2. del: Starmenov poskus kaže, da je izmenično zdravljenje s kortikosteroidi in ciklofosfamidom boljše od zaporednega zdravljenja s takrolimusom in rituksimabom pri primarni membranski nefropatiji

KlikniteTUKAJza 1. del

DISKUSIJA

Študija ni potrdila hipoteze, da sekvenčno zdravljenje ztakrolimusinrituksimabje bilo boljše od cikličnega izmeničnega zdravljenja zkortikosteroidiinciklofosfamidpri povzročanju vztrajne remisije pri bolnikih s PMN. Pravzaprav smo ugotovili, da zdravljenje zkortikosteroidinciklofosfamidje bilo učinkovitejše od zaporednega zdravljenja ztakrolimusinrituksimabpri indukciji remisije. Tudi pojav remisij je bil hitrejši pri kortikosteroidno-ciklofosfamidskupini, s pomembno razliko v številu remisij že po 3 mesecih. Poleg tega je bila večina remisij popolnih v skupini s kortikosteroidom in ciklofosfamidom, medtem ko je bila večina remisij delnih v skupini s takrolimusom in rituksimabom.

Prejšnje študije z zaviralci kalcinevrina inrituksimabso dokazali, da so ta zdravila učinkovita pri spodbujanju remisije pri PMN. Predpostavlja se, da bi lahko ugoden učinek zaviralcev kalcinevrina pri PMN v veliki meri pripisali njihovim učinkom na citoskelet podocitov, kar ima za posledico zmanjšanje nespecifične proteinurije.²³ Vendar smo ugotovili, datakrolimuspovzročil hitro znižanje ravni anti-PLA2R, kar je v skladu s prejšnjimi študijami.²⁴

Glavna omejitev zaviralcev kalcinevrina je visoka stopnja ponovitve po prekinitvi, ki se pojavi pri 40 do 60 odstotkih bolnikov. V študiji MENTOR so²⁰ rituksimab(1 g 1. in 15. dan po randomizaciji in 2 drugi infuziji 6. mesec, če bolnik ni dosegel popolne remisije) so primerjali s ciklosporinom, danim 12 mesecev. Po 12 mesecih ni bilo pomembnih razlik v številu remisij. Vendar se je pri večjem deležu bolnikov v skupini s ciklosporinom po prekinitvi zdravljenja bolezen ponovila, število bolnikov v remisiji po 24 mesecih pa je bilo bistveno večje vrituksimabskupini (60 odstotkov v primerjavi z 20 odstotki).

V naši študiji je bilo število remisij po 6 mesecih nižje vtakrolimus-rituksimabskupini kot vkortikosteroid-ciklofosfamidskupina.Rituksimabinfuzija v 6. mesecu ni zmanjšala razlike v stopnjah remisije, čeprav se je število popolnih remisij porituksimabinfuzijo. Pomembna ugotovitev je bilo majhno število recidivov potakrolimusprekinitev. Ta ugotovitev se ujema s prejšnjo opazovalno študijo, ki je poročala o koristnem učinkurituksimab, infundirano na začetku zmanjševanja zaviralca kalcinevrina, za preprečevanje ponovitev pri bolnikih s PMN, ki so se odzvali na ciklosporin alitakrolimus.¹⁵

cistanchelahkozdravijo bolezni ledvicizboljšatidelovanje ledvic

Patogeneza recidivov potakrolimusprekinitev pri PMN in mehanizmi, preko katerihrituksimablahko prepreči ta zaplet, niso jasni. Zlastirituksimabje učinkovit tudi pri zmanjševanju števila recidivov nefrotskega sindroma pri drugih boleznih ledvic, kot so bolezen minimalnih sprememb ter žariščna in segmentna glomeruloskleroza.^25,26 V tej študiji je nizko število recidivov nadomestilo manjše število remisij od pričakovanega po 24 mesecih. Posledično je končna stopnja odziva remisij vtakrolimus-rituksimabskupini je bilo 58 odstotkov, podobno kot prirituksimab-samo v zadnjih poskusih^19,20in boljši od tistega opaženega po ciklosporinu oztakrolimusprekinitev brez kritjarituksimabinfuzijo.^13,14,24Po drugi strani pa je treba upoštevati, da jetakrolimus-rituksimabskupina je imela 72 odstotkov moških subjektov (v primerjavi s 55 odstotki vkortikosteroid-ciklofosfamidskupina) in v tej skupini so bili trendi k višjim ravnim anti-PLA2R, višjemu interkvartilnemu razponu proteinurije in nižjemu interkvartilnemu razponu serumskega albumina. Čeprav niso pomembne, so te razlike na začetku morda pristransko vplivale na slabši rezultat vtakrolimus-rituksimabskupina.

Od odkritja avtoprotiteles proti PLA2R kot patogenega gonila bolezni pri 70 do 80 odstotkih bolnikov s PMN je kumulativno število študij potrdilo ključno vlogo serijskega merjenja ravni anti-PLA2R za napovedovanje kliničnih rezultatov, oceniti terapevtski odziv in pomagati pri usmerjanju dolžine imunosupresivnega zdravljenja.^2,27–31Ugotovili smo, da oba kortikosteroidaciklofosfamidintakrolimus-rituksimabrežimi so povzročili znatno zmanjšanje ravni anti-PLA2R, čeprav je do imunološkega odziva prišlo hitreje prikortikosteroid-ciklofosfamidskupina.ciklofosfamidpovzroči generalizirano ablacijo levkocitov in zrelih plazemskih celic, kar ima za posledico bolj drastično zmanjšanje proizvodnje protiteles kot bolj specifično usmerjena zdravila, kot je npr.rituksimabali zaviralci kalcinevrina, predhodne študije pa so pokazale učinkovitost alkilirajočih sredstev v najbolj agresivnih primerih PMN.^32–34 Zgodnjemu imunološkemu odzivu je pri veliki večini bolnikov sledila klinična remisija, kar potrjuje uporabnost spremljanja anti-PLA2R za personalizirano zdravljenje bolezni.

Stopnja neželenih učinkov je bila znatno višja pri bolnikih, zdravljenih zkortikosteroid-ciklofosfamid, čeprav ni bilo razlik v številu resnih neželenih dogodkov. Nekatere študije so to pokazaleciklofosfamidTerapije, ki temeljijo na PMN, spremljajo resni neželeni zapleti.^35,36Vendar kumulativni odmerkiciklofosfamidso bile višje od tistih, uporabljenih v naši študiji. Opazovalne študije so pokazale, da neciklične shemeciklofosfamidZdravljenje, ki temelji na zdravljenju z nižjimi odmerki zdravila, lahko doseže zadovoljive rezultate pri PMN.³⁷ Spremljanje anti-PLA2R bi lahko pomagalo skrajšati trajanje zdravljenja pri bolnikih, pri katerih opazimo hiter imunološki odziv. Druge retrospektivne študije so poročale o spodbudnih rezultatih z uporabo intravenskih impulzovciklofosfamidkot nadomestek za peroralnociklofosfamidpri bolnikih, zdravljenih z izmeničnim cikličnim režimomkortikosteroidiinciklofosfamid.^38,39 Po drugi strani pa bi bilo pomembno raziskati, ali je uporaba nižjih odmerkovkortikosteroidilahko zmanjša stranske učinke, ne da bi zmanjšala učinkovitost zdravljenja. Te nove sheme zdravljenja zkortikosteroidiinciklofosfamidv idealnem primeru primerjati z zdravljenjem, ki temelji na zaviralcih kalcinevrina inrituksimab. Ali je zdravljenje ztakrolimuspo 6 mesecih ali več in zgodnejših odmerkihrituksimablahko poveča stopnjo remisije pri bolnikih, zdravljenih ztakrolimus-rituksimabje treba raziskati v prihodnjih študijah.

Ta študija ima pomembne omejitve. Glede posegov in ocenjevanja izidov ni bilo zaslepitve. Omejena velikost vzorca je preprečila analizo po vnaprej določenih podskupinah ali podrobno analizo kinetike proti PLA2R in protiteles proti PLA2R pri številnih bolnikih niso izmerili. Ker CD¹⁹þ B celice niso bile izmerjene, ni podatkov o ustreznostirituksimabodmerek je bil na voljo. Vendar pa je bila ta študija neposredno prospektivno kontrolirano preskušanje, ki je primerjalo klasično ciklično izmenično zdravljenje zkortikosteroidiinciklofosfamidv primerjavi z novejšimi terapevtskimi alternativami (zaporedno zdravljenje ztakrolimusinrituksimab), z velikostjo vzorca in obdobjem spremljanja, ki sta nam omogočila pomembne sklepe o zdravljenju PMN v klinični praksi nefrotskega sindroma pri znatno večjem številu bolnikov kot pri zdravljenju ztakrolimus-rituksimab, čeprav so bili neželeni učinki pogostejši v prvi skupini.

METODE

Oblikovanje študija

To večcentrično, prospektivno, odprto, randomizirano, kontrolirano preskušanje z 2-skupinsko vzporedno zasnovo (slika 4) so ​​zasnovali glavni raziskovalci in izvedli na 20 mestih (19 v Španiji, 1 na Nizozemskem). Celoten seznam študijskih mest in preiskovalcev je na voljo v dodatnem gradivu. Člani usmerjevalnega odbora in drugih študijskih odborov za preskušanje so navedeni v dodatnem gradivu. Protokol študije je bil predhodno objavljen.40 Odbor za spremljanje podatkov in varnosti je zagotovil varnost udeležencev in celovitost preskušanja. Ustrezno pooblaščene etične komisije so odobrile preskušanje na vseh sodelujočih mestih. Preskus je registriran na ClinicalTrials.gov: NCT01955187

Bolniki

Primerni so bili odrasli bolniki (stari 18 let ali več) z biopsijo dokazano PMN. Vse primerne bolnike so spremljali v obdobju opazovanja vsaj 6 mesecev. Merila za vključitev so bila eGFR Večja ali enaka 45 ml/min na 1,73 m², nephrotic-range proteinuria (>4 g/24 h, without a decrease of >50 odstotkov v obdobju opazovanja) in hipoalbuminemija (manj kot ali enako 3,5 g/dl v obdobju opazovanja). Vsi bolniki so prejeli standardno oskrbo (zdravljenje z zaviralci angiotenzinske konvertaze/zaviralci angiotenzinskih receptorjev vsaj 2 meseca in nadzorovan krvni tlak (manj kot ali enako 150/90 mm Hg) vsaj 3 mesece, z izjemami v primeru, intolerance, kontraindikacij ali nizkega krvnega tlaka pred presejalnim obdobjem Pri plodnih ženskah je bil obvezen negativen urinski test nosečnosti Kriteriji za izključitev so bili sekundarni vzroki zamembranska nefropatija(avtoimunske ali nalezljive bolezni, neoplazme itd.), okužba s HIV, bolezen jeter, zdravljenje z drugim zdravilom v preskušanju, domnevna ali znana preobčutljivost ali alergijska reakcija na zdravila iz študije, predhodno zdravljenje zkortikosteroidi(3 mesece pred presejanjem), druga imunosupresivna zdravila (6 mesecev pred presejanjem),rituksimab, ali katero koli drugo biološko sredstvo (2 leti pred presejanjem), neodzivnost na predhodne imunosupresive, drugo resno stanje ali nenormalen laboratorijski test z možnim tveganjem za izid bolnika in trenutno odvisnost od drog ali alkohola. Celotna merila primernosti ter merila za vključitev in izključitev so navedena v Dodatnih metodah.

Intervencije in spremljanje

Uporabili smo algoritem za ustvarjanje naključnih števil v centralnih računalniških sistemih za preprosto naključno izbiro z enakim razmerjem dodeljevanja (1:1) do intervencije zkortikosteroid-ciklofosfamidoztakrolimus-rituksimab. Številke subjektov so bile dodeljene zaporedno, ko je vsak subjekt vstopil v študijo.

Vkortikosteroid-ciklofosfamidV skupini so bolniki prejeli metilprednizolon v 1., 3. in 5. mesecu (1 g intravensko 1., 2. in 3. dan, nato 0.5 mg/kg/dan peroralno od 4. do 30. dne). V 2., 4. in 6. mesecu so bolniki prejemali peroralnociklofosfamidprilagojeno starosti indelovanje ledvic(1.0–2.0 mg/kg/dan 30 dni) (dodatne metode).

Cistancheuporablja se tudi za zaščito ledvic in izboljšanjeprimarna membranska nefropatija.

Vtakrolimus-rituksimabskupini so bolniki prejemali peroralnotakrolimus(0.05 mg/kg/dan), da bi dosegli ciljno koncentracijo v krvi 5–7 ng/ml za 6 mesecev. 180. dan so bolniki prejeli intravenskorituksimab(1 g) intakrolimusodmerek zmanjšali za 25 odstotkov na mesec, s popolnim umikom ob koncu 9. meseca (dodatne metode).

Takrolimusodmerek zmanjšali v primeru okvare delovanja ledvic (dodatne metode). Za zmanjšanje reakcij na infundiranje zrituksimab, so bolniki prejeli 100 mg metilprednizolona, ​​1 g acetaminofena in 50 mg difenhidramina. Obe skupini sta med obdobjem zdravljenja prejeli profilakso s 160/800 mg peroralnega trimetoprima/sulfametoksazola 3-krat na teden. Bolnike so v primeru pomanjkanja odziva preklopili na intervencije, ki niso potekale v študiji, bolnike s ponovitvijo nefrotskega sindroma pa so klasificirali kot "brez odziva".

Rezultati in definicije

Primarni rezultat je bila popolna ali delna remisija (sestavljena končna točka) po 24 mesecih. Sekundarni opazovani dogodki so vključevali stopnjo popolne in delne remisije po 3, 6, 12, 18 in 24 mesecih; ponovitev nefrotskega sindroma pri 6, 12, 18 in 24 mesecih; imunološki odziv pri 3 do 24 mesecih; in odstotek bolnikov brez večjega ali enakega 50-odstotnega povečanja serumskega kreatinina in z ohranjenim delovanjem ledvic (eGFR Večji ali enak 45 ml/min na 1,73 m2) po 24 mesecih; in neželeni dogodki. Končne točke varnosti so bile delež bolnikov z neželenimi učinki, povezanimi z zdravilom, med študijo in skupni kumulativni odmerek, prejet za vsako študijsko zdravljenje.

Complete remission was defined as a reduction of proteinuria from baseline to a value ≤0.3 g/24 h plus stable kidney function (eGFR ≥45 ml/min per 1.73 m2); partial remission as a reduction of proteinuria >50 odstotkov od izhodišča; in vrednost<3.5 g/24="" h="" plus="">delovanje ledvic(eGFR Večji ali enak 45 ml/min na 1,73 m2). Noben odziv ni bil opredeljen kot zmanjšanje proteinurije<50% from="" baseline="">

Relapses were defined as a reappearance of proteinuria >3.5 g/24 h and at least ≥50% increase from the lowest value in 3 or more consecutive visits in patients with previous partial or complete remission. Patients were considered to be positive for anti-PLA2R when baseline serum levels were >14 RU/ml, izmerjeno s standardiziranim komercialnim encimsko-imunskim testom41 (Euroimmune, Lubeck, Nemčija). Imunološki odziv je bil opredeljen z ravnijo anti-PLA2R, manjšo ali enako 14 RU/ml. eGFR je bil izračunan zKronična ledvična bolezenEnačba epidemiološkega sodelovanja.

Cistanchese uporablja za vzdrževanje stabilnegadelovanje ledvicin pomoč priKronična ledvična bolezen in primarna membranska nefropatija

Statistična analiza

Na podlagi rezultatov prejšnjih študij smo domnevali, da bo stopnja remisije 60 odstotkov po 2 letih zakortikosteroid-ciklofosfamidskupino in 85 odstotkov zatakrolimus-rituksimabskupina. Načrtovali smo vključitev 94 bolnikov, ob predpostavki statistične moči 80 odstotkov.

Primarni izid (popolna/delna remisija po 24 mesecih) je bil analiziran z analizami namena zdravljenja in analizami po protokolu, ki so ocenili RR s 95-odstotnim IZ in primerjali s Pearsonovim c2 ali Fisherjevim natančnim testom. Tveganja za popolno ali delno remisijo po 3, 6, 12 in 18 mesecih so bila ocenjena tudi za oceno sekundarnih ciljev. Izvedene so bile analize primarnega izida podskupin, da bi ugotovili, ali se razlika med zdravljenji razlikuje glede na podskupine osnovnih značilnosti: spol, starost, albumin, proteinurija, kreatinin, eGFR in anti-PLA2R. Razmerja tveganja in 2-vrednosti P stranske interakcije so bile izračunane z uporabo multivariantnih modificiranih Poissonovih regresijskih modelov (Poissonova regresija z robustno varianco napake)

Za sekundarne rezultate so bile razlike med 2 skupinama v neprekinjenih spremenljivkah analizirane z neparnim Studentovim t testom ali pa so bile kategorične spremenljivke analizirane z verjetnostjo c2 ali Fisherjevim natančnim testom, kot je primerno.

Longitudinalne podatke, kot so serumski albumin, serumski kreatinin, eGFR in druge ponovljene meritve, od randomizacije do 3., 6., 9., 12., 18. in 24. meseca, so analizirali z uporabo multivariatnih linearnih mešanih modelov. Modeli so vključevali čas,

zdravljenje ter njuno medsebojno delovanje kot fiksni učinek in predmet kot naključen učinek z nestrukturirano kovariančno matriko. Raven proteinurije in anti PLA2R je bila analizirana kot mediana in interkvartilna območja.

Analize od časa do dogodka (čas do remisije, čas do ponovitve nefrotskega sindroma) so bile izvedene z uporabo Kaplan-Meierjevih krivulj, log-rank testa in Coxovih regresijskih modelov proporcionalnih nevarnosti. Tisti bolniki, ki so izstopili iz študije, ne da bi dosegli primarni rezultat, so bili cenzurirani.

Za preizkušanje predpostavke o sorazmernih nevarnostih je bila časovno odvisna kospremenljivka definirana kot interakcija časovne spremenljivke in zadevne kospremenljivke. Predpostavka o sorazmernih nevarnostih je bila sprejeta kot razumna, ko je bil pomen koeficienta časovno odvisne spremenljivke statistično značilen. Osnovni dejavniki, povezani z glavnimi rezultati, so bili določeni z uporabo Coxovega regresijskega modela proporcionalnih nevarnosti. Velikost povezave je bila navedena kot razmerje tveganja s 95-odstotnim IZ.

Podroben opis statističnih metod je na voljo v Dodatnih metodah. Vse statistične analize so izvedli statistiki, zaslepljeni za skupine zdravljenja in z uporabo Stata 15 in SPSS 25.

Cistanchese lahko izogneprimarna membranska nefropatija.

PRILOGA

STARMEN Preiskovalci

Španija. Hospital Universitario 12 Octubre, Madrid: Manuel Praga, Angel Sevillano, Fernando Caravaca-Fontan, Hernando Trujillo, Eduardo Gutiérrez; Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Madrid: Gema Fernandez Juarez, Amir Shabaka; Hospital Universitario Fundacion Jiménez Díaz, Madrid: Jorge Rojas-Rivera, Jesus Egido, Alberto Ortiz; Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid: Marian Goicoechea, Úrsula Verdalles; Hospital Universitari Vall d 'Hebron, Barcelona: Alfons Segarra, Irene Agraz; Hospital Regional Universitario de Málaga: Guillermo Martín-Reyes, Lara Perea; Bolnišnica Virgen de la Victoria de Málaga: Ildefonso Valera, Mónica Martín; Bolnišnica Virgen del Rocío, Sevilla: Virginia Cabello, Miguel Angel Pérez Valdivia; Bolnišnična klinika, Barcelona: Luis F. Quintana, Miquel Blasco; Hospital Universitario de A Coruña, A Coruña: Mercedes Cao, Andrés López Muñiz; Hospital Dr. Peset, Valencia: Ana Avila, Tamara Malek; Bolnišnica Reina Sofía, Córdoba: Mario Espinosa, Cristina Rabasco; Fundación Puigvert, Barcelona: Montserrat Diaz, Iara DaSilva; Bolnišnični Nemci Trias i Pujol, Barcelona: Jordi Bonet, Maruja Navarro; Bolnišnica San Pedro de Alcántara, Cáceres: Juan Ramón Gómez-Martino; Hospital Universitario La Paz, Madrid: Begoña Rivas; Bolnišnica Clínico San Carlos, Madrid: Antolina Rodríguez Moreno; Bolnišnica Universitario Ramón y Cajal, Madrid: Cristina Galeano; Hospital de Ciudad Real, Ciudad Real: Ana Romera; Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid: Ana Huerta; Hospital Universitario de Getafe: Ezequiel Rodrí-guez-Paternina; Hospital Universitario Severo Ochoa, Leganes: Ana Vigil; Hospital Universitario Infanta Leonor, Madrid: Roberto Alcázar; Hospital del Henares: Vicente Paraíso; Hospital Universitario Infanta Sofía, Madrid: Vicente Barrio.

Nizozemska. Univerzitetni medicinski center Radboud, Nijmegen: Jack Wetzels, Anne-Els van de Logt, Julia Hofstra.

RAZKRITJE

GL je od Euroimmune prejel licenčnine. MP je prejel honorarje za svetovanje in govornike od Otsuka, Alexion, Fresenius in Retrophin ter štipendije za raziskave od Alexiona. Vsi drugi avtorji so izjavili, da nimajo konkurenčnih interesov.

DELITEV PODATKOV

Podatki iz preskušanja STARMEN, vključno s podatki na ravni bolnika, se lahko vključijo v pogodbo o souporabi podatkov. Za izmenjavo podatkov se obrnite na ustreznega avtorja.

ZAHVALA

Delo v tej študiji je bilo podprto z štipendijami Instituto de Salud Carlos III/Fondo Europeo de Desarrollo Regional (ISCIII/FEDER) PI13/02495 in ICI14/00350, Red de Investigación Renal (RedInRen) (RD12/0021/0029), European Renal Združenje – Evropsko združenje za dializo in transplantacijo (ERA-EDTA), Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo (FRIAT) in Fundación para la Investigación Biomédica Hospital 12 de Octubre (iþ12). Agencije za financiranje niso sodelovale v nobeni fazi študije. GL je prejel nepovratna sredstva od Centre National de la Recherche Scientifique, Fondation Maladies Rares (LAMRD_20170304), National Research Agency (ANR, grants MNaims ANR-17-CE17-0012-01), »Naložbe za prihodnost " Laboratorij odličnosti SIGNALIFE, mreža za inovacije na poteh prenosa signalov v znanostih o življenju (ANR-11-LABX-0028-01) z dodeljenim doktoratom znanosti štipendije za JJ, Initiative of Excellence (IDEX; UCAJedi ANR-15-IDEX-01) in Fundation pour la Recherche Médicale (FRM, ING20140129210, DEQ20180339193 in FDT201805005509 [za GL in JJ]).

Zahvaljujemo se osebju, ki je sodelovalo pri preskušanju, in bolnikom, ki so sodelovali v preskušanju.

AVTORSKI PRISPEVKI

GF-J, JR-R, GL, PR, JW in MP so pripravili rokopis. GF-J, JR-R, Sevillano, FC-F, AA, CR, VC, AV, MD, GM-R, MGD, LFQ, IA, JRG-M, MC, AR-M, BR, CG, JB, AR, AShabaka, EP, ME, JE, Segarra, PR, JW in MP so sodelovali pri zbiranju podatkov.

FC-F je izvedel statistično analizo in prispeval k pisanju rokopisa. Vsi avtorji so se strinjali z vsebino rokopisa, pregledali osnutke in potrdili končno različico.

DODATNO GRADIVO

Dodatna datoteka (PDF)

Preiskovalci in člani komisije. Dopolnilne metode.

Tabela S1. Analize občutljivosti glede na anti-PLA2R pozitivnost.

Tabela S2. Analize občutljivosti pri bolnikih z ali brez določanja anti-PLA2R na začetku.

Tabela S3. Povprečni odmerki in povprečne koncentracije v krvitakrolimusvtakrolimus-rituksimabskupina.

Tabela S4. Osnovne značilnosti bolnikov, ki so dosegli popolno ali delno remisijo v katerem koli času študije, in bolnikov, ki se niso odzvali.

Tabela S5. Proteinurija in serumski albumin po skupinah in času od randomizacije.

Tabela S6. Serumski kreatinin in eGFR po skupinah in času od randomizacije.

Tabela S7. Razvoj anti-PLA2R in razvoj imunološkega odziva pri bolnikih, ki se ne odzivajo.

Tabela S8. Razvoj proteinurije in anti-PLA2R pri bolnikih, ki so imeli recidiv.

Slika S1. Analiza podskupin primarnega sestavljenega izida (popolna/delna remisija) po 24 mesecih glede na vnaprej določene značilnosti bolnikov na začetku.

Kontrolni seznam CONSORT.

REFERENCE

1. Couser W.Primarna membranska nefropatija. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12: 983–997.

2. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, et al. Receptor fosfolipaze A2 tipa M kot tarčni antigen pri idiopatskihmembranska nefropatija. N Engl J Med. 2009; 361: 11–21.

3. Ronco P, Debiec H. Molekularna patogenezamembranska nefropatija. Annu Rev Pathol. 2020; 15: 287–313.

4. Tomas NM, Beck LH Jr, Meyer-Schwesinger C, et al. Trombospondin tipa-1, ki vsebuje domeno 7A pri idiopatskemmembranska nefropatija. N Engl J Med. 2014; 371: 2277–2287.

5. Polanco N, Gutiérrez E, Covarsí A, et al. Spontana remisija nefrotskega sindroma pri idiopatski membranskinefropatija. J Am Soc Nephrol. 2010; 21: 697–704.

6. Waldman M, Austin HA. Zdravljenje idiopatske membranenefropatija. J Am Soc Nephrol. 2012; 23: 1617–1630.

7. Hofstra JM, Fervenza FC, Wetzels JFM. Zdravljenje idiopatske membranenefropatija. Nat Rev Nephrol. 2013; 9: 443–458.

8. Bolezni ledvic: Delovna skupina za izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO) za glomerulonefritis. Smernice klinične prakse KDIGO za glomerulonefritis. Kidney Int Suppl. 2012; 2, 139–27.

9. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. Randomizirano preskušanje metilprednizolona in klorambucila pri idiopatskihmembranskinefropatija. N Engl J Med. 1989; 320: 8–13.

10. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. 10-letno spremljanje randomizirane študije z metilprednizolonom in klorambucilom vmembranskinefropatija. Kidney Int. 1995; 48: 1600–1604.

in itd.