2. del: Karakterizacija in posledice začetne ocenjene hitrosti glomerularne filtracije pri zaviranju kottransporterja-2 natrija in glukoze z empagliflozinom v preskušanju EMPA-REG OUTCOME
Mar 15, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com
Na podlagi mejne vrednosti P < {{0}}.1="" za="" medsebojno="" delovanje="" med="" zdravljenjem="" so="" bile="" kategorije="" uacr="" in="" uporaba="" zaviralca="" angiotenzinske="" konvertaze="" (acei)/zaviralca="" angiotenzinskih="" receptorjev="" (arb)="" na="" začetku="" vključene="" v="" naslednje="" multivariatne="" analize="" (slika="" 2a).="" drugi="" izhodiščni="" dejavniki,="" kot="" so="" starost,="" hba1c,="" hematokrit="" in="" krvni="" tlak="" (bp),="" niso="" bili="" povezani="" z="" višjimi="" ali="" nižjimi="" verjetnostmi="" za="" začetni="" "padec="" egfr"="" pri="" empagliflozinu="" v="" primerjavi="" s="" placebom="" (interakcija="" p=""> 0,1) (dodatna slika S3).
V multivariatni logistični regresiji z izbiro za nazaj (z uporabo P < 0,05="" za="" ohranitev="" interakcije="" v="" modelu)="" sta="" bila="" le="" zdravljenje="" z="" diuretiki="" in="" kategorija="" tveganja="" kdigo="" na="" začetku="" identificirana="" kot="" neodvisna="" napovedovalca="" začetnega="" 'padca="" egfr'="" z="" empagliflozin.="" slika="" 2b="" predstavlja="" najbolj="" oddaljene="" možnosti="" za="" začetni="" 'padec="" egfr'="" z="" empagliflozinom="" na="" splošno="" (levo)="" in="" v="" 8="" podskupinah="" za="" kombinacije="" uporabe="" diuretikov="" in="" tveganja="" kdigo="" na="" začetku="" (desno).="" pri="" udeležencih="" z="" nizkim="" tveganjem="" za="" kdigo,="" ki="" niso="" prejemali="" diuretika="" (n="1993)," je="" bil="" empagliflozin="" povezan="" z="" razmeroma="" nizkim="" or="" 1,6="" (95-odstotni="" iz,="" 1,2–2,1)="" za="" začetni="" 'padec="" egfr';="" vendar="" se="" je="" or="" povečal="" na="" 2,7="" (95-odstotni="" iz,="" 1,9–3,7)="" pri="" nizkem="" tveganju="">
udeleženci kategorije, ki so na začetku prejemali zdravljenje z diuretiki (n=1182). Vse hujša kategorija tveganja KDIGO je bila dodatno povezana s povečanim tveganjem začetnega "padca eGFR" (slika 2b, desno). Profil AE v podskupinah z napovednimi izhodiščnimi dejavniki za "padec eGFR", ki ga povzroči empagliflozin
Cistanche lahko pomaga pri boleznih ledvic
Da bi ocenili, ali je bilo povečano tveganje za "zmanjšanje eGFR", ki ga povzroči empagliflozin, povezano s povečanim tveganjem za neželene učinke, smo raziskali splošne neželene učinke in neželene učinke ledvic v podskupinah udeležencev na podlagi napovednih osnovnih dejavnikov. Te analize neželenih učinkov so temeljile na poročilih preiskovalcev študije. Neželeni učinki ledvic se nanašajo na poročanje o ozki standardizirani ARF poizvedbe MedDRA, ki vključuje AKI. Kot je prikazano na sliki 3, so imeli pri obeh zdravljenjih udeleženci, ki so na začetku jemali diuretike, višje stopnje resnih (slika 3a) in neželenih učinkov na ledvice (slika 3b) v primerjavi z udeleženci, ki niso bili zdravljeni z diuretiki. Te stopnje so se dodatno povečale pri višjih kategorijah tveganja KDIGO, zlasti pri visokem in zelo visokem tveganju KDIGO. Ne glede na zdravljenje z diuretiki in kategorijo tveganja KDIGO so bili neželeni učinki na splošno nižji ali podobni pri empagliflozinu v primerjavi s placebom (slika 3 in dodatna tabela S2).
Od izhodišča do 4. tedna se splošni in resni neželeni učinki niso povečali z empagliflozinom v nobeni podskupini (dodatna tabela S3). Neželeni učinki na ledvice so bili rahlo povečani pri udeležencih, zdravljenih z empagliflozinom (48 od 4635 [0,1 odstotka – 4,9 odstotka] z empagliflozinom v primerjavi s 16 od 2317 [0,5 odstotka –3,5 odstotka] s placebom v vseh skupine tveganja in uporabe diuretikov KDIGO) (dodatna tabela S3). Poleg tega so pri empagliflozinu pogosteje poročali o neželenih učinkih ledvic, ki so vodili v prekinitev zdravljenja, zlasti pri udeležencih, ki na začetku niso bili zdravljeni z diuretiki (dodatna tabela S3). Vendar pa je to prizadelo samo 9 bolnikov z ledvičnimi dogodki od skupno 84 neželenih učinkov, ki so privedli do prekinitve zdravljenja z empagliflozinom, vsi pa so poročali o prednostnem izrazu 'ledvična okvara'.
Slika 2| Razmerja obetov (OR) za 'ocenjeno znižanje hitrosti glomerulne filtracije (eGFR)' z empagliflozinom v primerjavi s placebom: dejavniki, vključeni v multivariatno analizo napovedi (a) in multivariatno analizo, ki daje 8 podskupin kombinacij uporabe diuretikov in bolezni ledvic: izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO) tveganje (b). (a) Udeleženci, zdravljeni z vsaj 1 odmerkom študijskega zdravila, ki so imeli vrednosti eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) na voljo za izhodišče in 4. teden. ALI (95-odstotni interval zaupanja [CI]) za 'eGFR dip' za empagliflozin v primerjavi s placebom. Logistična regresija z osnovnim faktorjem, zdravljenjem in interakcijo osnovnega faktorja z zdravljenjem, ki prikazuje osnovne faktorje s P < 0.1="" za="" interakcijo.="" (b)="" udeleženci,="" zdravljeni="" z="" vsaj="" 1="" odmerkom="" študijskega="" zdravila,="" ki="" so="" imeli="" na="" voljo="" vrednosti="" egfr="" za="" izhodiščno="" vrednost="" in="" 4.="" teden.="" ali="" (95-odstotni="" iz)="" za="" "zmanjšanje="" egfr"="" za="" empagliflozin="" v="" primerjavi="" s="" placebom.="" (levo)="" logistična="" regresija,="" vključno="" z="" zdravljenjem,="" spolom,="" osnovno="" kategorijo="" indeksa="" telesne="" mase,="" osnovno="" kategorijo="" glikiranega="" hemoglobina,="" osnovno="" kategorijo="" egfr,="" geografsko="" regijo="" in="" starostjo.="" (desno)="" število="" bolnikov="" na="" podskupino="" (diuretik/kategorija="" tveganja="" kdigo):="" ne/nizko,="" 1993;="" ne/zmerno,="" 1063;="" ne/visoko,="" 511;="" ne/zelo="" visoko,="" 215;="" da/nizko,="" 1182;="" da/zmerno,="" 855;="" da/visoko,="" 490;="" da/zelo="" visoko,="" 295.="" po="" postopku="" izbire="" za="" nazaj="" je="" model="" multivariatne="" logistične="" regresije="" vključeval="" dejavnike="" za="" uporabo="" diuretikov="" in="" kategorijo="" tveganja="" kdigo="" na="" začetku="" (p="" ¼="" 0.1542),="" zdravljenje="" (p="" ¼="" {{28}="" }.0006),="" uporaba="" zaviralcev="" angiotenzinske="" konvertaze/blokatorjev="" receptorjev="" angiotenzina="" ii="" na="" začetku="" (p="">< 0,0001)="" in="" zdravljenje="" z="" uporabo="" diuretikov="" ter="" kategorija="" tveganja="" kdigo="" na="" začetku="" interakcije="" (p="0,0006)" kot="" kategorične="" spremenljivke.="" *prognoza="" kronične="" ledvične="" bolezni="" (ckd)="" po="" smernicah="" kdigo="" iz="" leta="" 2012.="" acei,="" zaviralec="" angiotenzinske="" konvertaze;="" arb,="" blokator="" angiotenzinskih="" receptorjev;="" uacr,="" razmerje="" med="" albuminom="" in="" kreatininom="" v="">
Tveganje za srčno-žilne in ledvične izide z empagliflozinom v podskupinah glede na napovedne osnovne dejavnike
Za nadaljnje analize srčno-žilnih in ledvičnih izidov je bilo 8 podskupin napovednih izhodiščnih dejavnikov združenih v 2 skupini na podlagi njihovega OR zgoraj v primerjavi s splošnim OR pod ali enakim za "padec eGFR", ki ga povzroči empagliflozin. Tako udeleženci, ki ne uporabljajo diuretikov in s kakršnim koli tveganjem KDIGO, ter tisti, ki uporabljajo diuretike in imajo nizek KDIGO
Slika 3| Neželeni dogodki (AE) po podskupini izhodiščnih napovednih dejavnikov za začetni 'ocenjeni padec hitrosti glomerulne filtracije': resni (a) in ledvični (b) AE. Analiza temelji na udeležencih, zdravljenih z vsaj 1 odmerkom študijskega zdravila, z uporabo dogodkov, pridobljenih med zdravljenjem þ 7 dni. Ledvična AE: ožji standardizirani medicinski slovar za regulativne dejavnosti Poizvedba o akutni ledvični odpovedi, o kateri so poročali preiskovalci študije, ki je vključevala prednostni izraz akutna ledvična poškodba. KDIGO, Bolezni ledvic: izboljšanje globalnih rezultatov.
izhodiščno tveganje je bilo združeno v kategorijo 'OR # 2,7', medtem ko so bili udeleženci z izhodiščno uporabo diuretikov in zmernim do visokim tveganjem za KDIGO združeni v kategorijo 'OR > 2,7'.
CV death, HHF, and incident or worsening nephropathy (Figure 4a), as well as additional CV and kidney outcomes (Supplementary Figure S4) were consistently reduced by empagliflozin versus placebo in these 2 pooled subgroups (all P values for interaction >0.1) (Slika 4a in dodatna slika S4). Dosledni rezultati so bili pridobljeni, ko je bilo posamično raziskanih vseh 8 podskupin (podatki niso prikazani).
Stopnje dogodkov za vse izide po 4. tednu so bile višje pri udeležencih s povečanim OR za 'padec eGFR' v primerjavi z OR, ki je nižji ali enak celotnemu OR (slika 4a in dopolnilna slika S4) v obeh zdravljenih skupinah. Zato smo analizirali povezavo 'eGFRdip' brez izidov in ugotovili težnjo k nekoliko povečanemu tveganju smrti zaradi srčno-žilnih bolezni (HR, 1,24; 95-odstotni IZ, 0,95–1,62) in HHF (HR, 1,18 ; 95-odstotni IZ, 0.86– 1,63) in pomembno povečano tveganje za pojav ali poslabšanje nefropatije (HR, 1,22; 95-odstotni IZ, 1.05– 1,44) v udeleženci z 'eGFRdip', dosledno z zdravljenjem z empagliflozinom in placebom (vse vrednosti P za interakcijo med zdravljenjem in 'eGFRdip' okoli 0.5–0.8).
Vpliv "padca eGFR" na učinek zdravljenja z empagliflozinom na srčno-žilne in ledvične izide: mediacijska analiza
Nato smo ocenili, ali je na učinek zdravljenja z empagliflozinom na te izide vplival "padec eGFR". Slika 4b prikazuje HR za srčno-žilno smrt, HHF in incident ali poslabšanje nefropatije po 4. tednu od primarne analize, skupaj z HR po dodatnih prilagoditev za 'padec eGFR,' skupaj z nastalim odstotkom mediacije učinka zdravljenja, ki ga je mogoče pripisati 'padcu eGFR'. 95-odstotni IZ učinka zdravljenja iz primarne analize in prilagojene analize sta se prekrivali, "padec eGFR" pa je povzročil – 14,7 odstotka, – 11,7 odstotka in – 10,2 odstotka učinka zdravljenja z empagliflozinom, ki je vplival na srčno-žilno smrt. , HHF in incidentna ali poslabšana nefropatija.
Učinki cistanke: izboljšanje delovanja ledvic
DISKUSIJA
An initial eGFR decline of approximately –3 to –5 ml/min per 1.73 m2 on treatment has been reported across SGLT2i out- comes trials,2,4,6,8 but its categorization and potential impli- cations for safety and efficacy have not yet been explored. In EMPA-REG OUTCOME, the proportion of participants with an initial 'eGFR dip' >10% was doubled with empagliflozin versus placebo, but a more pronounced eGFR decline >30% was rare in both arms. Nevertheless, the wide variability of the initial eGFR changes after treatment initiation was present in both arms, reflecting the biological variability of eGFR previously reported in healthy and diseased cohorts, including diabetic patients.25-27 In the participants randomized to empagliflozin, the mean eGFR over time remained stable after week 12 in all dipping categories, even in participants with more pronounced initial eGFR decline (>30 odstotkov). O stabilizaciji eGFR ne glede na stopnjo akutnih sprememb po uvedbi drugega SGLT2i so nedavno poročali o luseogliflozinu pri japonskih bolnikih s T2D.28
Figure 4| Cardiovascular (CV) and kidney outcomes by baseline predictive factors for an initial 'estimated glomerular filtration rate (eGFR) dip' and proportion of the risk reduction in outcomes following week 4 mediated by an 'eGFR dip.' (a) Participants treated with $1 dose of study drug who had eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) values available at baseline and at week 4. Risk reduction overall (all patients) and by baseline diuretic use/Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) category subgroups categorized according to their risk below or equal to and above the overall effect for an initial 'eGFR dip' with empagliflozin versus placebo: odds ratio (OR) #2.7 versus >2.7. OR for an 'eGFR dip' in empagliflozin versus placebo in the overall population: 2.7 (95% confidence interval, 2.3–3.0). Overall dipping OR lower (#2.7): participants with no diuretic use at baseline and any KDIGO risk or diuretic use at baseline and low KDIGO risk. Increased dipping OR (>2.7): udeleženci z izhodiščno uporabo diuretikov in zmernim do visokim tveganjem KDIGO. Rezultati temeljijo na Coxovi regresiji s faktorji za zdravljenje, starost, spol, izhodiščni indeks telesne mase (ITM), izhodiščni glikirani hemoglobin (HbA1c), regijo, podskupino in interakcijo med podskupino in zdravljenjem. (b) Odstotek učinka zdravljenja z empagliflozinom, ki ga posreduje 'zmanjšanje eGFR', ki izhaja iz primerjave učinka zdravljenja iz primarnega modela z učinkom zdravljenja iz modela, prav tako prilagojenega za 'zmanjšanje eGFR' na podlagi analiz mejnikov po 4. tednu. Uporabljen je bil Coxov model proporcionalnih nevarnosti s prilagoditvijo za skupino zdravljenja, starost, spol, izhodiščni ITM, izhodiščni HbA1c, izhodiščni eGFR in regijo pri udeležencih, zdravljenih z odmerkom študijskega zdravila v vrednosti 1 USD, ki so imeli vrednosti eGFR na voljo tako ob izhodišču kot v 4. tednu. HHF, hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja; HR, razmerje nevarnosti.
An initial decline in eGFR after treatment initiation followed by stabilization of kidney function during the chronic maintenance therapy is highly reminiscent of the eGFR responses observed with RAAS inhibitors in several trials.14,16,29-33 In such trials, initial 'eGFR dipping' versus 'eGFR non-dipping,' mostly within the first 3–6 months, was inversely related to the course of eGFR over the subsequent 3– 4 years. Patients with an initial eGFR increase were generally reported to have steeper eGFR slopes during chronic maintenance therapy compared with those with an initial eGFR decrease irrespective of the use of an ARB,16,32 ACEi, or other BP-lowering agents, such as direct renin inhibitors or beta-blockers.29,33 A meta-analysis of trials in patients with preexisting kidney impairment suggested that a beneficial relationship holds especially for serum creatinine increases of #30% and for patients with a starting creatinine value >1,4 mg/dl,14 vendar to ni bilo potrjeno v vseh preskušanjih.32
In EMPA-REG OUTCOME, the majority of participants received randomized treatment in addition to preexisting RAAS inhibition. With empagliflozin, stabilization of long-term mean eGFR occurred in all dipping categories with differing baseline kidney function, including the subset with a >30-odstotno zmanjšanje eGFR. Pri zaviralcih RAAS naj bi obseg začetnega zmanjšanja eGFR kazal na odziv na zdravljenje,14,29 vendar smo v naši analizi ugotovili primerljivo stabilizacijo dolgoročne povprečne eGFR v vseh kategorijah 'zmanjšanja eGFR' pri zdravljenju z empagliflozinom. Nedavno objavljeni podatki o zdravljenju s kanagliflozinom ali dapagliflozinom, ki kažejo, da bolniki s sladkorno boleznijo s kronično ledvično boleznijo stopnje 3b–4.34,35 Prihodnje študije empagliflozina pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, kot sta EMPEROR (NCT03057977, NCT03057951)36,37 in EMPA-KIDNEY (NCT03594110),38 lahko razkrije, ali je to mogoče potrditi tudi z empagliflozinom.
zelišče cistanche
V trenutni analizi se je eGFR povečal po prenehanju zdravljenja z empagliflozinom v vseh kategorijah 'zmanjšanja eGFR'. To dolgotrajno zdravljenje.39 Zanimivo je, da so se v naši študiji mediane vrednosti eGFR 1 mesec po prenehanju jemanja empagliflozina povečale celo v skupini z "eGFR brez dipperja" v podobnem obsegu kot v skupini z "srednjim eGFR". Takšno izboljšanje eGFR pri udeležencih, ki niso pokazali začetnega "padca eGFR", lahko sproži vprašanja v zvezi s patofiziologijo začetnega "padca eGFR" z empagliflozinom. Čeprav je ponovna vzpostavitev tubuloglomerularne povratne zveze verjetno pomemben ledvični dejavnik, ki prispeva k mehanizmu delovanja SGLT2i, 40, 41 lahko dodatni ledvični mehanizmi, kot je tubularna zaščita, zmanjšana hipoksija in vnetje ali dolgoročni učinki natriureze, prav tako prispevajo k renoprotektivni učinki, opaženi pri SGLT2i.42-45 Izguba randomizacije in očitne razlike v izhodiščnih značilnostih med 'eGFR dippers' na empagli-flozinu v primerjavi s tistimi na placebu niso omogočile neposredne primerjave neželenih učinkov in rezultatov znotraj in med 'eGFR dippers' ' kategorije. Zato smo se osredotočili na identifikacijo izhodiščnih dejavnikov, ki bi lahko napovedali začetni 'padec eGFR' po uvedbi empagliflozina v primerjavi s placebom. Pri udeležencih, ki so se zdravili z diuretiki, zlasti pri tistih, ki so jemali diuretike Henlejeve zanke in tiazide, je bila večja verjetnost, da bodo doživeli tak začetni "padec eGFR", ki je bil dodatno in neodvisno povečan z višjo kategorijo tveganja KDIGO. Zdravljenje z ACEi/ARB na začetku je prav tako povečalo OR za "padec eGFR" z empagliflozinom v primerjavi s placebom, vendar je bilo medsebojno delovanje z zdravljenjem z empagliflozinom statistično nepomembno, zlasti v multivariatni analizi. Tako je bila izhodiščna uporaba ACEi/ARB višja pri udeležencih z začetnim 'padcem glomerulne filtracije' v primerjavi z 'osebami brez znižanja glomerulne glomerulne filtracije' na empagliflozinu, vendar ni bila napoved za 'padec eGFR' pri zdravljenju z empagliflozinom. Prav tako hemodinamski ali volumski markerji, kot so izhodiščni krvni tlak, hematokrit in hemoglobin, niso bili povezani z "padcem eGFR", ki ga povzroča empagliflozin.
Empagliflozin ni povečal deleža neželenih učinkov ne glede na tveganje za ledvice ali zdravljenje z diuretiki na začetku. Najpomembneje je, da poročanje o neželenih učinkih na ledvice, vključno z AKI, ni povzročilo pomislekov glede varnosti v nobeni od podskupin. Ugotovili smo številčno povečane deleže neželenih učinkov na ledvice samo za fazo začetnega zdravljenja do 4. tedna in nekaj dogodkov, ki so privedli do prekinitve zdravljenja z empagliflozinom, zlasti pri udeležencih, ki na začetku niso jemali diuretikov. Vendar so se vsi sklicevali na prednostni izraz 'ledvična okvara', kar kaže na to, da so ti neželeni učinki morda odražali začetni 'padec eGFR', ki ga povzroča empagliflozin. Ti podatki o varnosti prispevajo k pomirjujočim ugotovitvam o inhibiciji RAAS, pri čemer se znižanje eGFR do 20 odstotkov po začetku zdravljenja šteje za sprejemljivo varno.46
Izidi za CV in ledvice so bili dosledno zmanjšani z empagliflozinom v podskupinah na podlagi napovednih dejavnikov za začetni "padec eGFR". Poleg tega je bilo zdravljenje z empagliflozinom povezano z izboljšano srčno-žilno umrljivostjo, HHF in izidi za ledvice po 4. tednu v mediacijski analizi, ki ni bila bistveno oslabljena s prilagoditvijo za začetni "padec eGFR", kot je prikazano s podobnimi HR z močno prekrivajočimi se IZ. Zdi se, da so ti podatki v nasprotju s predhodno objavljenimi podatki o inhibiciji RAAS, pri katerih je bilo predlagano, da je začetni "padec eGFR" pozitiven prognostični marker, povezan z ugodnimi rezultati za ledvice in zmanjšanim upadom delovanja ledvic pri bolnikih s sladkorno boleznijo in brez nje ter pri bolnikih z in brez okvarjenega delovanja ledvic.14,16,29,31,47-50 Vendar pa so novejše analize pokazale, da "padec eGFR"/povečanje kreatinina z zaviranjem RAAS morda ne napoveduje kardiovaskularnih in ledvičnih izidov ali je povezano z povečano tveganje.17-19,27,51,52
Naši podatki so v skladu z ugotovitvami iz prejšnjih analiz EMPA-REG OUTCOME, ki kažejo, da so bile stopnje izidov dosledno zmanjšane z empagliflozinom v podskupinah pri različnih stanjih,2,53-59 kot so udeleženci, ki so na začetku uporabljali diuretična osnovna zdravila. ,53 ali med kategorijami tveganja KDIGO.60 Naše ugotovitve so tudi v skladu z rezultati iz analize CV mediacije, ki kaže, da eGFR sčasoma ni imel nobenega ali le zanemarljivega vpliva na učinek zdravljenja z empagliflozinom na srčno-žilno umrljivost, ki je bila v glavnem posredovana s spremembami markerjev volumna plazme.23
Učinki cistanhe: zdravljenje bolezni ledvic
Omejitve
Naša študija ima več omejitev. Prvič, to je bila post hoc analiza preskušanja CVoutcomes, ki ni bila vnaprej določena in je bila raziskovalne narave. Poleg tega popravek za večkratno testiranje ni bil uporabljen. Na voljo so bile le posamezne meritve eGFR in zaradi njihove velike biološke variabilnosti morda ne bi mogli pravilno razvrstiti vsakega bolnika. Poleg tega ta analiza ni vključevala randomizirane s placebom popravljene primerjave 'eGFR dippers' v primerjavi z 'eGFR non-dippers', ker so bile kategorije padcev definirane po randomizaciji in so imele pomembne razlike v osnovnih značilnostih, sam 'eGFR padec' pa je bil že pod vplivom zdravljenja z empagliflozinom. Za neposredno primerjavo bi bilo potrebno namensko preskušanje, ki bi randomiziralo udeležence po stratifikaciji glede na posamezne odzive na 'zmanjšanje eGFR'. Vendar pa s primerjavo podskupin na podlagi napovednih izhodiščnih dejavnikov nismo prekinili randomizacije zdravljenja in smo lahko ocenili učinek zdravljenja z empagliflozinom ter nekoliko osvetlili vpliv 'padca eGFR' na izide po 4. tednu v analizi mediacije.
Sklepi
An initial 'eGFR dip' >10% affected approximately 1 in 4 of the study participants treated with empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME; a more pronounced initial eGFR decline >30% was rare. Participants with more advanced kidney disease and/ or on diuretic therapy at baseline were more likely to experience an initial 'eGFR dip' >10 odstotkov. Vendar se zdi, da je zdravljenje z empagliflozinom varno in povezano z izboljšanimi izidi za CV in ledvicami, ne glede na identificirane izhodiščne napovedne dejavnike. Poleg tega začetni "padec eGFR" ni imel večjega vpliva na dolgoročne koristi za CV in ledvice, opažene pri empagliflozinu pri bolnikih s T2D in CV boleznijo.
RAZKRITJE
BJK je prejel nepovratna sredstva IZKF Wuerzburg (Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung, projekt ZZ-13) in honorarje Boehringer Ingelheim. IR, MM in AKW so zaposleni v podjetju Boehringer Ingelheim, proizvajalcu empagliflozina. MvE je bil v času študije zaposlen v podjetju Boehringer Ingelheim, zdaj pa je zaposlen v podjetju Nestlé Health Science, Epalinges, Švica. CW poroča o honorarjih družb AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Mitsubishi in MSD. MW poroča, da deluje kot znanstveni svetovalec za Bayer, Relypsa, Janssen, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, MSD, Sanofi, Vifor, Akebia in Boston Scientific ter ima naslednje štipendije Nacionalnega inštituta za zdravje: U01 DK116095, R01 HL132372, R01 HL127422, R01 DK066013, U01 DK1061022. GLB poroča, da je bil član znanstvenih svetovalnih odborov ali svetovalec za Merck, Janssen, Novo Nordisk, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bayer, Relypsa in Reata ter kot član usmerjevalnega odbora za Janssen in Bayer (glavni raziskovalec, preskušanje ledvičnih izidov ). DZIC je prejel honorarje od Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, AstraZeneca, Sanofi, Mitsubishi-Tanabe, Abbvie, Janssen, Bayer, Prometic, BMS in Novo Nordisk ter prejel operativna sredstva za klinična preskušanja od Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, Janssen , Sanofi, AstraZeneca in Novo Nordisk. NS je prejel honorarje Amgena, AstraZenece, Boehringer Ingelheima, Eli Lillyja, Novo Nordiska, Pfizerja in Sanofija ter nepovratna sredstva Boehringer Ingelheima. HLH ima pogodbe o svetovanju z AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Fresenius in Merck, vsi honorarji pa grejo njegovemu delodajalcu. SEI poroča o honorarjih podjetij Intarcia Therapeutics, Daiichi-Sankyo, Lexicon Pharmaceuticals, Janssen, Sanofi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim in Novo Nordisk. BZ je prejel nepovratna sredstva od Boehringer Ingelheim, AstraZeneca in Novo Nordisk ter honorarje za svetovanje od AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novo Nordisk in Sanofi Aventis.
PODATKOVNA IZJAVA
Sponzor preskušanja EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) se zavzema za odgovorno izmenjavo poročil o kliničnih študijah, povezanih kliničnih dokumentov in podatkov o kliničnih študijah na ravni bolnikov. Raziskovalci so vabljeni, da pošljejo poizvedbe prek naslednjega spletnega mesta: https://trials. Boehringer-ingelheim.com.
ZAHVALA
To študijo je financiralo Boehringer Ingelheim & Eli Lilly and Company Diabetes Alliance. Pomoč pri pripravi tabel in slik, ki jo je finančno podprl Boehringer Ingelheim, so zagotovili Matthew Smith, Sally Neath in Paul Hitchcock iz Elevate Scientific Solutions. Avtorji so v celoti odgovorni za vso vsebino, sodelovali so v vseh fazah razvoja rokopisa in so odobrili končno različico rokopisa.
DODATNO GRADIVO
Dodatna datoteka (PDF)
Figure S1. eGFR over time for the subcategory of an initial eGFR decline >30 odstotkov od izhodišča pri udeležencih, zdravljenih z empagliflozinom. Slika S2. (A) eGFR skozi čas po kategoriji 'zmanjšanja eGFR' pri udeležencih, ki so prejemali placebo. (B) Povprečna vrednost eGFR pri zadnji vrednosti pri zdravljenju in spremljanju glede na kategorije 'zmanjšanja eGFR' pri udeležencih, ki so prejemali placebo.
Slika S3. (A) OR za "zmanjšanje eGFR" z empagliflozinom v primerjavi s placebom: analiza podskupin diuretikov. (B) Izhodiščni dejavniki, ki niso povezani z "padcem eGFR" pri empagliflozinu v primerjavi s placebom. Slika S4. Dodatni srčno-žilni in ledvični izidi glede na izhodiščne napovedne dejavnike za začetni "padec eGFR".
Table S1. Baseline characteristics for empagliflozin-treated partici- pants including a subcategory of an initial eGFR decline >30 odstotkov. Tabela S2. Neželeni dogodki posebnega pomena po podskupini napovednih izhodiščnih dejavnikov za "padec eGFR".
Tabela S3. Neželeni dogodki posebnega pomena po podskupini napovednih izhodiščnih dejavnikov za "padec eGFR", izhodišče do 4. tedna.
zelišče cistanche
REFERENCE
1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, kardiovaskularni izidi in umrljivost pri sladkorni bolezni tipa 2.N Engl J Med.2015;373:2117-2128.
2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin in napredovanje bolezni ledvic pri sladkorni bolezni tipa 2.N Engl J Med.2016;375:323-334.
3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Kanagliflozin ter srčno-žilni in ledvični dogodki pri sladkorni bolezni tipa 2. N Engl J Med.2017;377:644-657.
4. Wiviott SD, Raz l, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin in srčno-žilni izidi pri sladkorni bolezni tipa 2. N Engl J Med.2019;380:347-357.
5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Učinki dapagliflozina na razvoj in napredovanje bolezni ledvic pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2: analiza iz randomiziranega preskušanja DECLARE-TIMI 58. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:606-617.
6. Perkovič V, Jardine MJ, Neal B, et al. Kanagliflozin in ledvični rezultati pri sladkorni bolezni tipa 2 in nefropatiji. N Engl J Med.2019;380:2295-2306.
7. Heerspink HJ, Johnsson E, Gause-Nilsson I, et al. Dapagliflozin zmanjša albuminurijo pri bolnikih s sladkorno boleznijo in hipertenzijo, ki prejemajo zaviralce renin-angiotenzina. Diabetes Obes Metab.2016;18:590-597.
8. Heerspink HJ, Desai M, Jardine M, et al. Kanagliflozin upočasni napredovanje upada ledvične funkcije neodvisno od glikemičnih učinkov. J Am Soc Nephrol. 2017;28:368-375.
9. Ameriška uprava za hrano in zdravila. Sporočilo FDA o varnosti zdravil: FDA krepi opozorila za ledvice za zdravila za sladkorno bolezen kanagliflozin (Invokana, Invokamet) in dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR). [06-14-2016]. Dostopno na: https://wwwfda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-strengthens-kidney-wamings-diabetes-medicines-canagliflozin. Dostopan 9. junija 2020.
10. Nadkarni GN, Ferrandino R, Chang A, et al. Akutna okvara ledvic pri bolnikih na zaviralcih SGLT2: analiza, ki ustreza nagnjenosti. Diabetes Care. 2017;40:1479-1485.