1. del: Preizkus nevroprotektivnih in nevroregenerativnih terapevtskih strategij pri multipli sklerozi
Mar 22, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Niklas Huntemann1,2 · Leoni Rolfes1 · Marc Pawlitzki2 · Tobias Ruck1 · Stefen Pfeufer2 · Heinz Wiendl2 · Sven G. Meuth1
Sprejeto: 15. april 2021 / Objavljeno na spletu: 4. junij 2021
© Avtor(ji) 2021
Cistanche ima zelo dober nevroprotektivni učinek
Povzetek
V nedavni preteklosti je bilo odobreno veliko zdravil za zdravljenje multiple skleroze (MS). Ti terapevtiki so večinoma omejeni na imunomodulatorne ali imunosupresivne strategije, vendar ne obravnavajo dovolj remielinizacije innevroprotekcija. Vendar pa večnevrodegenerativnezdravila so pokazala potencial v predkliničnih raziskavah in vstopila v klinična preskušanja od I. do III. Čeprav nobena od teh spojin še ni bila odobrena, lahko razumevanje vzrokov neuspeha razširi naše znanje onevroprotekcijainnevroregeneracijav MS. Poleg tega so za večino raziskanih pristopov značilni dosledni mehanizmi delovanja in dokazana prepričljiva učinkovitost v študijah na živalih. Zato nam bo učenje iz njihovega neuspeha pomagalo uveljaviti prevod ugotovitev, pridobljenih v predkliničnih študijah, v klinično uporabo. Tukaj povzemamo poskuse zdravljenja MS, objavljene od leta 2015, ki so bili neuspešni ali prekinjeni zaradi neučinkovitosti, neželenih učinkov ali drugih razlogov. Nadalje opisujemo utemeljitev, na kateri temeljijo ta zdravila, in analiziramo ozadje neuspeha pri zbiranju novih vpogledov v patofiziologijo MS in optimizaciji načrtov prihodnjih študij. Zaradi jedrnatosti se ta pregled osredotoča predvsem na sredstva, ki spodbujajo remielinizacijo, in zdravilanevroprotektivnolastnosti ali nekonvencionalne pristope. Neuspeli klinični poskusi, ki zasledujejo imunomodulacijo, so predstavljeni v posebnem članku.
K
Ključne točke
Za prikaz so potrebni inovativni načrti študij z integriranimi kliničnimi rezultati in daljšimi obdobji opazovanjanevroregenerativniinnevroprotektivnoučinki.
Zlasti dodatni poskusi, ki združujejo obetavnenevrogenerativnispojine z zelo učinkovitimi terapijami z monoklonskimi protitelesi bi lahko bili ugodni pristopi.
Učinke, odvisne od starosti, kot tudi vpliv trajanja bolezni je treba bolj upoštevati pri načrtovanju študij, ki ocenjujejonevroprotektivnoinnevronsko-generativnizastopniki.
1. Uvod
Terapija multiple skleroze (MS) je v zadnjih 25 letih doživela preboj, saj so bila odobrena številna nova zdravila, ki so pomnožile terapevtske možnosti za oskrbo bolnikov [1]. Velika večina teh zdravil je bila zasnovana za modulacijo funkcij imunskih celic, kar je koristilo predvsem bolnikom z recidivno-remitentno MS (RRMS). Vendar pa približno 10–15 odstotkov bolnikov kaže primarno kronično progresivno bolezen (PPMS) in tudi pri RRMS pogosto pride do prehoda v sekundarno progresivno MS (SPMS) [2]. Prehod v progresivno MS spremlja premik iznevrovnetjepatogeneza bolezni v smeri nevrodegeneracije [3]. Posledično je učinkovitost imunomodulatornega zdravljenja oslabljena pri bolnikih s progresivnim potekom bolezni [4, 5]. Tako terapevtiki podpirajonevroregeneracijaso nujno potrebni. Ti pristopi verjetno vključujejo strategije, ki spodbujajo remielinacijo s spodbujanjem proliferacije in drugačne iniciacije oligodendrocitnih prekurzorskih celic (OPC) ter preživetje zrelih oligodendrocitov [6]. Poleg remielinizacije lahko nevroregeneracijo dosežemo tudi z sredstvi, ki zagotavljajo nevroprotekcijo. Ta sredstva ciljajo na širok spekter škodljivih procesov, kot so ekscitotoksičnost, mitohondrijska disfunkcija ali oksidativni stres [7]. Na žalost se trenutno nobena od teh nevrodegenerativnih spojin ni prebila v klinično uporabo [8].
Kljub temu zdravila, ki so testirana v kliničnih preskušanjih, na splošno temeljijo na prepričljivi utemeljitvi in so bila v poskusih na živalih preveč ovrednotena. Razlogi za njihov neuspeh so različni.
V nekaterih študijah spoznanj, pridobljenih na živalskih modelih, preprosto ni bilo mogoče prevesti v klinična preskušanja, čeprav jim ni manjkalo premišljene patofiziološke utemeljitve. V drugih primerih so se pojavili nepričakovani neželeni dogodki (AE) ali pa so metodološke pomanjkljivosti prikrile potencialne koristne učinke preiskovanih spojin. Te omejitve pri načrtovanju preskušanja vključujejo neustrezne končne točke študije, nezadostno trajanje spremljanja in pristranskosti vzorcev. Zato je analiza teh študij ključna za napredek v predkliničnih in kliničnih raziskavah.
Ta pregled ocenjujenevroregenerativniin alternativnih strategij zdravljenja v MS od leta 2015, ki so vstopila v klinična preskušanja faze I–III in so bila neuspešna ali pa so bila prekinjena. Najprej opisujemo mehanizme delovanja na podlagi (pred)kliničnih podatkov, na katerih temelji vsak pristop. Po opredelitvi zadevnega preskušanja identificiramo ključne razloge za neuspeh in orišemo posledice za prihodnje raziskave avtoimunskihnevrovnetjein MS.
zmajeva zelišča cistanchezaAlzheimerjeva bolezen
2 Metode
Za identifikacijo ustreznih preskušanj smo izvedli iskanje primernih člankov MEDLINE, kot je opisano prej [9]. Vključili smo članke, ki so bili objavljeni med 1. januarjem 2015 in 31. decembrom 2020. Izrazi, uporabljeni v medicinskih naslovih, so bili »multipla skleroza«, »poskus« in »terapija« ali »zdravljenje«. Ker so preskušanja z negativnimi rezultati objavljena le kot povzetki ali pa sploh ne, smo dodatno iskali ustrezne študije z mednarodnih konferenc (letno srečanje Ameriške akademije za nevrologijo [AAN], Evropsko/ameriški odbor za zdravljenje in raziskave multiple skleroze [ ECTRIMS/ACTRIMS]), posvetovanje z nacionalnimi in mednarodnimi registri za klinična preskušanja (Nacionalna medicinska knjižnica Združenih držav Amerike; Clinicaltrials.gov; Baza podatkov o kliničnih preskušanjih organov Evropske unije za uravnavanje zdravil [EudraCT]) in osebna komunikacija z avtorji. Po odstranitvi dvojnikov smo izvedli presejanje povzetka ali celotnega besedila, da bi dodatno izključili poskuse spojin, ki:
jaz. dosegel primarni študijski cilj (PSE)
ii. so bili namenjeni zdravljenju sekundarnih zapletov MS (npr. spastičnost, utrujenost)
iii. ki so bila raziskana v kombinaciji z drugimi zdravili, če drugo zdravilo ni odobrila Evropska agencija za zdravila (EMA)/ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) za zdravljenje MS.
Če so bile študije izvedene v kohortah bolnikov z recidivno MS ali akutnim optičnim nevritisom (AON) in progresivnimi bolniki z MS, je bila spojina dodeljena skupini, ki je prevladovala po številu.
Orisano iskanje je vrnilo 6656 zapisov, od katerih jih je 21, s skupno 15 različnimi agenti, izpolnjevalo naša merila za vključitev (za podrobnosti o iskalni strategiji glejte sliko 1; za podrobnosti o posameznih spojinah glejte tabelo 1).
3 neuspešna klinična preskušanja pri akutnem optičnem nevritisu in recidivni multipli sklerozi
3.1 Nevroprotektivni pristopi
Do neke mere lahko MS razumemo kot medsebojno delovanjenevrovnetjeinnevrodegeneracija[10]. Poleg imunomodulatornega zdravljenja obstaja torej nujna potreba ponevroprotektivnoterapevtiki za izboljšanjenevrodegenerativneprocesov in za odložitev napredovanja invalidnosti pri MS.Nevroprotekcijavključuje množico mehanizmov, ki segajo od podpore trofičnih dejavnikov in zaščite pred ekscitotoksičnostjo ter oksidativnim stresom do obnove mitohondrijske funkcije [7, 8]. Zaradi te raznolikosti tarč je širok spekternevroprotektivnozdravila so bila testirana v kliničnih preskušanjih.
3.1.1 Atorvastatin
3.1.1.1 Ozadje Zaviralci hidroksimetilglutaril-CoA reduktaze (tukaj imenovani statini) se pogosto uporabljajo
zdravila, ki ciljajo na dislipidemijo. Poleg zaviranja mevalonatne poti so statini dokazali, da preprečujejo ekscitotoksičnost [11], inducirajo izločanje nevrotrofičnih faktorjev [12] in zmanjšajo sproščanje prostih radikalov zaradi supresije inducibilne sintaze dušikovega oksida [13]. Onstrannevroprotekcijastatini kažejo imunomodulatorne lastnosti. Med njimi so omejitev predstavitve antigena [14], zaviranje migracije levkocitov preko krvno-možganske pregrade (BBB) [15] in indukcija premika vnetnega odziva proti celicam T helper 2 (TH2) [16]. Upoštevajoč tenevroprotektivnoin imunomodulatornih učinkov je zdravljenje s statini presenetljivo dokazalo prepričljivo učinkovitost pri eksperimentalnem avtoimunskem encefalomielitisu (EAE) [15, 16]. Poleg tega je več majhnih študij pokazalo korist statinov pri RRMS, samih ali v kombinaciji z interferonom [17–21].
3.1.1.2 Študije Leta 2016 so bili objavljeni rezultati študije ARIANNA [22].
Pri vključitvi 154 bolnikov z RRMS so atorvastatin ocenili v odmerku 40 mg/dan kot dodatno terapijo k interferonu- 1b v 24 mesecih na dvojno slep, randomiziran, s placebom nadzorovan način. Atorvastatinu ni uspelo izboljšati pSE, tj. spremembe delnega volumna možganov. Tudi sekundarne končne točke, vključno s kliničnimi (npr. razširjena lestvica statusa invalidnosti [EDSS] [23], letna stopnja recidivov [ARR]), kognitivnimi (Rao baterijski test [24]) in merili za slikanje z magnetno resonanco (MRI) (npr. z gadolinijem okrepljene lezije [GEL]) niso bile izpolnjene.
3.1.1.3 Komentar Razočarljiv izid študije ARI-ANNA je v skladu z neuspehom različnih drugih preskušanj, ki so raziskovala vlogo statinov pri RRMS [25–28, 33].
Predvsem rezultati največjega preskušanja v tem kontekstu, študije SIMCOMBIN, so izjemni [29]. V tem preskušanju faze IV zdravljenje s simvastatinom kot dodatno terapijo k interferonu- 1a ni pokazalo nobene koristi. Poleg tega sta dve metaanalizi potrdili, da zdravljenje s statini ne izboljša kliničnih parametrov ali parametrov MRI pri RRMS [30, 31]. Nekatera preskušanja so celo pokazala povečano stopnjo lezij T2 ali povečano klinično aktivnost bolezni pri bolnikih, ki so prejemali statine [18, 28–30, 32, 33]. Ta opažanja so lahko odvisna od škodljivih procesov, ki jih povzročajo statini. Ti procesi lahko potencialno celo poslabšajo gibanje in degeneracijo nevronov. Osnovni mehanizmi vključujejo povečano izločanje pro-vnetnih citokinov [34] kot tudi izčrpavanje OPC in oligodendrocitov, s čimer se poslabša remielinizacija [35].
Poleg tega statini posredujejo tudi učinke, ki ovirajo njihovo kombinacijo z interferonom. Med temi je zaviranje z interferonom povzročene fosforilacije signalnega pretvornika in aktivatorja transkripcije (STAT) 1 [36] ter preprečevanje z interferonom posredovane supresije matričnih metaloproteinaz (MMP) [37]. Glede na ta antagonistična delovanja bi lahko statine bolje kombinirali z drugimi terapijami, ki spreminjajo bolezen (DMT), da bi ustvarili sinergijske učinke. Ker je mehanizem delovanja interferona, je zdravljenje večfaktorsko in še vedno ni popolnoma razumljeno
[38] je treba raziskavo obetavnih spojin kot dodatkov k interferonu na splošno postaviti pod vprašaj. Namesto interferona se zdi kombinacija z zelo učinkovitim imunomodulatorjem, za katerega je značilen jasen mehanizem delovanja, primernejša za oceno učinkovnevroprotekcijainnevroregeneracija.
Predvsem je bilo dokazano, da simvastatin zmanjša možgansko atrofijo za 43 odstotkov v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju, ki je vključevalo 140 bolnikov s SPMS (MS-STAT) [39]. Ta obetaven izid je sprožil tekočo preskušanje faze III [40]. Prepričljivi rezultati simvastatina pri SPMS postavljajo vprašanje, ali jenevroprotektivnolastnosti statinov lahko odtehtajo njihove protivnetne sposobnosti. Omembe vredna je nedavna študija, ki je vključevala bolnike iz preskušanja ARIANNA, in druga študija, ki je ocenjevala vpliv atorvastatina na RRMS kot dodatnega zdravila k interferonu- 1a [41]. Dvainštirideset bolnikov, ki so prejeli placebo, in 27 udeležencev, ki so v začetnih študijah prejemali atorvastatin, so spremljali približno 8 let. Zanimivo je, da je skupina z atorvastatinom pokazala zmanjšano tveganje za napredovanje EDSS; vendar brez pomembnega izboljšanja stopnje recidivov.
Skratka, statini niso kratkoročno zagotovili koristi bolnikom z RRMS. Kljub temu je treba dolgoročne učinke in uporabo pri SPMS dodatno ovrednotiti, da potrdimo začetne pozitivne rezultate.
3.1.2 Lipoična kislina
3.1.2.1 Ozadje
Lipoična kislina (LA) je endogeno proizveden antioksidant, ki se uporablja na primer za zdravljenje diabetične periferne nevropatije [42]. Antioksidativne funkcije so odvisne od različnih procesov. S svojo reducirano obliko, dihidrolipoično kislino, LA tvori močan redoks par [43]. Skupaj regenerirajo druge antioksidativne učinkovine [44], služijo kot kelatorji kovinskih ionov [45] in izboljšajo mitohondrijsko aktivnost [43]. Z lovljenjem prostih radikalov [44] LA preprečuje disfunkcijo BBB, ki jo povzročajo reaktivne kisikove vrste, in transendotelno monocitno migracijo [46]. Poleg tega LA zmanjša izločanje citokinov, proliferacijo in centralni živčni sistem (CNS) pri vleki celic T [47, 48]. Zdi se, da vpliv na celice T posreduje znotrajcelično povečanje cikličnega adenozin monofosfata (cAMP) [49]. Več omenjenih učinkov so opazili že pri bolnikih z MS, ki so prejemali LA [50–52]. Glede na vpliv na vnetje in oksidativne procese ni presenetljivo, da so poskusi EAE dokazali učinkovitost LA prinevrovnetjeinnevrodegeneracija[47, 48].
cistanche tubulosaza AD
3.1.2.2 Študije
Dvojno slepo, s placebom nadzorovano, randomizirano preskušanje I. faze, ki je bilo zaključeno leta 2016, je analiziralo učinke LA pri 31 bolnikih z diagnozo eksperimentalne AON [53]. Zdravljenje z 1200 mg/dan LA ali placebom se je začelo v 14 dneh po diagnozi in je trajalo 6 tednov, čemur je sledilo 18-tedensko obdobje opazovanja. PSE je ovrednotil vpliv LA na debelino plasti retinalnih živčnih vlaken (RNFL) po 24 tednih v primerjavi z izhodiščem. LA ni uspel izboljšati regeneracije RNFL. Presenetljivo je, da je skupina LA pokazala celo trend povečane izgube RNFL v primerjavi s placebom. Poleg tega merila sekundarnega izida (npr. debelina RNFL po 12 tednih, spremembe v ostrini vida z nizkim in visokim kontrastom [VA]) niso bila izpolnjena.
3.1.2.3 Komentar Rezultate pregledane študije je treba razlagati previdno zaradi majhnega števila udeležencev in kratkega obdobja spremljanja [53]. Kljub temu je razočaran izid tega preskušanja v nasprotju z obetajočimi predkliničnimi rezultati. Od številnih izvedenih študij EAE pa sta le dve raziskali učinke na AON. Prvič, Chaudhary in drugi so dokazali ublažitev aksonske poškodbe po profilaktičnem in terapevtskem zdravljenju z LA [54]. Zaščito ganglijskih celic mrežnice (RGC) so opazili tudi Dietrich et al [55]. Vendar pa je zadnja študija poročala, da je ta zaščita le izboljšala vidne funkcije, če je bil LA uporabljen pred klinično manifestacijo, vendar tega ni storila, če je bila uporabljena po začetku bolezni. Nadalje, za razliko od profilaktičnega zdravljenja, tudi terapevtsko dajanje ni zaščitilo notranjih plasti mrežnice pred degeneracijo in ublažilo vnetne infiltracije v optični živec. Zato je lahko zdravljenje z LA pri AON primerno le, če se daje takoj po pojavu simptomov. Na žalost podatki o povprečnem trajanju prvega odmerka LA v pregledanem preskušanju niso navedeni [53].
Poleg tega farmakokinetične značilnosti LA prav tako ovirajo njegovo uporabo v klinični oskrbi. Ne le kratka razpolovna doba, ampak, kar je še pomembneje, močne interindividualne variabilnosti največje koncentracije in biološke uporabnosti otežujejo vodenje terapije [52, 56, 57]. Poleg interindividualnih variacij uporaba različnih formulacij LA povzroči spremenljive odzive [50, 56]. Na žalost ni podatkov o formulaciji, uporabljeni v opisani študiji [53].
Poleg farmakokinetike je v tem kontekstu pomembno upoštevati farmakodinamiko. Zdi se, da se odziv na dajanje LA razlikuje med različnimi vrstami MS [51]. Pri bolnikih s SPMS so opazili povečan odziv cAMP mononuklearnih celic periferne krvi (PBMC) po dajanju LA. Vendar pa je zdravljenje bolnikov z RRMS povzročilo znižanje ravni cAMP. Odziv bolnikov z AON na LA v smislu cAMP ni znan. Glede na povečanje cAMP pri SPMS, ki ga povzroči LA, je treba omeniti, da je uporaba LA zmanjšala letno odstotno spremembo volumna možganov (PBVC) za 68 odstotkov pri bolnikih s SPMS v primerjavi s placebom v dvojno slepem preskušanju [58]. Posledično se je leta 2018 začela študija faze II pri bolnikih s progresivno MS [59]. Tako se zdi, da so raziskave o LA bolj spodbudne pri bolnikih s progresivno multiplo sklerozo kot pri AON.
3.1.3 Flupirtin maleat
3.1.3.1 Ozadje
Flupirtinijev maleat (tukaj imenovan flirting) je neopioidno analgetično zdravilo [60]. Rezultati so bili pridobljeni iz živalskih modelov Parkinsonove bolezni (PD) [61] in Alzheimerjeve bolezni (AD) [62] ter kliničnega preskušanja pri bolnikih z diagnozo Creutzfeldt-Jakobove bolezni [63] kažejo,nevroprotektivnolastnosti tega sredstva. Zdi se, da flupirtin stabilizira membranski potencial in zmanjša razdražljivost z aktivacijo kalijevih kanalčkov, povezanih s KCNQ- [64] in G proteinom, ki usmerjajo navznoter [65]. Zdi se, da posredni antagonistični učinki na aktivnost receptorjev za N-metil-D-aspartat (NMDA) [66] in zapiranje receptorjev za -aminomasleno kislino (GABA)A [64] dodatno prispevajo knevroprotekcija. Nazadnje, povzročeno s flupirtinomnevroprotekcijaje bilo dokazano tudi na živalskih modelih. Med eksperimentalnim AON je na primer zdravljenje s flupirtinom ublažilo degeneracijo RGC in izboljšalo vidne funkcije, če se je uporabljalo kot dodatno zdravilo k interferonu- 1a [67].
3.1.3.2 Študije Študija FLO-RIMS je vključevala 30 bolnikov z RRMS in je bila izvedena kot dvojno slepo preskušanje faze II [60]. Udeleženci so 1 leto prejemali flupirtin v dnevnem odmerku 300 mg ali placebo, oboje kot dodatno zdravljenje k interferonu- 1b. Medtem ko je bilo preskušanje prvotno načrtovano z 80 bolniki, je bilo le 30 bolnikov randomiziranih zaradi nedoločenih težav pri zaposlovanju. Končno je le 12 bolnikov na skupino zaključilo preskušanje. Zaradi raziskovalnega značaja te študije ni bil opredeljen noben pSE. Zdravljenje s flupirtinom je dalo prednost pred placebom glede kliničnih parametrov, kot je število recidivov ali napredovanje EDSS. Poleg tega je skupina z aktivnim zdravljenjem pokazala tudi zmanjšano pojavnost GEL. Vendar nobena od teh ugotovitev ni bila pomembna. Kar zadeva varnostni profil, je pet bolnikov v skupini, ki je prejemala flupirtin, pokazalo povišane jetrne encime, zaradi česar so v dveh primerih prekinili zdravljenje.
3.1.3.3 Komentar Čeprav so nekateri nepomembni trendi kazali na blago korist, preskušanje FLORIMS ni dodalo zanesljivih vpogledov vnevroprotektivnopotencial flupirtina zaradi majhnega števila bolnikov. To pomanjkanje udeležencev je bilo posledica težav pri zaposlovanju pacientov in je zmanjšalo moč na samo 59 odstotkov glede na spremembe v EDSS [60]. Na žalost razlogi, na katerih temelji ovirano novačenje, niso bili podrobneje opredeljeni, vendar so lahko povezani s poročili o hudih primerih hepatotoksičnosti, ki jo povzroča flupirtin [68]. Zaradi z zdravili povzročene poškodbe jeter je EMA leta 2018 odobrila umik flupirtina. Mehanizmi poškodb jeter, ki jih povzroča flupirtin, niso popolnoma razumljeni. Opazili so genetsko povezavo s haplotipom humanega levkocitnega antigena razreda II, kar kaže na neustrezen T-celični odziv [69]. Po drugi strani pa so razpravljali o nastanku zelo reaktivnih in hepatotoksičnih metabolitov [70].
Poleg tega še vedno obstajajo negotovosti glede vloge flupirtina prinevrovnetje. Dodatno zdravljenje s flupirtinom med EAE na primer ni pokazalo nobene prednosti v primerjavi z uporabo edinega interferona [67]. V skladu s tem opažanjem flupirtin ni izboljšal simptomov EAE, če je bil uporabljen sam. Tudi omenjeni zaščitni učinek zdravljenja s flupirtinom na RGC med eksperimentalnim AON je bil posredovan neodvisno od vnetnih procesov. Zato je treba izbor kohorte RRMS za pregledano preskušanje natančno preučiti. Vendar pa so po umiku, ki ga je potrdila EMA, nadaljnje raziskave o zdravljenju MS s flupirtinom ovirane.
Cistanche herba ima zelo dober nevroprotektivni učinek
3.1.4 Sečna kislina – inozin
3.1.4.1 Ozadje
Sečna kislina (UA) je presnovek purina z antioksidativnimi sposobnostmi [71]. Ker peroralni dodatki ne povečajo serumske koncentracije UA v zadostni meri, se lahko njegov prekurzor inozin uporabi za zvišanje ravni UA [72]. Antioksidacija, ki jo posreduje UA, se v glavnem pripisuje čiščenju peroksinitrita [73]. Peroksinitrit je anevro-toksično sredstvo, ki povzroča poškodbe oligodendrocitov [74] in prispeva k motnjam BBB [75]. Poleg tega je peroksinitrit povezan s tvorbo plakov pri MS [76]. Omeniti velja, da sta se inozin in UA izkazala za učinkovitost v več poskusih EAE, saj je zdravljenje ublažilo resnost bolezni [77, 78].
Tudi klinični podatki kažejo na vpletenost UA pri MS. Prvič, čeprav obstajajo nasprotujoča si poročila, je meta-analiza pokazala, da so serumske ravni UA pri MS zmanjšane [79]. Zanimivo je, da so bile najnižje koncentracije ugotovljene pri bolnikih s SPMS. Drugič, študije dvojčkov so pokazale znižane ravni UA pri dvojčkih z diagnozo MS [80]. Nazadnje je analiza več kot 20 milijonov bolnikovih kartotek razkrila, da je število bolnikov z multiplo sklerozo in protinom, za katerega je značilna povečana koncentracija UA, veliko nižje od domnev, kar kaže na preventivno vlogo UA prinevrovnetje[77].
3.1.4.2 Študije
Varnost in učinkovitost inozina so ocenili pri 36 bolnikih z RRMS v preskušanju faze II [71]. Inozin v dnevnem odmerku 3 g ali placebo so dajali na dvojno slep način kot dodatno zdravilo k interferonu- 1a. Bolnike so spremljali 12 mesecev. PSE je ovrednotil neželene učinke in laboratorijske rezultate, povezane z UA. Ni presenetljivo, da je zdravljenje z inozinom zvišalo ravni UA v primerjavi s placebom. Dva bolnika, zdravljena z inozinom, sta imela koncentracije UA nad 10 mg/dL, medtem ko sta trpela zaradi ledvične kolike. Deset dodatnih bolnikov je pokazalo asimptomatsko hiperurikemijo. Sekundarni cilji so analizirali klinično (npr. število recidivov) in radiološko aktivnost bolezni (npr. število novih lezij MRI). Vendar pa inozin ni pokazal vpliva na ta merila.
3.1.4.3 Komentar
Poleg omenjene študije je treba glede na rezultate dvojno slepega, s placebom nadzorovanega preskušanja pri MS dodatno dvomiti v korist zdravljenja z inozinom.
159 bolnikov z RRMS [81]. Tam inozin ni uspel izboljšati stopnje recidivov in napredovanja invalidnosti. Presenetljivo je, da sta tako ta kot pregledana študija ocenili inozin kot dodatno zdravljenje k interferonu, čeprav je znano, da slednji sam po sebi zvišuje ravni UA [82]. Zato bi lahko sočasna aplikacija interferona pokrila koristne učinke inozina.
Poleg tega je izbira RRMS za ocenjevanje zdravljenja z inozinom še vedno vprašljiva. Inozin bi lahko bil učinkovitejši v kohorti SPMS, glede na to, da so ravni UA pri teh bolnikih najbolj znižane [79]. Tudi glede nanevroprotektivnozmožnosti antioksidanta in pomanjkanjem imunomodulacije z UA pri EAE [83] bi lahko bolniki s progresivno MS imeli več koristi od zdravljenja z inozinom kot bolniki z RRMS.
Ker so morda potrebni višji odmerki od uporabljenih, da povzročijo znatnonevroprotekcija, neželeni učinki motijo klinično uporabo inozina. Na primer, povečana tveganja za srčno-žilne dogodke [84] in nefrolitiazo [85], povezana z višjimi koncentracijami UA, omejujejo odmerjanje inozina.
Zunaj zasnove študije je treba podvomiti tudi o razširjenem načinu delovanja. Glede na zapletenost patologije MS obravnavanje enega samega antioksidanta morda ne bo izpolnilo potreb, potrebnih za očitno klinično izboljšanje. Zato se zdi malo verjetno, da bi monoterapija z inozinom lahko učinkovito koristila bolnikom z RRMS.