2. del: Zaviralec NF-kB in agonist AMPK: omrežna napoved in integracija multi-omike za izpeljavo signalnih poti za akteozid proti Alzheimerjevi bolezni

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Ying-Qi Li1†, Yi Chen1†, Si-Qi Jiang1 , Yuan-Yuan Shi2 , Xiao-Li Jiang1 , Shan-Shan Wu1 , Ping Zhou1 , Hui-Ying Wang1 , Ping Li1* in Fei Li1,2*

¹ Država Ključ Laboratorij od Naravno Zdravila, Kitajska Farmacevtski univerza, Nanjing, Kitajska, ² Fakulteta od lekarna,Medicinska univerza Xinjiang, Urumqi, Kitajska

Alzheimerjeva bolezen(AD) je najpogostejša oblika demence.Akteozid(ACT) je spojina, izolirana izCistanche tubulosa, ki ima odlične nevroprotektivne lastnosti. Vendar osnovni mehanizem ACT pri uravnavanju polarizacije mikroglije ostaja slabo definiran. Zato je bil vzpostavljen računalniški omrežni model za identifikacijo pogonskih ciljev ACT in napovedovanje njegovega mehanizma z integracijo več razpoložljivih baz podatkov. AlCl3-induciran AD(Alzheimerjeva bolezen) model v ličinkah cebrice je bil uspešno sestavljen za prikaz terapevtske učinkovitosti ACT. Kasneje so celice BV-2, inducirane z LPS, odkrile pozitivno vlogo ACT pri polarizaciji M1/M2. Poti NF-kB in AMPK sta bili dodatno potrjeni s transkriptomsko analizo, analizo metabolomike, tehnikami molekularne biologije in molekularnim priklopom. Raziskava je zagotovila infuzijski mehanizem ACT in razkrila povezavo med metabolizmom in polarizacijo mikroglije z vidika delovanja mitohondrijev. Še pomembneje je, da je zagotovil sistematičen in celovit pristop za odkrivanje tarč zdravil, vključno s spremembami v genih, metabolitih in beljakovinah.

Ključne besede: akteozid, BV-2 celice, metabolizem, RNA-seq, mitohondriji, nevrovnetje

Kliknite tukaj za 1. del

Zdravljenje zaAlzheimerjeva bolezenbolezen:Cistanche tubulosa

ACT je ublažil mitohondrijsko disfunkcijo BV-2, ki jo povzroči LPS

Mitohondriji so jedro presnovnih poti. Razvijajoči se dokazi kažejo, da so mitohondriji ključni akter pri polarizaciji mikroglije M1/M2. Pregled statusa mitohondrijev v morfologiji in distribuciji celic je bil ocenjen s TEM. Po stimulaciji LPS je bil kromatin celic BV-2 kondenziran, citoplazma in mitohondrije pa so se zmanjšali (slika 4A). Poleg tega so bile mitohondrijske kriste skupine LPS neurejene ali celo izginile, kar je pokazalo delno kristolizo, zmanjšanje velikosti in morfologijo okrogle oblike. Zanimivo je, da bi zdravljenje z ACT lahko ublažilo morfološke spremembe mitohondrijev, ki jih povzroči LPS. Po vrsti smo pregledalidelovanje mitohondrijev celic BV-2, obdelanih z LPS, vključno s proizvodnjo MMP in ATP. Proizvodnja MMP (slika 4B) in ATP v mitohondrijih (slika 4C) sta se znatno izboljšala v skupini ACT v primerjavi s tistimi v skupini LPS. Mitohondrijska disfunkcija je lahko povezana s povečano stopnjo ROS v celici. Analiza s pretočno citometrijo je pokazala, da je bila vsebnost ROS preobremenjena v skupini LPS (slika 4D). Na srečo je ACT odpravil prekomerni ROS. Predlaga, da lahko ACT obnovi delovanje mitohondrijev s čiščenjem ROS.

ACT je obnovil delovanje mitohondrijev s povečano regulacijo PGC-1 in UCP-2

Koaktivator peroksisomskega proliferativno aktiviranega receptorja y-1a (PGC-1a) ima pomembno vlogo v mitohondrijski biogenezi (Bi et al., 2019). Stimulacija LPS je zmanjšala izražanje PGC-1a, kar kaže na disfunkcijo mitohondrijev. Zanimivo je, da sta bili PGC-1a genska mRNA in ekspresija proteina znatno obrnjena z zdravljenjem z ACT v celicah BV-2, zdravljenih z LPS (slika 4E).

Znano je tudi, da mitohondrijski odklopni protein-2 (UCP-2) uravnava delovanje mitohondrijev. Kot spodnji protein PGC-1a lahko nadzoruje depolarizacijo MMP, ki jo povzroči LPS, in proizvodnjo ROS. Nedavna poročila kažejo, da je osrednjega pomena za proces aktivacije mikroglije z nasprotno regulacijo polarizacije M1 in M2 (De Simone et al., 2015). Rezultati Western blota so pokazali, da se je raven beljakovin UCP-2 po stimulaciji LPS zmanjšala. Sočasno zdravljenje z LPS in ACT bi lahko povečalo izražanje UCP-2 v primerjavi z zdravljenjem z LPS. Tudi stopnja izražanja mRNA UCP-2 je pokazala podobne spremembe (slika 4F). Če povzamemo, ACT je obnovil delovanje mitohondrijev s povečano regulacijo PGC-1a in UCP-2.

ACT potlačena polarizacija mikroglije M1 prek aktivacije AMPK

Kot ključni senzor celične energije ima AMP-aktivirana protein kinaza (AMPK) pomembno vlogo pri ohranjanju ravnovesja celičnega metabolizma. Hkrati je PGC-1a protein, ki je nižji od AMPK. Kot je prikazano v analizi omrežnega modela, lahko ACT uravnava pot AMPK (slika 1B). Rezultati so odkrili, da je LPS zaviral aktivacijo AMPK, kar je povzročilo celico

presnovne motnje in disfunkcija mitohondrijev. Omeniti velja, da lahko ACT odvisno od odmerka poveča ekspresijo proteina p-AMPK (slika 5A). Domneva se, da bi lahko ACT povečal izražanje PGC-1a in obnovil mitohondrijsko funkcijo z aktiviranjem signalne poti AMPK.

V tej študiji, da bi raziskali, ali je aktivacija AMPK prispevala k regulacijskemu učinku ACT na polarizacijo M1/M2, smo za zaviranje učinka AMPK uporabili spojino C (CC). V nasprotju z znižano ravnjo NO v skupini, zdravljeni z ACT, je CC delno blokiral učinek ACT na raven NO (slika 5B). Na podlagi teh rezultatov bi lahko ACT reguliral polarizacijo M1/M2 celic BV-2 z aktivacijo AMPK.

ACT se veže na inhibiran NF-kB ter aktiviran AMPK

Za potrditev, ali se ACT veže na proteina NF-kB in AMPKa, je bilo uporabljeno molekularno priklop. Ugotovitve so pokazale, da je bila vezavna energija ACT in NF-kB -8,4 kcal/mol, medtem ko je bila vezavna energija ACT in AMPKa -10,8 kcal/mol. Pomembne afinitete so potrdile, da se ACT neposredno veže na NF-kB in AMPKa (slike 5C, D, F, G). Nato so bili nadalje raziskani možni načini vezave in interakcije znotraj aminokislinskih žepov, vključno z 11 aminokislinskimi ostanki NF-kB (slika 5E) kot tudi z 12 aminokislinskimi ostanki AMPKa (slika 5H). Ti rezultati so pokazali, da lahko ACT neposredno vpliva na NF-kB in AMPKa, da zmanjša polarizacijo M1 mikroglije BV-2 in spodbuja fenotip M2.

Cistanche zelišče

DISKUSIJA

Alzheimerjeva bolezenje progresivna bolezen nevronov in kognitivne disfunkcije s kompleksnimi nereguliranimi mehanizmi (Fakhri et al., 2020). Kopičenje dokazov je pokazalo, da obstaja pomembna povezava med vnetjem v možganih, ki ga povzroča mikroglija. Mikroglija so makrofagi v možganih (Afridi et al., 2020), ki se lahko aktivirajo v klasični vnetni fenotip M1, za katerega je značilno povečano izločanje proinflamatornih citokinov (Hanslik in Ulland, 2020). Posledično lahko prekomerna aktivacija M1 pospeši poškodbe nevronov in nevrodegeneracijo ter celo poslabša AD.(Alzheimerjeva bolezen)(Bagheri-Mohammadi, 2020). Zato je nujno poiskati nove terapevtske pristope, namenjene nadzoru polarizacijskih točk mikroglije, da bi zagotovili prilagoditvene koristi.

Naše prejšnje delo je potrdilo, da ima ACT pomembne učinke na izboljšanje sposobnosti učenja in spomina ter zaščito nevronov pri podganah (Chen Y. et al., 2020). Dosledno je ta študija tudi dokazala, da lahko ACT ublaži diskinezijo, ki jo povzroča AlCl3-, in motnjo holinergičnega sistema pri cebricah. Navdušeno je ACT predstavil izjemne protivnetne aktivnosti v celicah BV-2, ki jih povzroči LPS.

ACT je zaviral polarizacijo M1 z zaviranjem poti NK-kB. Poleg poti NF-kB je analiza RNA-seq in HPLC-Q-TOF-MS odkrila tudi, da lahko zdravljenje z ACT vpliva na biosintezo arginina, pa tudi na biosintezo pantotenata in CoA. Obširno so poročali, da lahko iNOS presnavlja Arg v NO in citrulin, medtem ko lahko Arg-1 hidrolizira Arg v ornitin in sečnino, ki sta povezana s popravljanjem nevronov (Rath et al., 2014). Stimulacija LPS je vodila do povečane regulacije iNOS (slika 2D) in znižane regulacije Arg-1 (slika 2E), kar je povzročilo povečano raven NO (slika 2C). Podatki so razkrili, da je ACT ublažil povečano raven NO s pomočjo

biosinteza arginina.

Pantotenska kislina (PA) je primarni substrat za pantotenat kinazo (Kumar et al., 2020) in metabolit, ki omejuje hitrost v biosintezi CoA. PA je obvezni prekurzor acetil-CoA, ki je še posebej pomemben za holinergične nevrone (Xu et al., 2020) in sodeluje v ciklu trikarboksilne kisline (TCA) (Atamna, 2004). Nedavne študije so pokazale, da bi povišana koncentracija CoA povzročila spremenjeno morfologijo mitohondrijev in nižjo vsebnost ATP (Kumar et al., 2020). Celice BV-2, inducirane z LPS, so pokazale zmanjšanje števila mitohondrijev in spremembo oblike mitohondrijev. Po indukciji LPS se je proizvodnja ROS v celicah BV-2 povečala. Nato je preobremenjeni ROS povzročil, da so prosti radikali napadli membranski fosfolipid (Magnani et al., 2020), kar je povzročilo izgubo MMP in posledično mitohondrijsko disfunkcijo in izčrpavanje ATP. Izjemno je bilo, da je zdravljenje z ACT ublažilo zmanjšanje vsebnosti MMP in ATP. Ti podatki kažejo, da je ACT povzročil mitohondrijsko disfunkcijo z uravnavanjem biosinteze pantotenata in CoA.

Obširno so poročali, da je polarizacija mikroglije tesno povezana s celičnim metabolizmom (Orihuela et al., 2016). Zlasti mitohondriji kot presnovno središče igrajo izjemno vlogo pri uravnavanju celičnega metabolizma. Nedavno so bili mitohondriji postavljeni kot ključna odločilna točka v polarizaciji mikroglije (Harry et al., 2020). Da bi bolje razumeli mehanizem ACT, smo presodili funkcionalno os mitohondrijev z Western blotom. Razkrilo je, da je ACT povzročil mitohondrijsko disfunkcijo z aktivacijo osi AMKa/PGC-1/UCP-2.

PGC-1a in UCP-2 sta oba povezana z mitohondrijsko biogenezo (Uittenbogaard in Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot et al., 2019) in ju je mogoče obravnavati kot glavna regulatorja ROS (Jamwal et al., 2020). Poročila so pokazala, da sta mitohondrijska biogeneza, posredovana s PGC-1a, in zmanjšanje ROS odvisni od indukcije UCP-2 (Uittenbogaard in Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot et al., 2019; Jamwal et al., 2020). Zaradi preobremenitve ROS je bilo izražanje PGC-1a in UCP-2 znižano v celicah BV-2, ki jih povzroča LPS. Predlagal je, da bi ACT lahko odstranil čezmerno ROS prek PGC-1a in UCP-2 ter tako obnovil delovanje mitohondrijev. Glede na literaturo bi lahko sprememba PGC-1a v celicah BV-2 prispevala k uravnavanju polarizacije. Zanimivo je, da je prejšnje poročilo pokazalo, da je povečana ekspresija PGC-1a zavirala aktivnost NF-kB v celicah BV-2, ki jih povzroča LPS (Yang et al., 2017), kar je kvalificiralo razmerje med PGC{{ 24}}a in NF-kB v naši študiji.

Na izražanje PGC-1a vplivajo proteini gorvodne poti, kot je AMPK. AMPK je ključna beljakovina za

vzdrževanje celične homeostaze (Qiu et al., 2020), ki ima različne vloge pri spodbujanju M2 polarizacije mikroglije (Chu et al., 2019). Modulira presnovne poti v celicah (Szewczuk et al., 2020). Ugotovili smo, da je ACT spodbujal aktivacijo AMPK. Istočasno je uporaba spojine C (inhibitor AMPK) blokirala učinek ACT na zmanjšanje presežka NO, ki ga povzroči LPS. Zato je ACT tudi zaviral LPS-stimulirano polarizacijo M1 prek signalne poti AMPK.

To je prvič, da poročamo o mehanizmu ACT za uravnavanje polarizacije mikroglije (slika 6). Podatki so potrdili, da bi ACT lahko razvili kot terapevtsko sredstvo za nevrodegenerativne bolezni, povezane z nevrovnetjem, kot je AD.(Alzheimerjeva bolezen). Zlasti smo povezali polarizacijo mikroglije s celičnim metabolizmom in razložili učinek ACT s spremembo delovanja mitohondrijev. Identifikacija te presnovne osi kot tarče edinstvene entitete lahko vodi do veliko boljših terapevtskih pristopov proti polarizaciji mikroglije M1, zlasti pri AD.(Alzheimerjeva bolezen).

Proti Alzheimerjevi boleznibolezen:Cistanche tubulosa

REFERENCE

1. Afridi, R., Lee, WH, in Suk, K. (2020). Mikroglija je šla po zlu: povezovanje imunometabolizma z nevrodegeneracijo. Spredaj. Cell Neurosci. 14:246. doi: 10.3389/fncel.2020.00246

2. Agrawal, I. in Jha, S. (2020). Mitohondrijska disfunkcija inAlzheimerjeva bolezen: vloga mikroglije. Spredaj. Starajoči se nevroki. 12:252. doi: 10.3389/fnagi.2020.00252

3. Atamna, H. (2004). Hem, železo in mitohondrijski razpad staranja. Staranje Res. Rev. 3, 303–318. doi: 10.1016/j.arr.2004.02.002

4. Bagheri-Mohammadi, S. (2020). Mikroglija vAlzheimerjeva bolezenbolezen: vloga interakcije matičnih celic in mikroglije v homeostazi možganov. Neurochem. Res. 46, 141–148. doi: 10.1007/s11064-020-03162-4

5. Bi, J., Zhang, J., Ren, Y., Du, Z., Li, Q., Wang, Y., et al. (2019). Irisin ublaži ishemično-reperfuzijsko poškodbo jeter z zaviranjem prekomerne mitohondrijske fisije, spodbujanjem mitohondrijske biogeneze in zmanjšanjem oksidativnega stresa. Redox Biol. 20, 296–306. doi: 10.1016/j.redox.2018.10.019

6. Chen, J., Gao, L., Zhang, Y., Su, Y., Kong, Z., Wang, D., et al. (2020). Akteozid je izboljšal s streptozotocinom povzročeno učenje in poslabšanje spomina z uravnavanjem insulina v hipokampusu, transporta glukoze in presnove energije. fitoter. Res. 35, 392–403. doi: 10.1002/ptr.6811

7. Chen, Y., Li, YQ, Fang, JY, Li, P. in Li, F. (2020). Vzpostavitev sočasnega eksperimentalnega modela osteoporoze v kombinaciji zAlzheimerjeva bolezenbolezenpri podganah in dvojni učinki ehinakozida in akteozida izCistanche tubulosa. J. Ethnopharmacol. 257, 112834. doi: 10.1016/j.jep.2020.112834

8. Chu, X., Cao, L., Yu, Z., Xin, D., Li, T., Ma, W., et al. (2019). Z vodikom bogata fiziološka raztopina spodbuja polarizacijo mikroglije M2 in izgubo sinapse, ki jo posreduje komplement, za obnovitev vedenjskih pomanjkljivosti po ishemični hipoksiji pri neonatalnih miših prek aktivacije AMPK. J. Nevroinflamacija 16:104.

9. de Oliveira Bristot, VJ, De Bem Alves, AC, Cardoso, LR, Da Luz Scheffer, D., in Aguiar, AS Jr. (2019). Vloga signalizacije PGC-1alpha/UCP2 pri ugodnih učinkih telesne vadbe na možgane. Spredaj. Neurosci. 13:292. doi: 10.3389/fnins.2019.00292

10. De Simone, R., Ajmone-Cat, MA, Pandolfi, M., Bernardo, A., De Nuccio, C., Minghetti, L., et al. (2015). Protein za odklop mitohondrijev-2 je glavni regulator odzivov mikroglije M1 in M2. J. Neurochem. 135, 147–156. doi: 10.1111/jnc.13244

11. Fakhri, S., Pesce, M., Patruno, A., Moradi, SZ, Iranpanah, A., Farzaei, MH, et al. (2020). Slabljenje Nrf2/Keap1/ARE inAlzheimerjeva bolezenbolezenz rastlinskimi sekundarnimi metaboliti: mehanični pregled. Molekule 25:4926. doi: 10.3390/ molekule25214926

12. Hanslik, KL, in Ulland, TK (2020). Vloga mikroglije in inflammasoma Nlrp3 priAlzheimerjeva bolezenbolezen. Spredaj. Neurol. 11: 570711. doi: 10.3389/ fneur.2020.570711

13. Harry, GJ, Childers, G., Giridharan, S. in Hernandes, IL (2020). Povezava med delovanjem mitohondrijev in mikroglije. Kaj mislimo, da vemo? Neuroimmunol. nevroinflamm. 7, 150–165.

14. Jamwal, S., Blackburn, JK, in Elsworth, JD (2020). Signalizacija PPARgamma/PGC1alpha kot potencialna terapevtska tarča za mitohondrijsko biogenezo pri nevrodegenerativnih motnjah. Pharmacol. Ther. 219:107705. doi: 10.1016/j. pharmthera.2020.107705

15. Ji, SL, Cao, KK, Zhao, XX, Kang, NX, Zhang, Y., Xu, QM, et al. (2019). Antioksidativna aktivnost feniletanoidnih glikozidov na nevrotoksičnost, ki jo povzroča glutamat. Biosci. Biotehnologija. Biochem. 83, 2016–2026. doi: 10. 1080/09168451.2019.1637243

16. Kumar, A., Kumar, Y., Sevak, JK, Kumar, S., Kumar, N. in Gopinath, SD (2020). Metabolomska analiza primarnih človeških skeletnih mišičnih celic med miogenim napredovanjem. Sci. Rep 10: 11824.

17. Lai, X., Xiong, Y., Zhou, J., Yang, F., Peng, J., Chen, L., et al. (2019). Verbaskozid zmanjša akutno vnetno poškodbo pri eksperimentalni možganski krvavitvi z zaviranjem TLR4. Biochem. Biophys. Res. Komun. 519, 721–726. doi: 10. 1016/j.bbrc.2019.09.057

18. Li, L., Wang, Y., Wang, H., Lv, L. in Zhu, ZY (2020). Presnovni odzivi celic BV-2 na puerarin na njegovo polarizacijo z uporabo ultra zmogljive tekočinske kromatografije-masne spektrometrije. Biomed. Chromatogr. 34:e4796.

19. Li, W., Deng, R., Jing, X., Chen, J., Yang, D., in Shen, J. (2020). Akteozid izboljša eksperimentalni avtoimunski encefalomielitis z zaviranjem aktivacije mitofagije, posredovane s peroksinitritom. Free Radic. Biol. Med. 146, 79–91. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.10.408

20. Li, YQ, Chen, Y., Fang, JY, Jiang, SQ, Li, P. in Li, F. (2020).

21. Integrirana mrežna farmakologija in model cebrice za raziskovanje komponent z dvojnim učinkomCistanche tubulosaza zdravljenje osteoporoze inAlzheimerjeva bolezenbolezen. J. Ethnopharmacol. 254, 112764. doi: 10.1016/j.jep.2020. 112764

22. Linnerbauer, M., in Rothhammer, V. (2020). Zaščitne funkcije reaktivnih astrocitov po poškodbi centralnega živčnega sistema. Spredaj. Immunol. 11: 573256. doi: 10.3389/fimmu.2020.573256

23. Magnani, ND, Marchini, T., Calabro, V., Alvarez, S., in Evelson, P. (2020). Vloga mitohondrijev v redoks signalnem omrežju in njeni rezultati pri vnetnih sindromih z velikim vplivom. Spredaj. Endocrinol. (Lausanne) 11: 568305. doi: 10.3389/fendo.2020.568305

24. Orihuela, R., Mcpherson, CA, in Harry, GJ (2016). Mikroglialna M1/M2 polarizacija in presnovna stanja. Br. J. Pharmacol. 173, 649–665. doi: 10.1111/ bph.13139

25. Perea, JR, Bolos, M., in Avila, J. (2020). Mikroglija vAlzheimerjeva bolezenbolezenv okviru patologije tau. Biomolekule 10:439.

26. Qiu, WQ, Pan, R., Tang, Y., Zhou, XG, Wu, JM, Yu, L., et al. (2020). Polifenol semena ličija zavira aktivacijo vnetja NLRP3, ki jo povzroči Abeta, preko indukcije avtofagije, posredovane z LRP1/AMPK. Biomed. Pharmacother. 130:110575. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110575

27. Rath, M., Muller, I., Kropf, P., Closs, EI, in Munder, M. (2014). Presnova preko arginaze ali sintaze dušikovega oksida: dve konkurenčni argininski poti v makrofagih. Spredaj. Immunol. 5:532. doi: 10.3389/fimmu.2014.00532

28. Shiao, YJ, Su, MH, Lin, HC in Wu, CR (2017). Akteozid in izoakteozid ščitita citotoksičnost, kognitivni primanjkljaj in nevrokemične motnje, ki jih povzroča amiloid beta peptid in vitro in in vivo. Int. J. Mol. Sci. 18:895. doi: 10.3390/ijms18040895

29. Szewczuk, M., Boguszewska, K., Kazmierczak-Baranska, J., in Karwowski, BT (2020). Vloga AMPK v metabolizmu in njen vpliv na popravilo poškodb DNA. Mol. Biol. Rep. 47, 9075–9086. doi: 10.1007/s11033-020-05900-x

30. Tsukahara, T., Haniu, H., Uemura, T., in Matsuda, Y. (2020). Terapevtski potencial produkta razgradnje prašičjih jeter: novi vpogledi in perspektive za nevroinflamacijo, posredovano z mikroglijo, pri nevrodegenerativnih boleznih. Biomedicine 8:446. doi: 10.3390/biomedicines8110446

31. Uittenbogaard, M., in Chiaramello, A. (2014). Mitohondrijska biogeneza: terapevtski cilj za nevrorazvojne motnje in nevrodegenerativne bolezni. Curr. Pharm. des. 20, 5574–5593. doi: 10.2174/1381612820666140305224906

32. Wei, W., Lu, M., Lan, X., Liu, N., Wang, H., Du, J., et al. (2019). Nevroprotektivni učinek verbaskozida na hipoksično-ishemično poškodbo možganov pri novorojenčkih. Neurosci. Lett. 711:134415. doi: 10.1016/j.neulet.2019.134415

33. Xu, J., Patassini, S., Begley, P., Church, S., Waldvogel, HJ, Faull, RLM, et al. (2020). Cerebralno pomanjkanje vitamina B5 (d-pantotenska kislina; pantotenat) kot potencialno reverzibilen vzrok nevrodegeneracije in demence pri občasnihAlzheimerjeva bolezenbolezen. Biochem. Biophys. Res. Komun. 527, 676–681. doi: 10. 1016/j.bbrc.2020.05.015

34. Yang, X., Xu, S., Qian, Y. in Xiao, Q. (2017). Resveratrol uravnava polarizacijo mikroglije M1/M2 preko PGC-1alfa v pogojih nevroinflamatorne poškodbe. Obnašanje možganov. Imun. 64, 162–172. doi: 10.1016/j.bbi.2017.03.003

Cistanche tubulosa