Del 2:Acteoside Repressed Microglia M1 Polarizacija skozi zavirano NF-κB Signalizacija pot in AMPK-Mediated Mitochondria Funkcija Okrevanje

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Pls kliknite tukaj na 1. del

AD (Alzheimerjeva bolezen) je progresivna nevrona in kognitivna disfunkcijo bolezni, z zapletenimi disreguliranimi mehanizmi[17]. Kopičenje dokazov je pokazalo povezavo med mikroglijo v možganih. Zdi se, da igra ključno vlogo pri napredovanju(Alzheimerjeva bolezen). Mikroglija so makrofagiji v možganih[18]. Lahko se aktivira na klasično M1 in§amatory fenotype, značilno okrepljeno izločanje proin§ammatory citokins[4]. Prekomerna aktivacija M1 lahko pospeši poškodbe nevrona in nevrodegeneracijo, celo poslabša ad(Alzheimerjeva bolezen)[19]. Zato je nujno poiskati nove terapevtske pristope, namenjene nadzorovanju točk polarizacije mikroglije, ki bi lahko zagotovile prilagodljivo korist.

Naše prejšnje delo je preverilo, da(acteoside iz cistanche)je imelo znakovne učinke izboljšanja sposobnosti učenja in spomina ter zaščite nevronov pri podganah [20]. V sedanji študiji je bilo dokazano tudi, da lahko ACT lajša diskinezijo, ki jo je povzročil AlCl3, in motnjo holinergične sisteme v zebri.sh. Vznemirjeno, ACT(acteoside iz cistanche)je predstavila izjemne anti-in-ammatory dejavnosti v celicah BV-2, ki jih povzroči LPS. V primerjavi s kontrolnimi celicami in celicami, ki so jih zdravili ZPS, so se v primerjavi z celicami, ki so jih inducijo LPS, spremenili v trankriptomski pro-le con.com, kot tudi celice, ki so bile obdelane z actom, v primerjavi z LPS-induced.

ACT(acteoside iz cistanche) je zaviral polarizacijo M1 z zaviranjem poti NK-κB. Razen poti NF-κB je RNA-seq ugotovila tudi, da je(acteoside iz cistanche)zdravljenje lahko vplivalo na biosintezo arginina, pa tudi na biosintezo pantotenata in CoA. Zanimivo je, da sta bili presnovni poti še bolj konciplirani s HPLC-Q-TOF-MS analizo. Splošno je sporočevano, da bi lahko iNOS metaboliziral Arg na NO in citrulin, arg-1 pa bi lahko hidroliziral Arg na ornitin in sečnino, povezano z nevronskim popravilom[21]. Stimulacija LPS je privedla do upregulacije iNOS (slika 3a) in navzdolregulacije Arg-1 (slika 3b), kar je povzročilo povečano raven NO (slika 2f). Podatki so odkrili, da(acteoside iz cistanche)z biozintezo arginina ublažila povečano raven NO.

Pantotenska kislina (PA) je primarni substrat za pantotenat kinazo[22], kot presnovek, ki omejuje hitrost v biozintezi CoA. PA je obligativna predhodnica acetil-CoA, ki je še posebej pomembna za holinergične nevrone[23] in sodeluje v ciklu trikarboksilne kisline (cikel TCA)[24]. Nedavna študija je pokazala, da bi povišana koncentracija coA povzročila spremenjeno mitohontrijsko morfologijo in nižjo vsebnost ATP[22]. Celice BV-2, ki jih je povedla LPS, so se zmanjšale število mitohondrije in spremenile mitohontrijsko obliko. Po indukcijah ZPS se je proizvodnja ROS povečala v celicah BV-2. Nato je prekrivanje ROS povzročilo, da je membranski fosfolipid napadel prosti radikal[25]. To je povzročilo izgubo MMP, pa mitohontrijska disfunkcija in ATP izpiranje. Bilo je izjemnega, da je ACT(acteoside iz cistanche)zdravljenje ublažilo zmanjšanje vsebnosti MMP in ATP. Ti podatki kažejo, da je(acteoside iz cistanche)mitohontrijsko disfunkcijo z regulacijo biosineze pantotenata in CoA.

Obsežno so poročali, da je polarizacija mikroglije tesno povezana s presnovo celic[14]. Še posebej, kot presnovno vozlišče, mitohondrije igrajo izjemne vloge pri uravnavanju presnove celic. V zadnjem času so mitohondrije bile pozicionarne kot ključna determinantna točka pri polarizaciji mikroglije[26]. Da bi bolje razumeli mehanizem akta(acteoside iz cistanche), smo ocenili funkcionalno os mitohondrije po zahodni blot analizi. Razkrilo je, da je(acteoside iz cistanche)mitohontrijsko disfunkcijo z aktiviranjem osi AMPKα/PGC- 1/UCP-2.

PGC-1α in UCP-2 sta povezana z mitohontrijsko biogenezo[27, 28], zanje pa je mogoče misliti kot o glavnem regulatorju ROS[29]. Poročila kažejo, da sta mitohondrialna biogeneza in zmanjšanje ROS, posredovana s PGC-1α, odvisna od indukcije UCP-2[27–29]. Zaradi preobremenitve ROS je bil izraz PGC-1α in UCP-2 navzdol reguliran v celicah BV-2, ki jih povzroči LPS. Predlagala je, da(acteoside iz cistanche)odpraviti prekomerno ROS skozi PGC-1α in UCP-2 in tako ponovno vklopiti mitohontrijsko funkcijo. Po literaturi bi lahko sprememba PGC-1α v celicah BV-2 prispevala k uravnavanju polarizacije. Zanimivo je, da je bilo v prejšnjem poročilu odkrilo, da povečan izraz PGC-1α zavira aktivnost NF-κB v celicah BV-2, ki jih povzroči LPS[30]. V naši študiji je bilo razmerje med PGC-1α in NF-κB.

Na izražanje PGC-1α vplivajo beljakovine z upstream pathway, kot je AMPK. AMPK je ključna beljakovina za vzdrževanje celične homeostaze[31], ki ima različne vloge pri spodbujanju polarizacije mikroglije M2[32]. Modulira presnovne poti v celicah[33]. Ugotovili smo, da je(acteoside iz cistanche)spodbujali aktivacijo AMPK. Hkrati je uporaba spojine C (zaviralca AMPK) blokirala učinek ACT na olajšujoči presežek NO, ki ga povzroči LPS. Zato je ACT tudi zaviral polarizacijo M1, stimulirano z LPS, preko signalne poti AMPK.

Zadnji čas je za poročanje o mehanizmu akta(acteoside iz cistanche)polarizaciji mikroglije (slika 10). Podatki so podprli, da se lahko ACT razvije kot terapevtsko sredstvo za nevrodegenerativno bolezen, povezano z(Alzheimerjeva bolezen). Polarizacijo mikroglije smo povezali s presnovo celic, kar pojasnjuje učinek zdravila ACT(acteoside iz cistanche)spremembo funkcije mitohondrije. Identifikacija te presnovne osi, ciljno usmerjenost tega kot edinstvenega subjekta, bi lahko omogočila veliko boljše terapevtske pristope proti polarizaciji mikroglije M1, zlasti v AD(Alzheimerjeva bolezen).