2. del Antidepresivom podobni učinki izvlečka Cistanche Tubulosa na podgane s kroničnim nepredvidljivim stresom prek obnove homeostaze črevesne mikrobiote

KLIKNITE TUKAJ ZA 1. DEL

Za več informacij se obrnite na:Joanna.jia@wecistanche.com

DISKUSIJA

Identifikacija antidepresivnega delovanja CTE in njegovih kliničnih prednosti

Cistancheje antioksidant in imanevroprotektivnoučinki

Ta študija je ovrednotila antidepresivno aktivnost CTE pri podganah CUS, potrdila učinkovitost in vivo modelov, kot so FST, SPT, OFT in NSFT, ter potrdila antidepresivno aktivnostC. tubulosapri podganah CUS, ki se pogosto uporablja za zdravljenje pomanjkanja ledvic, impotence in neplodnosti samic v TKM. Trenutno najpogosteje predpisani antidepresivi so zaviralec ponovnega privzema serotonina in norepinefrina (SNRI) venlafaksin, sledi mu selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina (SSRI) FLX (Thase et al., 2001; Mcintyre, 2017). Vendar se je izkazalo, da imajo ti antidepresivi hude stranske učinke, vključno s toksičnostjo za srce, krvnim tlakom, spolno disfunkcijo in motnjami spanja (Ferguson, 2001; Jin et al., 2015). Med vsemi razredi antidepresivov sta SSRI in SNRI povezana z največjo incidenco spolne disfunkcije (Montejogonzalez et al., 1997; Clayton et al., 2014). Posebej je treba omeniti skupno pojavnost spolne disfunkcije, ki znaša 59,1 odstotka (604/1022), če upoštevamo vse antidepresive kot celoto; in približno 40 odstotkov bolnikov kaže nizko toleranco za spolno disfunkcijo, kar je močno prizadeto pri sprejemanju zdravil (Clayton, 2001). Glede na pomanjkljivosti trenutnega zdravljenja depresije,CistanchesHerba kaže velik potencial za klinično uporabo, ne le zaradi svojega močnega antidepresivnega delovanja, temveč tudi zato, kerCistanchesHerba se že tradicionalno uporablja za zdravljenje impotence, kar naj bi odpravilo vsaj en pomislek glede najpogostejših stranskih učinkov, ki jih povzročajo drugi antidepresivi (Fu et al., 2017). Poleg tega Cistanches Herba pri podganah ne kaže znakov toksičnosti in sprememb, povezanih z zdravljenjem, zaradi česar verjamemo, da ima manj škodljivih stranskih učinkov in je zelo varna, kadar se uporablja v terapevtske namene (Gao et al., 2016).

CTE modulira nevrotransmiterje in nevrotrofine

Rezultati te študije kažejo, da lahko dajanje CTE znatno poveča raven 5-HT v hipokampusu in izražanje BDNF, ki jih povzroči CUS, skupaj z ravnijo 5-HT v debelem črevesu. To bi lahko dobro pojasnilo antidepresivne dejavnosti, ki jih izvaja CTE. Več kot 90 odstotkov 5-HT v telesu sintetizirajo specializirane endokrine celice v črevesju, imenovane enterokromafine celice (Gershon in Tack, 2007; Yano et al., 2015). Prejšnje raziskave so pokazale, da bakterije, ki tvorijo spore, v mišji in človeški mikrobioti spodbujajo 5-biosintezo HT iz enterokromafinskih celic debelega črevesa, ki oskrbujejo 5-HT sluznico, lumen in krožeče trombocite za gostovanje 5- Regulacija HT (Yano et al., 2015). Zato bi bilo ključnega pomena razjasniti povezavo med spremenjeno strukturo črevesne mikrobiote in koncentracijo 5-HT v debelem črevesu po peroralnem dajanju CTE, kar bo osvetlilo farmakološki mehanizem delovanja za antidepresivu podobno aktivnost CTE. Čeprav je dajanje CTE povzročilo znatne spremembe črevesne mikrobiote in povečanje 5-količine HT v debelem črevesu, na podlagi Pearsonovih korelacijskih koeficientov ni bilo ugotovljene korelacije med spremenjeno črevesno mikrobioto in spremenjeno ravnjo 5-HT v debelem črevesu. Zato ostaja nejasno, ali je homeostaza črevesne mikrobiote povzročila 5-biosintezo HT v debelem črevesu po dajanju CTE podganam CUS. Naš tekoči poskus presaditve mikrobiote pri miših brez mikrobov naj bi to dodatno raziskal.

Poročali so, da je vodni izvlečekC. tubulosapokazala antidepresivni učinek v mišjem modelu, modulacija monoaminskega sistema in osi HPA prispevata k antidepresivnemu učinkuC. tubulosa(Wang D. et al., 2017). V naši trenutni študiji je CTE bistveno izboljšal depresiji podobno vedenje pri podganah pod CUS z uravnavanjem nevrotransmiterjev in nevrotrofinov v hipokampusu. Ta dobro definiran izvleček, ki je sestavljen iz 48,6 odstotka PhG, 6,9 odstotka iridoidnih glikozidov in 20,0 odstotka skupnih saharidov, nakazuje, da bi ta mešanica lahko imela antidepresivni učinek na več načinov. Na primer, PhG lahko zvišajo ravni DA v striatumu (Tian in Pu, 2005; Geng et al., 2007), iridoidi lahko obnovijo disfunkcije osi HPA in povečajo ekspresijo BDNF (Cai et al., 2015; Wang et al., 2015). ). Vendar pa natančen cilj antidepresivnega učinka CTE na molekularni ravni in prispevki glavnih sestavin v izvlečku ostajajo neznani, zato so potrebne nadaljnje študije za pojasnitev celovitega antidepresivnega mehanizma CTE.

Cistanchese lahko upreapoptoza

CTE obnovi sestavo črevesne mikrobiote in proizvodnjo SCFA

V tej študiji je bila homeostaza sestave črevesne mikrobiote obnovljena s CTE v modelu CUS. Obilje Bacteroides, strogih anaerobov z velikim pomenom v črevesju od zgodnjega življenja (Arboleya et al., 2015), je bilo po dajanju CTE povišano. Prejšnje študije kažejo, da bi Bacteroides fragilis lahko obrnil avtizmu podobno vedenje pri miših (Hsiao et al., 2013). Naši rezultati kažejo, da je bil Bacteroides pozitivno povezan z 5-HT v hipokampusu in negativno povezan s SCFA, kar je povezano z opaženim antidepresivnim učinkom CTE. Poleg tega so bile spremembe mikrobne sestave nedavno povezane z imunostjo gostitelja (Round in Mazmanian, 2009). Na primer, različne bakterije Bacteroides spp. lahko razširijo populacijo celic Treg, spremenijo fenotip TH1/TH2 ali zavirajo vnetne odzive gostitelja s SCFA (Samuelson et al., 2015). Imunski sistem zagotavlja dodatno povezavo med črevesno mikrobioto in depresijo (Miller et al., 2009). Zato je treba v prihodnosti raziskati, ali CTE vpliva na populacijo Bacteroides, nadalje uravnava imunski sistem in nato izvaja svoje antidepresivne učinke na gostitelja. Prejšnja objava je pokazala, da je dajanje prebiotikov povzročilo znatno povečanje številčnosti Bacteroides in Parabacteroides ter zmanjšanje številčnosti Ruminococcus (Burokas et al., 2017). Dajanje CTE je povzročilo tudi podobno povečanje Bacteroides in Parabacteroides ter zmanjšanje Ruminococcus. To je verjetno zato, ker so oligosaharidi in polisaharidi v CTE možni viri prebiotikov. Nizko številčnost Deinococcus je bila odkrita samo v modelni skupini, ki jo je povzročil CUS, ni pa bila odkrita v kontrolni skupini in skupini za dajanje CTE. To nakazuje, da vloge teh nedominantnih bakterij pri depresiji ne smemo zanemariti.

Deinococcus je bil prvič odkrit leta 1956 in je znan po svoji izjemni odpornosti na poškodbe, ki jih povzroča vrsta dejavnikov 一 ionizirajoče sevanje, izsušitev, UV sevanje in oksidanti (Gerber et al., 2015). Poleg tega ima Deinococcus sposobnost razgradnje in presnove sladkorjev zaradi prisotnosti genov, ki kodirajo encime za presnovo sladkorja (Gerber et al., 2015). V tej študiji so opazili dramatično povečanje relativne številčnosti Deinococcus v skupini, ki jo povzroča CUS, in po dajanju CTE je raven Deinococcus znatno padla na raven kontrolne skupine. To pomeni, da lahko CUS povzroči neurejeno raven presnove sladkorja v črevesni mikrobioti, povečanje Deinococcus pa bi lahko pripisalo odzivu na stres pri podganah CUS. Po dolgotrajnem zdravljenju CTE bi lahko ravni presnove sladkorja pri podganah CUS postale normalne in nenormalna rast Deinococcus bi nato izginila. Na podlagi tega lahko nedominantne bakterije, kot je rod Deinococcus, služijo kot diagnostični marker za nastanek depresije in dokazujejo izvedljivost študija regulacije črevesne mikrobiote kot terapevtske tarče.

Številne vrste iz rodu Weissella so bile izolirane in uporabljene kot probiotične mlečnokislinske bakterije (LAB) zaradi njihovih ugodnih protivnetnih, imunomodulacijskih in antioksidacijskih učinkov (Ojekunle et al., 2017; Park et al., 2017; Sandes et al. al., 2017). Doslej ni nobene publikacije, ki bi se osredotočala na povezavo med rodom Weissella in depresijo. Naši rezultati kažejo, da je 28-dnevni stresni postopek povzročil znatno zmanjšanje relativne številčnosti Weisselle v modelni skupini CUS v primerjavi s kontrolnimi nestresnimi podganami, dnevno peroralno dajanje CTE pa je povzročilo znatno povečanje relativne številčnosti Weisselle v primerjavi z CUS podgane. Zanimivo je, da je W. beninensis na ravni vrste pokazal dosledne rezultate kot Weissella na ravni rodu. To potrjuje znatno povezavo med Weissello in uporabo CTE za zdravljenje depresije. Tako bi bila kombinirana uporaba probiotikov Weissella in CTE še bolj koristna za bolnike z depresijo.

Kratkoverižne maščobne kisline so ključne molekule, ki uravnavajo zorenje in delovanje mikroglije, pa tudi depresijo (Erny et al., 2015; Dinan in Cryan, 2017). V tej študiji je bilo ugotovljeno, da lahko CTE obrne neurejeno koncentracijo acetata in heksanojske kisline na razumno raven. Prejšnje raziskave so pokazale, da acetat neposredno sodeluje s hipotalamičnimi mehanizmi v možganih (Frost et al., 2014), kar pomeni, da bi CTE lahko uravnaval neurejeno acetatno in HPA os za antidepresijo. Vendar pa ni objavljene študije, ki bi se osredotočala na povezavo med heksanojsko kislino in razvojem depresije, kar bomo v prihodnosti še raziskali.

Cistanche deserticola ima številne učinke

ZAKLJUČEK

Skratka, CTE je pokazal močno antidepresivno delovanje z obnavljanjem ravni 5-HT, BDNF in SCFA ter moduliranjem relativne številčnosti črevesne mikrobiote na ravni rodu pri podganah CUS. Korelacijska analiza je pokazala, da so bili tudi spremenjeni rodovi črevesne mikrobiote v veliki meri spremenjeni ravni nevrotransmiterjev, nevrotrofinov in SCFA. Zato je bil CTE opredeljen kot potencialno terapevtsko sredstvo za depresijo, ki cilja na os mikrobiota-črevesje-možgani.

Arhiv pod identifikacijsko številko SRP128788. Avtorji izjavljajo, da so vsi drugi podatki, ki podpirajo ugotovitve te študije, na voljo v članku in njegovem dodatnem gradivu ali pa so na voljo pri ustreznem avtorju na zahtevo brez omejitev.

AVTORSKI PRISPEVKI

YL, YP, PT in XL so oblikovali poskuse. YL, PM, HY in HX so izvedli poskuse. YL, YP, MW, CP in LX so analizirali podatke. YL, YP in XL so napisali rokopis.

FINANCIRANJE

To delo so podprli nepovratna sredstva iz nacionalnega ključnega raziskovalnega in razvojnega programa Kitajske (SQ2017YFC170458) in šanghajskega ključnega laboratorija za psihotične motnje (16-K02).

DODATNO GRADIVO

Dodatno gradivo za ta članek je na voljo na spletnem naslovu: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar. 2018.00967/polno#dodatno gradivo

Cistancheje antioksidant in imanevroprotektivnoučinki

REFERENCE

Arboleya, S., Sanchez, B., Milani, C., Duranti, S., Solis, G., Fernandez, N., et al. (2015). Razvoj črevesne mikrobiote pri nedonošenčkih in učinek perinatalnih antibiotikov. J. Pediatr. 166, 538-544. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.09.041

Bharwani, A., Mian, MF, Surette, MG, Bienenstock, J., in Forsythe, P. (2017). Peroralno zdravljenje z Lactobacillus rhamnosus ublaži vedenjske pomanjkljivosti in imunske spremembe pri kroničnem socialnem stresu. BMC Med. 15:7. doi: 10.1186/ s12916-016-0771-7

Bravo, JA, Forsythe, P., Chew, MV, Escaravage, E., Savignac, HM, Dinan, TG, et al. (2011). Zaužitje seva Lactobacillus uravnava čustveno vedenje in izražanje osrednjega GABA receptorja pri miših preko vagusnega živca. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 108, 16050-16055. doi: 10.1073/pnas.1102999108

Burokas, A., Arboleya, S., Moloney, RD, Peterson, VL, Murphy, K., Clarke, G., et al. (2017). Usmerjanje na os mikrobiota-črevesje-možgani: prebiotiki imajo anksiolitične in antidepresivne učinke ter obrnejo učinek kroničnega stresa pri miših. Biol. Psihiatrija 82, 472-487. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.12.031

Cai, L., Li, R., Tang, WJ, Meng, G., Hu, XY, in Wu, TN (2015). Antidepresivu podoben učinek genipozida na kronične nepredvidljive blage depresivne podgane, ki jih povzroča stres, z uravnavanjem osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza. EUR. Nevropsihofarmakol. 25, 1332-1341. doi: 10.1016/j.euroneuro.2015. 04.009

Chang, CJ, Lin, CS, Lu, CC, Martel, J., Ko, YF, Ojcius, DM, et al. (2017). Ganoderma lucidum zmanjšuje debelost pri miših z modulacijo sestave črevesne mikrobiote. Nat. Komun. 8: 16130. doi: 10.1038/ncomms16130

Chow, PS, in Landhausser, SM (2004). Metoda za rutinsko merjenje vsebnosti skupnega sladkorja in škroba v tkivih lesnatih rastlin. Tree Physiol. 24, 1129-1136. doi: 10.1093/treephys/24.10.1129

Clayton, AH (2001). Prepoznavanje in ocena spolne disfunkcije, povezane z depresijo. J. Clin. Psihiatrija 62, 10-21.

Clayton, AH, El, HS, Iluonakhamhe, JP, Ponce, MC, in Schuck, AE (2014). Spolna disfunkcija, povezana z veliko depresivno motnjo in Arhiv pod pristopno številko SRP128788. Avtorji izjavljajo, da so vsi drugi podatki, ki podpirajo ugotovitve te študije, na voljo v članku in njegovem dodatnem gradivu ali pa so na voljo pri ustreznem avtorju na zahtevo brez omejitev.