SNP-jev: C-567T, A{{5} }G, C-746T, G-4105A, T-4970G in A-4984G. Ti polimorfizmi imajo majhen ali nič vpliva na koncentracijo PON3 [66].
3. Nevrodegenerativne bolezni
Zdravi človeški možgani imajo približno 100 milijard nevronov, ki so med seboj povezani z biokemičnimi mehanizmi, imenovanimi sinapse. Na ta način se prek nevronskih krogov možganov ustvari celična baza spominov, misli, občutkov, čustev, gibov in veščin. Ko pride do ireverzibilnih sprememb v možganski niši, se začne proces nevrodegeneracije, ki vodi v različne vrste nevrodegenerativnih bolezni, slika 4.
Ta proces je lahko povezan s spremembami v nevronih in glialnih celicah, pa tudi s presnovnimi spremembami ali sistemskimi boleznimi, ki spremenijo prepustnost krvno-možganske pregrade (BBB) in lahko spremenijo kognitivne funkcije [72,73]. Tako možgani okolje postane dovzetno za patološke spremembe, z izgubo celične funkcije, celično smrtjo, povečanim nevrovnetjem, oksidativnim stresom in peroksidacijo lipidov. Ti dejavniki skupaj vplivajo na biokemične in fiziološke lastnosti mielinskega ovoja [74]. Tvorba mielina v CNS izhaja iz vpletenosti plazemske membrane makroglije okoli aksona.
Strukturno sestavo možganov sestavljajo beljakovine (približno 15–30 %) in lipidi (70–85 %): holesterol (večinoma neesterificiran), fosfolipidi in glikolipidi v razmerju 2:2:1. Poleg tega imajo možgani približno 20–30 % celotnega holesterola v telesu [74,75]. Izmenjave holesterola med centralnim živčnim sistemom in krvnim obtokom so zelo omejene; to pomaga preprečiti poškodbe in poškodbe tkiva [75–77]. Povezava med holesterolom in nevrodegenerativnimi boleznimi je dolgotrajna [78]. Spremembe v metabolizmu lipidov v možganih so povezane z agregacijo beljakovin in začetkom nastajanja senilnih plakov [79].
Poleg tega so v več nedavnih študijah vsebnost holesterola in spremembe v genu Apo-E povezovali z dejavniki tveganja za poslabšanje kognitivnih funkcij in razvoj demence [80,81]. Poleg tega je bil genotip Apo-Eε4 povezan z agregacijo -amiloida in tau proteina, ki sta oba povezana z razvojem demence [82–85].
Zanimivo je, da Thorvaldsson et al. [86] je opazil nelinearno povezavo med koncentracijo celotnega holesterola (nizke in visoke vrednosti) in poslabšanjem kognicije. Poleg tega se ravni celotnega holesterola sčasoma znižujejo in na področjih, ki so povezana s stopnjo kognitivnega upada. Po drugi strani pa Bennett et al. [87] niso našli povezave med skupnim holesterolom in frakcijami v plazmi ter trigliceridi v plazmi z amiloidno obremenitvijo v starosti. Vendar pa je možno, da pride do sprememb v metabolizmu lipidov v osrednjem živčevju brez odkritih sprememb v krvnem obtoku.
Za več informacij: 1950477648
