1. del Učinki in mehanizmi kitajske zeliščne medicine pri izboljšanju miokardne ishemije-reperfuzijske poškodbe

Qing Liu, 1, 2 Jiqiang Li, 2 Jing Wang, 2 Jianping Li, 1 Joseph S. Janicki, 1 in Daping Fan 1

1 Oddelek za celično biologijo in anatomijo, Medicinska fakulteta Univerze Južne Karoline, Columbia, SC 29208, ZDA

2 Druga klinična medicinska šola, Univerza GuangzhouKitajska medicina, Guangzhou 510405, Kitajska

Korespondenca mora biti naslovljena na Daping Fan; daping.fan@uscmed.sc.edu Prejeto 24. 7. 2013; Spremenjeno 26. avgusta 2013; Sprejeto 4. septembra 2013 Akademski urednik: John-Rong Sheu

Avtorske pravice © 2013 Qing Liu et al. To je članek z odprtim dostopom, ki se distribuira pod licenco Creative Commons Attribution, ki dovoljuje neomejeno uporabo, distribucijo in reprodukcijo v katerem koli mediju, če je izvirno delo pravilno citirano.

Poškodba miokardne ishemije in reperfuzije (MIR) pomembno prispeva k obolevnosti in umrljivosti, povezani z boleznijo koronarnih arterij, kar predstavlja približno 450{2}} smrtnih primerov na leto samo v Združenih državah.kitajska zeliščna medicina, zlasti kombinirane zeliščne formulacije, se pogosto uporablja v tradicionalnemkitajska medicinaza zdravljenje miokardnega infarkta že več sto let. Medtem ko je učinkovitostkitajska zeliščna medicinaje dobro dokumentiran, osnovni molekularni mehanizmi ostajajo nedosegljivi. V tem pregledu izpostavljamo nedavne študije, ki so osredotočene na razjasnitev celičnih in molekularnih mehanizmov z uporabo ekstrahiranih spojin, posameznih zelišč ali zeliščnih formulacij v eksperimentalnih okoljih. Te študije predstavljajo nedavna prizadevanja za premostitev vrzeli med enigmo starodavnegakitajska zeliščna medicinater koncepti sodobne celične in molekularne biologije pri zdravljenju miokardnega infarkta.

Za več informacij se obrnite na:Joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche deserticola ima veliko učinkov, kliknite tukaj, če želite izvedeti več

1. Uvod

Miokardni infarkt (MI) in spremljajoča akutna izguba sposobnega miokarda je glavni vzrok smrti v industrializiranih državah. Tudi če bolnik preživi akutno fazo miokardnega infarkta, posledično neugodno preoblikovanje miokarda in okvara srčne funkcije močno vplivata na njegovo kakovost življenja in 5-letno preživetje. Zgodnja obnova krvnega pretoka v ishemičnem miokardu je običajna strategija zdravljenja, katere cilj je omejiti velikost miokardnega infarkta. Vendar pa lahko reperfuzija povzroči dodatno celično smrt in v mnogih primerih paradoksalno poveča velikost infarkta, kar se imenuje poškodba miokardne ishemije-reperfuzije (MIR). Za MIR je značilno hitro povečanje citokinov in kemokinov ter dotok levkocitov v ranljivo regijo, ki meji na mesto infarkta. Ta vnetni odziv ne povzroči le kardiomiocitovapoptozamed akutno fazo, ampak povzroči tudi neugodno remodeliranje miokarda, ki dodatno ogrozi delovanje srca. Zato lahko omejevanje vnetja miokarda, ki ga povzroči ishemija-reperfuzija (I/R), ne le zmanjša stopnjo akutne smrti, ampak tudi izboljša dolgoročno preživetje in kakovost življenja [1]. Kitajska zeliščna medicina, zlasti kombinirane zeliščne formulacije, se v tradicionalni kitajski medicini široko uporablja za zdravljenje MI že več sto let. Namen tega pregleda je poudariti nedavne študije, ki eksperimentalno obravnavajo mehanične učinke ekstrahiranih spojin, posameznih zelišč ali zeliščnih formulacij na več dejavnikov in poti, za katere je znano, da sodelujejo pri poškodbah MIR.

2. Miokardna ishemija-reperfuzijska poškodba

2.1. Oksidativni stres.

Reaktivne kisikove vrste (ROS) imajo tako fiziološko kot patološko vlogo pri prilagajanju celic in tkiv na okoljske dejavnike. Običajno so v celicah prisotne nizke ravni kisikovih radikalov in oksidantov, ki so pomembni pri vzdrževanju celične homeostaze, mitoze, diferenciacije in signalizacije [2]. Vendar se med MIR tvorba ROS izrazito poveča in pride do celične poškodbe (slika 1). Čeprav celice sesalcev izražajo endogene encime za lovljenje prostih radikalov, kot so superoksid dismutaza (SOD), katalaza (CAT) in glutation peroksidaza (GPx), so te antioksidativne obrambe med MIR nezadostne [3, 4]. Oksidativni stres med poškodbo MIR prispeva k začaranemu krogu, saj spodbuja mitohondrijsko disfunkcijo, eksitotoksičnost, lipidno peroksidacijo in vnetje [5–7].

2.2. Sterilno vnetje.

Ishemija in reperfuzija povzročita sterilno vnetje. Kljub temu imajo posledice MIR številne fenotipske vzporednice z aktivacijo imunskega odziva gostitelja, usmerjenega proti mikroorganizmom, ki napadajo [8]. To sterilno vnetje v glavnem sprožijo interakcije med toll-like receptorji (TLR) in njihovimi endogenimi ligandi, ki nastanejo v ishemičnem in reperfuziranem miokardu, kot so ostanki apoptotičnih celic, fibrinogen, visokomobilna skupinska škatla (HMGB) 1 in proteini toplotnega šoka ( HSP) [9]. Aktivacija TLR imunske celice in kardiomiocitov ter drugih signalnih poti povzroči začaran krog vnetnega odziva v I/R regiji in povzroči pomembne kardiomiocitneapoptoza(Slika 1). Po akutnem obdobju I/R je delovanje srca dodatno ogroženo zaradi neugodnega preoblikovanja miokarda [10]. Obseg vnetja med akutno fazo določa obseg, v katerem je srčna funkcija ogrožena med naslednjo fazo remodeliranja miokarda. Med sterilno vnetno fazo MIR igrajo TLR škodljive vloge, kot dokazujejo obsežni eksperimentalni dokazi [11]. Do danes je bilo pri sesalcih identificiranih 11 TLR (TLR1–TLR11). Opozoriti je treba, da se med MIR ekspresija TLR4 znatno poveča tako v okvarjenem miokardu kot v infiltriranih makrofagih, zato naj bi bil TLR4 osrednji mediator vnetja in srčne poškodbe. TLR4 je bil identificiran kot mediator vnetja in poškodbe organov v več modelih poškodbe sterilnega tkiva, vključno z MIR, in topni zaviralec TLR4 je lahko preprečil kontraktilno disfunkcijo v celicah divjega tipa [12]. Z uporabo modela začasne okluzije sprednje sprednje padajoče arterije (LAD) so Oyama et al. prvič opazili zmanjšanje velikosti miokardnega infarkta pri 2 različnih vrstah miši, ki nimajo funkcionalnega signala TLR4, skupaj z zmanjšano infiltracijo nevtrofilcev v prizadetem miokardu [13]. TLR2, ki se izraža v kardiomiocitih in številnih drugih vrstah celic, prav tako prispeva k patogenezi srčne disfunkcije med MIR [14, 15]. Aktivacija TLR2, TLR4 in TLR5 poveča miokardialno raven vnetnih citokinov, kemokinov in adhezijskih molekul na celični površini [16]. Glede na znano vlogo TLR4 in TLR2 pri MIR je zaviranje signalizacije TLR4 in TLR2 obetaven pristop za zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti pri bolnikih z MI. Obstaja vrsta ligandov TLR, ki nastanejo med MIR. Na primer, proteini toplotnega šoka (HSP) so razred molekularnih spremljevalcev, ki spodbujajo znotrajcelično zvijanje beljakovin. Lahko se sprostijo v zunajcelični prostor po celični travmi in medsebojno delujejo s sosednjimi celicami ali oddaljenimi celicami prek krvnega obtoka [17]. Induciran zunajcelični HSP60apoptozaz aktivacijo TLR [18]. Drug primer je HMGB1, ki je s poškodbo povezan protein molekularnega vzorca (DAMP), ki ga izločajo poškodovane celice [19]. Ima pomembno vlogo pri zgodnji MIR z vezavo na TLR in receptor za končne produkte napredne glikacije (RAGE), kar ima za posledico aktivacijo vnetnih poti in povečano poškodbo miokarda [20]. Pravzaprav je predpogoj za poškodbe tkiva, ki jih povzročajo nevtrofilci, "primerni" učinek različnih pro-vnetnih dražljajev, ki jih povzroči poškodovano tkivo med MIR, kot sta HSP60 in HMGB1 [21]. Citokini, ki jih sproščajo celice, aktivirane s TLR, kot sta faktor tumorske nekroze alfa (TNF-) in IL-1, lahko izzovejo polarizacijo nevtrofilcev in povečajo regulacijo glikoproteinov na celični površini, kot je adhezijska molekula makrofagov-1 (Mac{{ 17}}) [22]; Regulacija Mac- 1 v perifernih nevtrofilcih je zelo zgodnji dogodek pri MIR [23].

Anti-apoptozaučinekCistanchedeserticolaekstrakt

2.3. Apoptoza in mitohondrijska funkcija.

MIR vodi do aktivacije programov celične smrti, vključno zapoptoza, z avtofagijo povezano celično smrtjo in nekrozo [24].Apoptozavključuje orkestrirano kaspazno signalno kaskado, vključno s kaspazo-3 in kaspazo-9, ki inducira samostojen program celične smrti, za katerega je značilno krčenje celice in njenega jedra, pri čemer se celovitost plazemske membrane ohrani do pozno v procesu [25]. Ugotovljeno je bilo, da je ravnovesje med apoptotičnimi faktorji Bcl-2 in Bax spremenjeno v kardiomiocitih med ishemijo [26]. Avtofagijo spodbujata stradanje po hranilih in pomanjkanje rastnega faktorja, ko celice ne morejo sprejemati zunanjih hranil. Avtofagija se aktivira tudi z zmanjšanjem ATP, da celica vzdržuje energijsko homeostazo in preživetje. Avtofagija lahko služi predvsem za ohranjanje proizvodnje energije med akutno ishemijo, vendar preklopi na čiščenje poškodovanih organelov med kronično ishemijo reperfuzije [27]. Dokazano je, da so številne celične signalne poti, kot so poti AMPK, JNK in NF-𝜅B, vključene v kardiomiocite, ki jih povzroča MIRapoptoza(Slika 1). AMPK orkestrira regulacijo poti, ki proizvajajo in porabljajo energijo; dokazano je, da njegova aktivacija ščiti srce pred ishemično poškodbo [28, 29]. Aktivirano JNK signaliziranje, zlasti v mitohondrijih, je povezano z oksidativnim stresom, mitohondrijsko disfunkcijo in celično smrtjo [30]; je ključni modulacijski dogodek pri celični smrti, ki jo posredujejo reaktivne kisikove in dušikove vrste [31]. JNK je prav tako potreben za TNF-𝛼-stimulirano proizvodnjo ROS in celično smrt, posredovano s citokromom c; Člani družine Bcl-2 so bistveni sestavni deli tega mitohondrijskega apoptotičnega mehanizma. Študije so pokazale, da blokada mitohondrijske translokacije JNK ali inhibicija JNK preprečuje nastajanje ROS in mitohondrijsko disfunkcijo in je lahko učinkovito zdravljenje smrti kardiomiocitov, ki jo povzroči I/R [32–35]. Jedrski faktor kapa B (NF-B) prav tako modulira apoptozo med ishemijo in reperfuzijo [36]. Signalna pot TLR vodi do translokacije NF-𝜅B v jedro in s tem do regulacije ekspresije vnetnih citokinov. Vendar pa obstaja možnost, da bi preslušavanje med signalnimi potmi TLR/NF-B in PI3K/Akt ter modulacija preslušavanja zaščitilo miokard pred poškodbo I/R [37]. Znotraj intrinzične poti apoptoze, odvisne od mitohondrijev, ki ima pomembno vlogo pri poškodbah srčnih celic v različnih patoloških stanjih [38], ima odpiranje prehodnih por mitohondrijske prepustnosti (MPTP) ključno vlogo [39]. Na odpiranje MPTP vplivajo različni dejavniki, vključno z intracelularnim Ca2 plus, oksidativnimi radikali, ravnmi ATP in ravnmi družinskih proteinov Bcl-2 [40]

Ehinakozid vcistanchepospešekimunskisistem

2.4. Migracija izvornih celic kostnega mozga.

Mezenhimske matične celice kostnega mozga (BMSC) so multipotentne celice, ki izločajo angiogene faktorje. Poškodovana tkiva izražajo specifične receptorje, kot je CXCR4, in/ali njihove ligande, vključno s faktorjem, pridobljenim iz stromalnih celic-1 (SDF-1), da olajšajo promet, adhezijo in infiltracijo BMSC. Med MIR se BMSC prednostno pritegnejo in zadržijo v ishemičnem tkivu [41, 42]. Zaradi hipoksičnega mikrookolja ti BMSC proizvajajo visoke ravni vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF), kar vodi do povečanja gostote žil in olajša regeneracijo in preoblikovanje miokarda [43, 44] (slika 1). 2.5. angiogeneza. Angiogeneza se nanaša na kalitev, premostitev, invaginacijo in/ali širjenje kapilar. V pozni fazi popravljanja miokarda je lahko povečan pretok krvi v ishemični miokard posledica prave angiogeneze ali rekrutiranja že obstoječih koronarnih kolateral [45]. VEGF je za endotelne celice specifičen angiogenski faktor in tudi kritičen regulator angiogeneze, ki spodbuja proliferacijo, migracijo in proteolitično aktivnost endotelijskih celic [46]. Ishemija ali okluzija koronarne arterije inducira ekspresijo VEGF v miokardu, kar vodi do ponovne vzpostavitve krvnega pretoka v tkivu, ki jo povzroči angiogeneza, in prepreči nadaljnje poškodbe tkiva (slika 1). Poleg tega je VEGF močan dejavnik preživetja med fiziološko in tumorsko angiogenezo in dokazano inducira izražanje anti-apoptotičnih proteinov v endotelijskih celicah [47, 48].

2.5. Drugi dejavniki.

Aktivacija ATP-občutljivih podenot kalijevega (KATP) kanala in ATP-aze ter preobremenitve s kalcijem (Ca2 plus)4 v komplementarni in alternativni medicini, ki temelji na dokazih, so prav tako vključeni v MIR (slika 1). Ishemija-reperfuzija lahko aktivira nekatere ionske kanale, ki se v normalnih fizioloških pogojih ne odprejo. Eden takih kanalov je kanal KATP, katerega aktivacija olajša iztok kalijevih ionov, hiperpolarizacijo in repolarizacijo akcijskega potenciala. Posledično skrajšanje trajanja akcijskega potenciala zmanjša skupni dotok natrija in kalcija, kar ublaži preobremenitev intracelularnega kalcija (Ca2 plus), kar posledično oslabi kontrakcijsko silo miokarda in zmanjša porabo kisika v miokardu. Zato ima odpiranje kanalov KATP aktivno vlogo pri zaščiti srca pred poškodbo MIR.

Za preprečevanje kronične ledvične bolezni in raka zcistanche