Vloga paraoksonaze ​​pri človeških nevrodegenerativnih boleznih, 2. del

Apolipoproteini so bili povezani z nevrodegenerativnimi boleznimi, tabela 1. Nizka aktivnost PON1 je bila povezana tudi z več nevrodegenerativnimi boleznimi, pa tudi s spremembami lipidov in procesi demielinizacije (na živalskem modelu) [38,40,88,89].

V zadnjih letih vse več znanstvenih raziskav odkriva, da je poseben protein v človeškem telesu, apolipoprotein, tesno povezan z našim spominom. Apolipoprotein je beljakovina, ki jo naravno proizvaja človeško telo. Njegova glavna naloga je pomagati telesu pri transportu lipidnih snovi, kot so maščobne kisline in holesterol, v različne organe v telesu. Hkrati pa imajo apolipoproteini tudi pomembno vlogo v človeškem živčnem sistemu.

V človeških možganih se apolipoproteini nahajajo predvsem v celičnih membranah, sinapsah in glialnih celicah. Na teh mestih se v človeških možganih prenašajo pomembne informacije in oblikujejo spomini. Zato so se raziskovalci začeli spraševati, ali apolipoproteini lahko vplivajo na človeški spomin.

Po vrsti poskusov in opazovanj so znanstveniki odkrili, da apolipoprotein ne obstaja le v človeških možganih, temveč lahko vpliva tudi na človeški spomin. V študiji starejših odraslih so raziskovalci ugotovili, da imajo tisti z višjo koncentracijo apolipoproteinov v krvi boljši spomin in kognitivne sposobnosti v primerjavi s svojo starostjo. Podobno so druge študije odkrile, da lahko telesna vadba, dobre spalne navade in zdrave prehranjevalne navade povečajo raven apolipoproteinov v telesu in tako pozitivno vplivajo na spomin.

Poleg tega so nekatere študije pokazale, da lahko injekcije apolipoproteinov ali modulacija njihovih ravni povzročijo pozitivne kognitivne učinke. To nakazuje, da je povečanje apolipoproteinov lahko zelo varen in učinkovit način za izboljšanje spomina in kognitivnih sposobnosti ljudi.

Če povzamemo, so apolipoproteini tesno povezani s človeškim spominom. Z nenehnim napredkom znanstvene tehnologije in medicine verjamemo, da bo v prihodnosti več znanstvenih raziskav, ki bodo raziskovale to področje in nam prinesle boljše zdravje in življenje. "Živi do starosti in se uči do starosti." Od zdaj naprej bi morali začeti tako, da posvečamo pozornost, raziskujemo in se učimo več znanja, povezanega z našim telesom in zdravjem, da bo naše življenje bolj zdravo in boljše. Razvidno je, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne učinke in učinke proti staranju, kar lahko pomaga zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščiti zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, učenje in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite poznajte dodatke za izboljšanje spomina

Tukaj pregledujemo študije o povezavi med PON1 in štirimi nevrodegenerativnimi boleznimi pri ljudeh: multiplo sklerozo, amiotrofično lateralno sklerozo, Alzheimerjevo boleznijo in Parkinsonovo boleznijo.

3.1. Multipla skleroza

Multipla skleroza (MS) je označena kot kronična, vnetna in avtoimunska nevrodegenerativna bolezen, ki povzroča demielinizacijo aksonov osrednjega živčevja in poslabšanje zmožnosti izvajanja gibanja. Napredovanje bolezni je počasno, preživetje bolnikov z MS pa dolgo.

Približno dva milijona ljudi po vsem svetu ima MS [117]. MS je heterogena bolezen, ki vključuje več imunsko posredovanih presnovnih poti, povezanih z genetskimi, epigenetskimi in okoljskimi dejavniki. Mali možgani so del možganov, kjer pride do patoloških sprememb zaradi MS. Vendar pa je simptomatske spremembe v zgodnji fazi MS težko zaznati. Pomembni simptomi MS se začnejo, ko napreduje proces nevrodegeneracije, povezan s prekomernim vnetjem v CNS [118–121]. Za proces nevrodegeneracije je značilna patološka prisotnost žariščnih področij demielinizacije ali plakov.

V prizadetem predelu BBB razpade, kar omogoči infiltracijo celic, predvsem limfocitov B, celic monocitnega fagocitnega sistema in dendritičnih celic. Nato te celice aktivirajo signalne kaskade, ki inducirajo diferenciacijo spominskih limfocitov T v provnetne pomožne limfocite T, predvsem celice T helper 1 in T helper 17. Temu sledi intenziven vnetni proces s povečanjem efektorskih celic v parenhimu CNS, povezanih z povečanje vnetnih mediatorjev, pridobivanje levkocitov in povečano izražanje endotelijskih in adhezijskih molekul.

Provnetna stimulacija celic mikroglije vodi do uničenja mielinskega ovoja v nevronih, ki so prisotni v beli in sivi snovi, kar je povezano s spremembami v metabolizmu lipidov v CŽS [120,122–127]. Povezavo med oksidativno škodo in aktivnostjo PON1 so pri MS prvič ocenili Ferretti et al. [128]. Avtorji so opazili povezavo med povišanimi ravnmi hidroperoksidov holesterol estra (CE-OOH), produkta oksidacije holesterola, ki vsebuje lipoprotein, in zmanjšano aktivnostjo paraoksonaze ​​v plazmi pri 24 osebah z MS.

Jamroz–Wisniewska et al. [129] so opazili, da je bila aktivnost PON1 bistveno manjša pri bolnikih s ponavljajočo se remitentno multiplo sklerozo (RRMS) pri ponovitvi v primerjavi z drugimi vrstami MS (bolniki z RRMS v remisiji in progresivni bolniki z RRMS) in da so pri bolnikih z MS opazili hiperholesterolemijo. Moghtaderiet al. [130] so pokazali, da se aktivnosti paraoksonaze ​​in arilesteraze PON1 v serumu niso razlikovale med bolniki s ponovitvijo RRMS in zdravimi posamezniki ter da ni bilo razlik v porazdelitvi SNP Q192R.

 Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Oksidativni stres prispeva k patogenezi multiple skleroze in je povezan s povečano demielinizacijo motoričnih nevronov [131–133]. Pri bolnikih z RRMS so opazili, da sta bila serumska aktivnost PON1 in skupni antioksidativni status nizka, medtem ko je bil skupni oksidativni status visok [134]. Palavra et al. [135] so ocenili prisotnost kardiovaskularnih dejavnikov tveganja pri 30 posameznikih z RRMS s klinično aktivnostjo bolezni (ocenjeno z razširjeno lestvico stanja invalidnosti (EDSS)). Posamezniki z RRMS so pokazali povečane serumske trigliceride, razmerje ox-LDL in ox-LDL/LDL ter znižane ravni HDL.

Koncentracija ox-LDL je bila povezana z EDSS in vaskularnim endotelijskim rastnim faktorjem (VEGF). Aktivnost PON1 se ni spremenila in ni bila povezana z nobenim lipidnim markerjem [135].Homocistein hiolakton (HTL) je ciklični homocistein tioester (Hcy). HTL spontano reagira z ostanki proteinov lizina in tako spremeni fiziološke in strukturne funkcije proteinov. PON1 lahko hidrolizira laktonski obroč v tiolaktonu homocisteinu v tioester homocistein [8, 36]. Jamroz–Wi´sniewska et al. [136] so ovrednotili raven plazemskih Hcy, HTL in avtoprotiteles proti proteinom N-homocisteina ter aktivnost PON1 pri 61 bolnikih z multiplo sklerozo, v remisiji izbruha (n=25) in sekundarno progresivnem tipu (n {{13} }).

Rezultate so primerjali z zdravo skupino, sestavljeno iz 44 posameznikov. Raven homocisteina je bila višja v obeh skupinah z MS. Koncentracija HTL se je povečevala pri bolnikih z remisijo izbruha. Vendar je bil titer protiteles proti N-homocisteinu med skupinami podoben. Aktivnost PON1 je bila manjša pri bolnikih s sekundarno progresivno multiplo sklerozo v primerjavi z drugimi skupinami. Kladribin je analog, pridobljen iz purina, ki se uporablja za zdravljenje ponavljajoče se oblike multiple skleroze. Zdravljenje s kladribinom zmanjša število limfocitov B in T, zlasti T CD4 + in T CD8 +, kar zmanjša vnetje in infiltracija limfoidnih celic v CNS [137].

Jamroz–Wi´sniewska et al. [138] je pokazalo, da zdravljenje s podkožnim kladribinom ni spremenilo nobene aktivnosti PON1 (paraoksonaze, arilesteraze in laktonaze), tudi ob znižanju ravni Hcy [139]. V majhni študiji s 27 posamezniki z multiplo sklerozo, ki so prejeli izokalorično in ketogene sredozemske diete 4 mesece, so opazili povečanje aktivnosti PON1 [140].

Poleg tega je bilo v opazovalni študiji (n=57) dokazano, da ima vnos hranil pri bolnikih z multiplo sklerozo neravnovesje makrohranil, ki dajejo prednost abdominalni debelosti, povezano s povečano koncentracijo provnetnega interlevkina6 [141]. Aktivnost PON1 je bila zmanjšana, vendar ni bilo povezano z visokimi protivnetnimi vrednostmi [141]. Sidoti et al. [142] so raziskovali povezavo med polimorfizmi encimov PON1 (Q192R in L55M) in glioksalaze I (GI) (GI A111E) z dovzetnostjo za MS pri 209 posameznikih z RRMS v paru s 213 klinično zdravimi ljudmi. Pogostnost heterozigotnega genotipa LM (SNP L55M PON1) je bila visoka (približno 50 %) pri posameznikih z RRMS [142].

Poleg tega je prisotnost homozigotnega genotipa MM (SNP L55M PON1) povzročila približno 2,8-kratno povečanje tveganja za MS. Povezava med polimorfizmi L55M in A11E je pokazala, da lahko Glo1EE/PON1 55MM in Glo1AE/PON1 55LM prispevata k vmesni in visoko tvegani dovzetnosti za MS v italijanski populaciji [142].

Vendar študija, izvedena v španski kavkaški populaciji, sestavljeni iz 228 posameznikov z multiplo sklerozo in 220 zdravih kontrolnih oseb, ni odkrila razlik v porazdelitvi pogostnosti genotipov PON1 (Q192R in L55M) [143]. Aleli PON1-55Land PON1-192R niso bili povezani s tveganjem za razvoj MS [143]. Poleg tega niso opazili nobene razlike v pogostnosti L55M, Q192R in A-162G v polimorfizmih gena PON1 in gena C311S PON2 pri poljski populaciji z multiplo sklerozo [144].

3.2. Amiotrofična lateralna skleroza

Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) je nevrodegenerativna bolezen z eno najslabših medicinskih napovedi zaradi degeneracije, izgube delovanja in smrti motoričnih nevronov, prisotnih v možganski skorji, možganskem deblu in hrbtenjači, ki nadzorujejo njihovo gibanje prostovoljnih mišic. . Postopna izguba nevronov povzroči izčrpavajočo motorično oslabelost in povečano paralizo. [145–147].

Čas preživetja je zelo kratek, približno 2–5 let po pojavu motoričnih simptomov. Trenutno je ALS glede na etiologijo razvrščen v dve obliki: družinsko in občasno. Za družinsko obliko je značilna avtosomno dominantna mutacija v genu, ki kodira antioksidativni encim SOD1; ta sprememba je prisotna v približno 20% primerov z diagnozo ALS na svetu.

Pri teh bolnikih se znatno poveča oksidativni stres. Vendar pa vzrok za razvoj sporadičnega ALS ostaja neznan [145–147]. Čeprav nekatere študije kot dejavnike tveganja za občasno ALS navajajo izpostavljenost pesticidom v pridelkih in podeželskem okolju; poklicna izpostavljenost težkim kovinam, kot je kadmij in strupeni izdelki, kajenje in drugo, še vedno ni močnih dokazov, ki bi ugotovili, kateri dejavnik tveganja je odločilen za razvoj ASL [22,147–151].

Možno je, da lahko povezava niza dejavnikov, mutacij, epigenetskih sprememb in polimorfizmov povzroči propadanje motoričnih nevronov in disfunkcijo astrocitov. Dejansko ima oksidativni stres v CNS osrednjo vlogo v patofiziologiji ALS [22,147–150]. Povezava polimorfizmov PON1 in razvoja ALS se je začela po opazovanju visoke incidence sporadičnega ALS pri mladih veteranih Zalivske vojne [152]. .

Pravzaprav so bili med zalivsko vojno veterani izpostavljeni organofosfatnim pesticidom, živčnim strupom, DEET (N, N'-dietil-3-metilbenzamid) repelentom za insekte in uporabi piridostigmina. Vsi ti dejavniki prispevajo k povečanju kroničnih bolezni [153]. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da je pogostnost alela R (QR ali RR) polimorfizma Q192R PON1 večja pri veteranih, ki so imeli klinične simptome, povezane s psihonevrološko disfunkcijo. Zato je bila nizka aktivnost arilesteraze PON1 tipa Q pri veteranih povezana z napredovalo akutno toksičnostjo po jemanju piridostigmina [154].

Tip Q je alozim POase-AREase, ki zlahka hidrolizira oksonske spojine [154]. Poleg tega so polimorfizem Q192R PON1 proučevali pri 116 bolnikih s sporadičnim ALS, ki se ujemajo po spolu, s 437 zdravimi značilnostmi. Večjo pogostnost alela R so opazili pri bolnikih s sporadičnim ALS; tveganje za razvoj sporadičnega ALS je bilo 1,8-krat večje pri posameznikih z alelom R. Vendar pa niso opazili povezave med SNP Q192R in drugimi kliničnimi spremenljivkami ALS [155]. ALS je večfaktorska bolezen, za katero je značilna disfunkcija možganskih celic in mitohondrijska sprememba.

Povezan je s postopnim povečanjem nevrovnetja, generaliziranega oksidativnega stresa in presnovnih sprememb [156,157]. Saeed et al. [158] so pokazali pomembno povezavo med polimorfizmi, prisotnimi v genu PON, in ALS. Avtorji so ugotovili visoko neravnovesje v povezavah v genih PON2 in PON3 ter prisotnost polimorfizma rs10487132 (INS2 + 3651A > G) v PON3 in rs11981433(T > C/G) v PON2. G alel PON3 (INS2 + 3651A > G) je bil povezan s sporadičnim ALS med potomci iste družine [158].

Alel C C311S PON2 in Rallel polimorfizma Q192R PON1 sta bila povezana s sporadičnim ALS. Prisotnost haplotipa RC je bila povezana z razvojem ALS [155]. Poleg tega je bila ekspresija messenger RNA gena PON2 zmanjšana v hrbtenjači in tkivu trupa bolnikov z ALS, PON1 pa ni bilo mogoče zaznati [159]. Morahan et al. [160] so raziskovali interakcijo gen-okolje med sedmimi polimorfizmi PON1 pri 143 bolnikih s sporadičnim ALS v paru s 143 kontrolami.

V tej študiji so ovrednotili kodirne polimorfizme PON1 L55M, Q192R in I102V ter polimorfizme promotorske regije, ki lahko spremeni izražanje PON1: C909G, G-832A, G-162A, in C-108T. Zanimivo je, da je analiza avtorjev pokazala, da izpostavljenost pesticidom predstavlja tveganje za razvoj ALS. Ko pa je bila izpostavljenost prisotna poleg alela za občutljivost, se je možnost za pojav bolezni povečala za približno dvakrat za SNP G-832A, G-162A in C-108T in pri nizkih odmerkih pesticidov SNP: G-162A.

Po drugi strani je Q192R predstavljal večje tveganje za ALS samo pri posameznikih, ki so bili izpostavljeni visokim odmerkom herbicida ali pesticida, povezanega z alelom R. Pomembno je omeniti, da je ta študija odkrila povezavo med alelom in dovzetnostjo za ALS. Med genotipom in/ali haplotipom s sporadičnim ALS ni bilo interakcije. V tej študiji L55M SNP ni bil povezan z možnostjo razvoja ALS [160].

Kontroverzno je, da je bila pri irski populaciji ugotovljena povezava med SNP L55MPON1 (55M) in PON3 (INS2 + 3651 G) s sporadičnim ALS [161]. Poleg tega so Diekstraet al. [162] ocenili povezavo med podeželskim in urbanim okoljem s SNPL55M PON1 pri 98 posameznikih z ALS [162]. Opazili so povezavo med okoljem izpostavljenosti in SNP L55M. Posamezniki z ALS prebivalci na podeželju so pokazali večjo pogostnost alela M in nižje preživetje v primerjavi s prebivalci mestnega območja [162].

Poleg tega Wills et al. [163] so opazili visoko frekvenco alela R (Q192R) pri posameznikih z ALS. Vendar pa ni bilo razlik v ravneh proteina PON1 ali aktivnostih paraoksonaze, arilesteraze ali diazoksonaze, stopnje hidrolize organofosfatov pa niso vplivale na preživetje bolnikov z ALS. Landers et al. [164] je opisal polimorfizem rs987539 (C > T) v genu PON2 in rs2074351 (G > A) v genu PON1, povezan s sporadičnim ALS. Poleg tega so avtorji ugotovili, da je prisotnost haplotipske sekvence GACGT v polimorfizmih (rs854565 (A > C/G/T), rs2299261 (A > G), rs705381 (T > C), rs705382 (C > A/G) in rs4141217 (C > T)) so tveganje za razvoj sporadičnega ALS [164].

Valdmanis idr. [165] so izvedli študijo v treh različnih državah (Francija, Kanada in Švedska), da bi preverili povezavo genskega grozda PON z AanS. Haplotip SNP je bil najden v C-terminalnem delu PON2, ki je vključeval spremembo aminokislin PON2 C311S v francoski in kanadski populaciji, pa tudi v drugih združenih populacijah.

Kazuistična stratifikacija je pokazala, da je bila ta sprememba pomemben dejavnik tveganja za razvoj ALS, ne glede na državljanstvo bolnika [165]. Poleg tega so opazili sedem mutacij v genu PON pri bolnikih z družinsko in občasno ALS [166]. Vendar v italijanski populaciji SNP-ji L55M, Q192R v PON1 in C311S v PON2, tako genotip kot haplotip, niso bili povezani z ALS. [167].

Poleg tega je v študiji z devetimi polimorfizmi, prisotnimi v skupini genov PON, Q192R; L55M; C-162T;rs705382(C > A/G); rs854548(A > C/G/T) in rs757158 (C > T) v genu PON1, rs7493(G > C) in rs11981433 (T > C, G) v genu PON2 in INS2+3651A > G v Gen PON3, v kitajski populaciji ni bilo ugotovljene povezave med temi SNP in sporadičnimi ALS [168].

Podobne rezultate so opazili pri nizozemski populaciji [169]. Vendar pa dve metaanalizi [170,171], ena od njih stratificirana za evropsko populacijo [171], nista potrdili povezave med SNP (PON1 Q192R), (PON1 L55M), (INS2+3651A > G(PON3) ) in ALS. Ti rezultati krepijo potrebo po večjih in trdnejših raziskavah, pa tudi povezanosti genetskih determinant in njihove interakcije z okoljem pri dovzetnosti za ALS [172,173].

Pred kratkim sta Verde et al. [174] so opisali, da lahko SNP Q192R PON1 deluje kot modifikator sporadičnega fenotipa ALS. Posamezniki, ki so imeli homozigotni genotip RR in heterozigotni GQ, so imeli nižjo stopnjo preživetja v primerjavi s homozigotnim genotipom QQ. Poleg tega je bil alel R povezan z bulbarnim začetkom.

3.3. Alzheimerjeva bolezen

Za demenco je značilno progresivno upadanje kognitivnih funkcij. Med demencami, diagnosticiranimi pri starejših, približno 80% ustreza Alzheimerjevi bolezni (AD).

Posamezniki z diagnozo AD imajo spremembe v hipokampusu in kortikalnih strukturah z disregulacijo holinergičnega sistema v CNS [175–177]. Trenutno obstajata dve obliki AD: Družinska oblika z zgodnjim nastopom (<65 years) and the form of late-onset, or sporadic. The definitive diagnosis of AD is performed in post-mortem histological examinations [178,179]. In histopathological analysis, the presence of amyloid plaques in the extracellular region and/or throughout the brain tissue is observed due to deposition and aggregation of the β-myeloid peptide (Aβ) (Aβ1–40 and Aβ1–42) [180,181]. 

V znotrajceličnem mediju nevronov pride do odlaganja nevrofibrilarnih pentlj (NFT) zaradi nepravilnega zvijanja in hiperfosforilacije proteina Tau [180–182]. Povečanje senilnih plakov moti sinaptični signal in komunikacijo med nevroni in nevroni. Zapleti tauja blokirajo transport hranilnih snovi in ​​spremenijo znotrajcelično signalizacijo. Oba procesa vodita do izgube celične funkcije, čemur sledi nevronska smrt [180–183].

Približno 1 % diagnosticiranih primerov AD je povezanih z genetskimi mutacijami. Zato so najpogostejše mutacije povezane z genom za amiloidni prekurzorski protein (APP) in genoma za proteina presenilin 1 in presenilin 2.

Posamezniki z mutacijami katerega koli od teh treh genov bodo verjetno razvili simptome Alzheimerjeve bolezni pred 65. letom starosti. Poleg tega so izooblike gena Apo-E (ε2, ε3 in ε4) povezane z boleznijo, predvsem z izooblikami ε4 [184–187]. Srčno-žilne bolezni in motnje metabolizma lipidov so napovedovalci razvoja Alzheimerjeve bolezni. Povezava med encimom PON1 in razvojem AD je bila opisana v poznih devetdesetih letih [188,189]. Poleg tega se je pokazalo, da zdravljenje s statini izboljša kognitivno funkcijo pri bolnikih z AD [190–193].

Paraoksonaze-1 in -2 se izražajo v človeški čelni skorji [194]. Ravni mRNA PON2 so pozitivno regulirane pri AD v primerjavi s kontrolami brez demence [194]. Poleg tega so opazili sinergizem med SNP PON1 Q192R in L55M ter apolipoproteinom E (Apo-E) za dovzetnost za AD in vaskularno demenco (VD) [195].

Opisana je bila interaktivna povezava med prisotnostjo alela S (SNP C311S PON2) in alela ε4 apolipoproteina-E pri AD in VD [196]. Vendar pa obstajajo razlike med študijami, ki to SNP povezujejo z demenco [197]. Pri kitajskem prebivalstvu z AD je bila pogostnost alela PON2 C večja in ni bilo povezave z alelom Apo-Eε4 apolipoproteina-E [198].

For more information:1950477648nn@gmail.com