3. del: Aktivacija hipokampalne osi CREB-pCREB-miRNA MEF2 modulira individualno variacijo sposobnosti prostorskega učenja in spomina
Mar 18, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Edinstveno se zdi, da je miR-466f-3p pozitiven regulator prostorskega učenja inspomin(Sliki 1 in 3). Zdaj je dobro ugotovljeno, da so biogeneza, aktivnost in razgradnja specifičnih miRNA vključeni v uravnavanje nevronske plastičnosti, ki je odgovorna za učenje in dolgoročnospominnastanek (McNeill in Van Vactor, 2012), napačno izražanje nekaterih pa je povezano z nevrološkimi motnjami (Issler in Chen, 2015; Salta in De Strooper, 2017). Na primer, pri nevretenčarju Aplysia California miR-124 uravnava sinaptično plastičnost, posredovano s serotoninom, z regulacijo CREB (Rajasethupathy et al., 2009). Vloga miRNA pri stresu, ki je odvisen od amigdale
Cistanche lahko izboljša spomin
Slika 6. Stohastična fosforilacija hipokampalne CREB in transkripcijska aktivacija grozda miR-466-669
(A) Genske karte mSfmbt2 in miR-466-669 grozda. Zaporedja, ki kodirajo prekurzorje miRNA miR-466-669 grozda, ki se nahajajo v intronu 10 gena mSfmbt2, so prikazana kot siva polja. Prvi nukleotid večine 50 prekurzorjev miRNA (pre-mir-466m) je označen z plus 1. Lokacije različnih delov primarnega prepisa grozda miR-466-669 (A–H), ki kažejo pozitivne ( plus ) Signali RT-qPCR so označeni s sivimi črtami. Del I, ki ne prikazuje () signala RT-qPCR, je označen s prazno črto. TSS, domnevno začetno mesto transkripcije grozda miR-466-669.
(B) Relativne ravni hipokampalne ekspresije mRNA mSfmbt2 miši GLN, ki kažejo visoke ravni miR-466f-3p, v primerjavi z mišmi PLN (n=7 na skupino). Vrednosti Ct mSfmbt2 so ~29–32.
(C) Relativne stopnje ekspresije hipokampusa primarnega transkripta grozda miR-466-669 (deli B in G) miši GLN v primerjavi z mišmi PLN (n=10 na skupino).
(D) Western blotting analiza fosfo-CREB (pCREB), celotnega CREB (tCREB) in izražanja b-aktina v hipokampusu miši GLN, PLN in HC. Prikazani so reprezentativni madeži (levo), desni histogram pa prikazuje relativno razmerje pCREB/tCREB po normalizaciji na b-aktin (n=16 na skupino). (E) Pearsonove korelacijske razpršene ploskve kažejo korelacije med stopnjami ekspresije hipokampusa primarnega transkripta grozda miR-466-669 in proteina pCREB/tCREB posameznega GLN (n=18, R=0.52, *p=0.02, pike) in PLN miši (n=9, R=0.71, *p=0.03, kvadratki). Povprečna raven za miši HC (n=9) je bila nastavljena na 1.
(F) Western blotting analiza izražanja pCREB, tCREB in b-aktina v primarnih nevronih hipokampusa DIV14 po kemično inducirani LTP (s forskolinom) in kemično inhibirani fosforilaciji CREB (z 666-15). Nevroni so bili 1 uro obdelani z 1 nM ali 2 nM 666-15 in nato 2 uri obdelani s forskolinom. Histogram prikazuje relativna razmerja pCREB/tCREB.
(G in H) Primerjava ravni izražanja miR-466f-3p (G) in miR-466-669 primarnega transkripta grozda (H) v primarnih hipokampalnih nevronih DIV14 pod {{4} } in zdravljenje s forskolinom, kot je opisano v (F). MRNA Nurr1 in homer1a sta pozitivni kontroli. Signali RT-qPCR delov B in G, navedeni v (A) zgoraj, so bili uporabljeni za predstavitev primarnega transkripta miR-466-669 grozda.
Podatki, prikazani v (B)–(D), so predstavljeni kot povprečje ± SEM, podatki iz treh neodvisnih nizov poskusov (n {{0}} na skupino), prikazani v (F) in (G), pa so predstavljeni kot povprečje ± SD. Statistična pomembnost je bila ocenjena z neparnim t-testom (B in C), eno-ANOVA s Tukeyjevim post hoc testom (D, F in G) ali dve-ANOVA s Tukeyjevim post hoc testom (H). Statistične razlike: *p < 0.05,="" **p="">< 0.01,="" ***p="">< 0,001="" in="" ****p=""><>
učenje in izumrtje strahu je bilo jasno dokazano (Ronovsky et al., 2019; Sillivan et al., 2020). Poleg tega test NOR poveča izražanje miR-183/96/182 v hipokampusu (Woldemichael et al., 2016). Tako kot miR-124 tudi miR-134, specifičen za možgane, negativno uravnava strahspomintvorba in indukcija LTP v CA1 hipokampalni regiji glodalcev s translacijsko represijo mRNA LimK1 (Gao et al., 2010). Glede na prostorsko in predmetno prepoznavanjespomin, je miR-132 mogoče inducirati z modulacijo CREB, odvisno od nevronske aktivnosti (Hansen et al., 2016). Podobno kot miR-132 smo ugotovili, da nevronska aktivnost inducira miR-466f-3p prek transkripcijske aktivacije CREB (slike 6F–6H). Vendar pa je za razliko od miR-466f-3p miR-132 induciran pri miših z boljšim ali slabšim delovanjem pri nalogi MWM (sliki 1 in S1A), verjetno zaradi miR-132 lahko povzroči tudi stres (Shaltiel et al., 2013), kot bi se zgodilo med dolgotrajno in stresno nalogo MWM. Drug možen razlog, zakaj se zaznana razmerja ne razlikujejo v skupinah GLN in PLN, je omejitev metode odkrivanja, ki smo jo uporabili, z visokimi bazalnimi ravnmi miR-132, pa tudi ERK, kar ovira našo sposobnost zaznavanja kratnih sprememb v redkih engramih hipokampalnih lizatov. Čeprav imajo miRNA v skupini miR-466-669 visoko stopnjo podobnosti sekvenc, so le nekateri člani inducirani med treningom MWM (slika 1B), verjetno zaradi diferencialne regulacije transkripcije in/ali post-transkripcijske regulacije med biogenezo miRNA (Michlewski in Ca ´ ceres, 2019; Siomi in Siomi, 2010).
V nasprotju s temi drugimi miRNA se je miR-466f-3p v naši študiji pojavil kot pozitivni regulator nevronske plastičnosti prek CREB-pCREB-miR-466f-3p -os MEF2A (sliki 5 in 6). Znano je, da naloga MWM spodbuja fosforilacijo CREB (Porte et al., 2008). pCREB pozitivno uravnava nevronsko plastičnost, pa tudispominalokacijo in konsolidacijo, predvsem s transkripcijsko aktivacijo različnih genomskih lokusov/genov (Lisman et al., 2018). Naši in vitro podatki kažejo, da je za izražanje miR-466f-3p potrebna aktivacija CREB prek fosforilacije (sliki 6F in 6G). Pomembno je, da smo vzporedno s povečanimi nivoji hipokampusa miR-466f-3p (slika 1B) ugotovili, da je bil CREB aktiviran s fosforilacijo GLN, ne pa tudi PLN, miši (slika 6D; glej spodaj). Poleg tega naš kombinatorni pristop uporabe prekomerne ekspresije, ki jo posreduje lentivirus, in inhibicije spužve dokazuje, da je indukcija miR466-3p glavni vzrok za boljše prostorsko učenje inspominzmogljivosti (slika 3C). V korelaciji z rezultati naloge MWM so miši, ki so prekomerno izražale miR-466f- 3p v svojem hipokampusu, pokazale močnejši LTP, kar dokazuje povečanje fEPSP v primerjavi s kontrolnim ali miR-sponge-virusom okuženih miši (slika 4B).
Mehansko gledano miR-466f-3p zavira prevajanje mRNA Mef2a, s čimer se zmanjšajo ravni proteina MEF2A, negativnega regulatorja z učenjem povzročene rasti dendritične hrbtenice in prostorskegaspomin(Cole et al., 2012; Flavell et al., 2006) v hipokampusu miši GLN (slike 5D, 5F in 5G). Poročali so, da MEF2A/2D zavira indukcijo ekscitatornih dendritičnih sinaps (Flavell et al., 2006). Čeprav sta obe prejšnji študiji, ki zrcalita našo tukajšnjo študijo z uporabo prekomerne ekspresije miR-466f-3p ali pristopov inhibicije na osnovi miR-spužve (slika 2A), preučevali dendritično arborizacijo in poročali o nobenih razlikah med divjimi tipa in subjektov s prekomerno ekspresijo ali knockdownom MEF2 nobena študija ni analizirala učinka na dolžino dendritov. Tukaj je treba omeniti, da čeprav 30 UTR mRNA Mef2d vsebuje tudi napovedno vezavno mesto za miR-466f-3p, prekomerna ekspresija miR-466-f-3p ni vplivajo na reportersko aktivnost plazmida, ki ga nosi Mef2d 30 UTR (podatki niso prikazani). Zlasti Cole et al. (2012) so pokazali, da so ravni proteinov MEF2A/D znižane v hipokampusu miši, treniranih v vodnem labirintu. Nadalje, ker so njihove trenirane miši s kasnejšo prekomerno ekspresijo MEF2 predstavljale normalno prostorskospomin, so zaključili, da je prekomerna ekspresija MEF2 posebej motila nastanek prostorskega spomina, vendar ne obstoječega. Vendar je bila njihova manipulacija s spominom začasno omejena, ker je vektor virusa herpes simplex (HSV), uporabljen za izražanje transgena, običajno dosegel vrh 2–4 dni po mikroinjektiranju in se je razpršil 8–12 dni po mikroinjektiranju (Cole et al., 2012). Po drugi strani pa smo uporabili lentivirus, katerega DNK bi se integriral v gostiteljske kromosome, kar bi povzročilo trajno okužbo in omogočilo dolgotrajno manipulacijo učenja/spomin(Slika 3). Nazadnje, majhen delež (25 odstotkov) miši GLN ni pokazal indukcije miR-466f-3p med nalogo MWM (slika 1C), kar kaže, da lahko drugi dejavniki in/ali poti prispevajo k prostorsko učenje inspominzmogljivosti teh miši GLN. Ocenili smo mRNA miR-335-5p in Sgk, ki sta različno izraženi med prostorskim učenjem in oblikovanjem spomina (Capitano et al., 2017; Tsai et al., 2002). Vendar pa v nasprotju s podganami ali mišmi brezkrvnimi CD1 nismo opazili nobenih razlik v ravni hipokampusa miR-335-5p ali Sgk mRNA miši GLN glede na miši PLN (sliki S1A in S5). Tako se zdi, da je stohastična aktivacija osi CREB-pCREB-miR-466f-3p-MEF2A glavni vzrok, na katerem temelji individualna variacija prostorskega učenja inspominzmogljivost naših sorodnih miši C57BL/6J.
Stohastično izražanje genov med genetsko identičnimi celicami, ki delujejo na ravni transkripcije, prevajanja ali posttranslacijske modifikacije, so intenzivno preučevali (Eling et al., 2019; Reinius in Sandberg, 2015). Ta stohastičnost je podlaga za variabilnost celičnih funkcij med celicami in posledično raznolikost fenotipskih značilnosti, ki se kažejo v istem mikrookolju kot odziv na okoljske dražljaje med diferenciacijo/razvojem (Eling et al., 2019). Dva dobro raziskana primera takšne stohastičnosti v izražanju genov na celični ravni sta izbira promotorja vohalnih receptorjev in specifična izbira promotorja Pcdh v grozdu vohalnih genov posameznih vohalnih senzoričnih nevronov sesalcev, ki se oba aktivirata ob epigenetskem preklopu (Magklara in Lomvardas, 2013). ). Stohastična in nepovratna odločitev o uporabi promotorja Pcdh je posledica kombinacije variacije števila kopij, sprememb v metilaciji DNA in nekodirajoče transkripcije RNA (Canzio et al., 2019). Vzporedno so že prej opazili stohastičnost v izražanju genov in preoblikovanje signalne transdukcije v specifičnih tkivih, vključno s hipokampusom, med genetsko identičnimi glodavci (Alfonso et al., 2002; I GH et al., 2014V). Naša študija predstavlja en dokaz, ki kaže, da fenotipske variacije različnih posameznikov, zlasti variacije v njihovem prostorskem učenju inspominsposobnost modulira stohastičnost aktivacije CREB v hipokampusu in posledično transkripcijsko aktivacijo grozda miR- 466-669, kar vodi do povišanih ravni specifične miRNA (miR-466f-3p) zaviranje izražanja spominskega negativnega regulatorja (MEF2A). Vendar še ni jasno, ali tudi druge miRNA, ki jih kodira skupina miR-466-669, prispevajo k boljšemu učenju inspominzmogljivost. Ta fenotipska heterogenost je lahko posledica celične heterogenosti v hipokampusu, kar lahko vodi do variacij v ekspresiji gena engrama, ki jo povzroča aktivnost (Jaeger et al., 2018; Rao-Ruiz et al., 2019).
V tem trenutku ni znano, kdaj in kako se določi stohastičnost hipokampalne aktivacije CREB na specifične nevronske dražljaje. Verjetno obstaja mehanizem, specifičen za lokus, ki dovoljuje stohastično fosforiliranemu CREB, da aktivira promotor miR-466-669 grozda. Vendar pa trenutno ni razpoložljive javne zbirke podatkov o transkripcijskem začetnem mestu (TSS) te miRNA grozda in obstaja samo en potencialni CREB-vezavni motiv, ki se nahaja 5 kb navzgor od domnevnega TSS grozda miR-466-669. . Trenutno ni znano, ali pCREB aktivira to skupino miRNA neposredno ali posredno, prav tako tudi osnovni mehanizmi. Grozd miR-466-669 obstaja samo pri glodavcih. Vendar pa imata človeški miRNA has-miR-466 in hsa-miR-3941 podobna semenska zaporedja kot mišji mmu-miR-466f-3p in sta sposobni baznega pariranja s 30 UTR človeške mRNA MEF2A, kot je napovedal miRWalk 2.0 (Sticht et al., 2018). Poleg tega se je pokazalo, da druga znana človeška miRNA (hsa-miR-1) negativno uravnava izražanje MEF2A (Ikeda et al., 2009). Tako stohastična aktivacija CREB-pCREB-miR-466f-3p-MEF2Aaxi, ki ni zajeta v tej študiji, predstavlja splošen mehanizem za ustvarjanje variacije prostorskega učenja in znotraj vrste.spominsposobnost med različnimi posamezniki, ki bi lahko bila evolucijsko koristna za naravno selekcijo.
STAR plus METODE
Podrobne metode so na voljo v spletni različici tega dokumenta in vključujejo naslednje:
d TABELA KLJUČNIH VIROV
d RAZPOLOŽLJIVOST VIROV
B Vodilni kontakt
B Razpoložljivost materialov
B Razpoložljivost podatkov in kode
d EKSPERIMENTALNI MODEL IN PODROBNOSTI PREDMETA
B Živali
B Celične kulture
d PODROBNOSTI METODE
B Morrisova naloga vodnega labirinta
B Preizkus prepoznavanja novih predmetov (NOR)
B Naloga Barnesov labirint (BM).
Hibridizacija mikromrež B miRNA in analiza RT-qPCR
B Konstrukcija plazmida
B Transfekcija celic in kemična obdelava B miRNA in situ hibridizacija (ISH)
B Priprava proteinskega lizata, western blot, imunofluorescenčno barvanje in slikovna analiza
B Golgijevo barvanje
B Okužba z rekombinantnim lentivirusom mišjih primarnih nevronov hipokampusa
B. Injekcija rekombinantnega lentivirusa mišjega hipokampusa
B Patch-clamp snemanje cele celice
B Elektrofiziologija
B Reporterski test luciferaze d KVANTIFIKACIJA IN STATISTIČNA ANALIZA
DODATNE INFORMACIJE
Dodatne informacije najdete na spletnem naslovu https://doi.org/10.1016/j. celrep.2021.109477.
ZAHVALA
Zahvaljujemo se National RNAi Core Facility na Academia Sinica za pripravo rekombinantnega lentivirusa, Neuroscience Core Facility na Academia Sinica (AS-CFII-108-106) za tehnike snemanja fEPSP in snemanje celih celic v gojenih nevronih ter Institute of Molecular Biology Imaging Core in Bioinformatics Core za tehnično pomoč. Prav tako se zahvaljujemo dr. Hsien-Sung Huangu (nacionalna tajvanska univerza) za zagotovitev lentivirusnega vektorja pFUGW-dsRed. To raziskavo je podprla Taipei Medical University, nagrada Frontier of Science (MOST 107-2321-B-001-016); donacije Ministrstva za znanost in tehnologijo (MOST), Taipei, Tajvan (MOST 108- 2320-B-038-066 in MOST 109-2320-B-038-071); in nagrado za višjega raziskovalca Academia Sinica, Taipei, Tajvan.
AVTORSKI PRISPEVKI
I.-FW, K.-JT in C.-KJS so načrtovali poskuse. G.-JH je opravil Golgijevo barvanje. I.-FW je s pomočjo YW in Y.-HY izvedel vse druge poskuse. I.-FW je opravil analizo podatkov. I.-FW in C.-KJS sta napisala rokopis.
IZJAVA O INTERESIH
Avtorji izjavljajo, da ni konkurenčnih interesov.
VKLJUČENOST IN RAZNOLIKOST
Prizadevali smo si zagotoviti spolno ravnovesje pri izbiri osebkov, ki niso ljudje. Z izborom celičnih linij smo si prizadevali zagotoviti raznolikost eksperimentalnih vzorcev. Medtem ko smo navajali reference, ki so znanstveno pomembne za to delo, smo si tudi dejavno prizadevali za spodbujanje uravnotežene zastopanosti spolov na našem seznamu referenc.
Prejeto: 27. april 2020
Spremenjeno: 7. junij 2021
Sprejeto: 13. julij 2021
Objavljeno: 3. avgust 2021
REFERENCE
Abraham, WC, Jones, OD, in Glanzman, DL (2019). Je plastičnost sinaps mehanizem dolgoročnespominshranjevanje? NPJ Sci. Learn.4, 9. Alfonso, J., Pollevick, GD, Castensson, A., Jazin, E. in Frasch, ACC (2002). Analiza izražanja genov v hipokampusu podgan z uporabo PCR v realnem času razkriva velike interindividualne razlike v nivojih izražanja mRNA. J. Neurosci. Res. 67, 225–234.
Asok, A., Leroy, F., Rayman, JB, in Kandel, ER (2019). Molekularni mehanizmi spominske sledi. Trendi Neurosci. 42, 14–22.
Attar, A., Liu, T., Chan, WT, Hayes, J., Nejad, M., Lei, K., in Bitan, G. (2013). Skrajšan protokol Barnesovega labirinta razkrivaspominprimanjkljaji pri 4-mesecih starosti v trojno transgenem mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni. PLoS ONE8, e80355. Bale, TL (2015). Epigenetsko in transgeneracijsko reprogramiranje razvoja možganov. Nat. Rev. Neurosci. 16, 332–344. Belfield, JL, Whittaker, C., Cader, MZ, in Chawla, S. (2006). Diferencialni učinki Ca2 plus in cAMP na transkripcijo, posredovano z MEF2D in proteinom, ki veže element odziva cAMP, v hipokampalnih nevronih. J. Biol. Chem. 281, 27724–27732.
Humeau, Y. in Choquet, D. (2019). Naslednja generacija pristopov za raziskovanje povezave med sinaptično plastičnostjo in učenjem. Nat. Neurosci.
Bendesky, A., in Bargmann, CI (2011). Genetski prispevki k vedenjski raznolikosti na vmesniku gen-okolje. Nat. Rev. Genet. 12, 809–820.
Bridi, MS, Hawk, JD, Chatterjee, S., Safe, S., in Abel, T. (2017). Farmakološki aktivatorji jedrskih receptorjev NR4A izboljšajo LTP na način, odvisen od CREB/CBP. Nevropsihofarmakologija 42, 1243–1253.
Canzio, D., Nwakeze, CL, Horta, A., Rajkumar, SM, Coffey, EL, Duffy, EE, Duffie´, R., Monahan, K., O'Keeffe, S., Simon, MD, et al . (2019). Protismiselna transkripcija lncRNA posreduje pri demetilaciji DNA, da poganja stohastični protokadherin pri izbiri promotorja. Celica 177, 639–653.e15.
Capitano, F., Camon, J., Licursi, V., Ferretti, V., Maggi, L., Scianni, M., Del Vecchio, G., Rinaldi, A., Mannironi, C., Limatola, C., et al. (2017). MicroRNA-335- 5p modulira prostorskospominin hipokampalna sinaptična plastičnost. Neurobiol. Naučite se. mem. 139, 63–68.
Casellas, J. (2011). Inbred sevi miši in genetska stabilnost: pregled. Žival 5, 1–7.
Chen, YK, in Hsueh, YP (2012). Protein 2, ki veže kortaktin, modulira mobilnost kortaktina in uravnava tvorbo in vzdrževanje dendritične hrbtenice. J. Neurosci. 32, 1043–1055.
Chen, YL, in Shen, CK (2013). Modulacija od mGluR odvisnega prevajanja MAP1B in endocitoze receptorja AMPA z mikroRNA miR-146a-5p. J. Neurosci. 33, 9013–9020.
Chu, JF, Majumder, P., Chatterjee, B., Huang, SL, in Shen, CJ (2019). TDP-43 uravnava povezane procese transporta in prevajanja dendritične mRNA v sodelovanju s FMRP in Staufen1. Cell Rep. 29, 3118–3133.e6.
Cohen, JE, Lee, PR, Chen, S., Li, W. in Fields, RD (2011). Regulacija mikroRNA homeostatske sinaptične plastičnosti. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 108, 11650–11655.
Cole, CJ, Mercaldo, V., Restivo, L., Yiu, AP, Sekeres, MJ, Han, JH, Vetere, G., Pekar, T., Ross, PJ, Neve, RL, et al. (2012). MEF2 negativno uravnava z učenjem povzročeno strukturno plastičnost inspominnastanek. Nat. Nev- rosci. 15, 1255–1264.
Danchin, E´., Charmantier, A., Champagne, FA, Mesoudi, A., Pujol, B., in Blanchet, S. (2011). Onkraj DNK: vključevanje vključujočega dedovanja v razširjeno teorijo evolucije. Nat. Rev. Genet. 12, 475–486.
Daugaard, I., in Hansen, TB (2017). Biogeneza in delovanje Ago-povezanih RNA. Trendi Genet. 33, 208–219.
Ekstrom, AD, Arnold, AE, in Iaria, G. (2014). Kritičen pregled alocentrične prostorske reprezentacije in njene nevronske podlage: k mrežni perspektivi. Spredaj. Hum. Neurosci. 8, 803.
Eling, N., Morgan, MD, in Marioni, JC (2019). Izzivi pri merjenju in razumevanju biološkega hrupa. Nat. Rev. Genet. 20, 536–548.
Flavell, SW, Cowan, CW, Kim, TK, Greer, PL, Lin, Y., Paradis, S., Griffith, EC, Hu, LS, Chen, C. in Greenberg, ME (2006). Od aktivnosti odvisna regulacija transkripcijskih faktorjev MEF2 zavira ekscitatorno število sinaps. Znanost 311, 1008–1012.
Gao, J., Wang, WY, Mao, YW, Grff, J., Guan, JS, Pan, L., Mak, G., Kim, D., Su, SC, in Tsai, LH (2010). Nova pot urejaspominin plastičnost prek SIRT1 in miR-134. Narava 466, 1105–1109.
Hansen, KF, Sakamoto, K., Aten, S., Snider, KH, Loeser, J., Hesse, AM, Page, CE, Pelz, C., Arthur, JS, Impey, S., in Obrietan, K. (2016). Ciljano brisanje motenj miR-132/-212spominin spremeni hipokampalni transkriptom. Naučite se. mem. 23, 61–71.
Holmes, JR, in Berkowitz, A. (2014). Dendritična orientacija in razvejanost razlikujeta razred multifunkcionalnih internevronov hrbtenjače želve. Spredaj. Nevronska vezja 8, 136.
Huang, GJ, Ben-David, E., Tort Piella, A., Edwards, A., Flint, J., in Shifman, S. (2012). Nevrogenomski dokazi za skupni mehanizem antidepresivnih učinkov vadbe in kroničnega fluoksetina pri miših. PLoS ONE 7, e35901.
Ikeda, S., He, A., Kong, SW, Lu, J., Bejar, R., Bodyak, N., Lee, KH, Ma, Q., Kang, PM, Golub, TR in Pu, WT (2009). MikroRNA-1 negativno uravnava izražanje genov kalmodulina in Mef2a, povezanih s hipertrofijo. Mol. Celica. Biol. 29, 2193–2204.
Inoue, K., Hirose, M., Inoue, H., Hatanaka, Y., Honda, A., Hasegawa, A., Mochida, K., in Ogura, A. (2017). Grozd mikroRNA, specifičen za glodalce, znotraj gena Sfmbt2 je vtisnjen in bistvenega pomena za razvoj placente. Cell Rep. 19, 949–956.
Issler, O., in Chen, A. (2015). Določanje vloge mikroRNA pri psihiatričnih motnjah. Nat. Rev. Neurosci. 16, 201–212.
Jaeger, BN, Linker, SB, Parylak, SL, Barron, JJ, Gallina, IS, Saavedra, CD, Fitzpatrick, C., Lim, CK, Schafer, ST, Lacar, B., et al. (2018). Nov transkripcijski podpis, ki ga povzroča okolje, napoveduje reaktivnost v nevronih z enojnimi zobnimi zrnci. Nat. Komun. 9, 3084.
Jensen, P., Myhre, CL, Lassen, PS, Metaxas, A., Khan, AM, Lambertsen, KL, Babcock, AA, Finsen, B., Larsen, MR, in Kempf, SJ (2017). TNFa vpliva na CREB-posredovane nevroprotektivne signalne poti sinaptične plastičnosti v nevronih, kot razkrivata proteomika in fosfo-proteomika. Enkratna tarča 8, 60223–60242.
Kandel, ER (2012). Molekularna biologijaspomin: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 in CPEB. Mol. Možgani 5, 14.
Kluiver, J., Gibcus, JH, Hettinga, C., Adema, A., Richter, MK, Halsema, N., Slezak-Prochazka, I., Ding, Y., Kroesen, BJ, in van den Berg, A (2012). Hitro ustvarjanje gobic mikroRNA za inhibicijo mikroRNA. PLoS ONE 7, e29275.
Lee, MC, Yu, WC, Shih, YH, Chen, CY, Guo, ZH, Huang, SJ, Chan, JCC, in Chen, YR (2018). Cinkov ion pri Alzheimerjevi bolezni hitro inducira toksične oligomere amiloid-b, ki se razlikujejo od difuzibilnih ligandov, pridobljenih iz amiloida-b. Sci. Rep. 8, 4772.
Leger, M., Quiedeville, A., Bouet, V., Haelewyn, B., Boulouard, M., Schumann-Bard, P., in Freret, T. (2013). Test prepoznavanja predmetov pri miših. Nat. Protoc.8, 2531–2537.
Lisman, J., Cooper, K., Sehgal, M., in Silva, AJ (2018).Spominnastanek je odvisen tako od modifikacij sinaptične moči, ki so specifične za sinapse, kot od povečanj razdražljivosti, specifičnih za celice. Nat. Neurosci. 21, 309–314.
Locke, ME, Milojevic, M., Eitutis, ST, Patel, N., Wishart, AE, Daley, M., in Hill, KA (2015). Sprememba števila genomskih kopij pri Mus musculus. BMC Genomics 16, 497.
Lois, C., Hong, EJ, Pease, S., Brown, EJ, in Baltimore, D. (2002). Prenos zarodne linije in tkivno specifična ekspresija transgenov, ki jih prenašajo lentivirusni vektorji. Znanost 295, 868–872.
Loos, M., Koopmans, B., Aarts, E., Maroteaux, G., van der Sluis, S., Verhage, M., in Smit, AB; Neuro-BSIK Mouse Phenomics Consortium (2015). Spremembe v vedenju znotraj seva se dosledno razlikujejo med običajnimi samooplodnimi sevi miši. Mamm. Genom 26, 348–354.
Lorsch, ZS, Hamilton, PJ, Ramakrishnan, A., Parise, EM, Salery, M., Wright, WJ, Lepack, AE, Mews, P., Issler, O., McKenzie, A., et al. (2019). Odpornost na stres spodbuja Zfp189-transkripcijska mreža v prefrontalnem korteksu. Nat. Neurosci. 22, 1413–1423.
Magklara, A., in Lomvardas, S. (2013). Stohastično izražanje genov pri sesalcih: lekcije iz voha. Trends Cell Biol. 23, 449–456.
Malhotra, SS, Suman, P. in Gupta, SK (2015). Knockdown alfa ali beta humanega horionskega gonadotropina zmanjša fuzijo celic BeWo z znižanjem aktivacije PKA in CREB. Sci. Rep. 5, 11210.
McNeill, E. in Van Vactor, D. (2012). MikroRNA oblikujejo nevronsko pokrajino. Neuron 75, 363–379.
Michlewski, G. in Ca´ ceres, JF (2019). Posttranskripcijski nadzor biogeneze miRNA. RNA 25, 1–16.
Oey, H., Isbel, L., Hickey, P., Ebaid, B., in Whitelaw, E. (2015). Genetske in epigenetske variacije med samooplodnimi mišjimi legli: identifikacija različno metiliranih regij med posamezniki. Epigenetika Kromatin 8, 54.
Siegel, G., Obernosterer, G., Fiore, R., Oehmen, M., Bicker, S., Christensen, M., Khudayberdiev, S., Leuschner, PF, Busch, CJ, Kane, C., et al . (2009). Funkcionalni zaslon implicira mikroRNA-138-odvisno regulacijo de-
Pavličev, M., Cheverud, JM, in Wagner, GP (2011). Razvoj vzorcev prilagodljivih fenotipskih variacij z neposredno selekcijo za razvojnost. Proc. Biol.
Sci. 278, 1903–1912. Pedersen, CA, Vadlamudi, S., Boccia, ML, in Moy, SS (2011). Različice v materinem vedenju pri miših C57BL/6J: vedenjske primerjave med odraslimi potomci mater z visoko in nizko stopnjo lizanja mladičev. Spredaj. Psihiatrija2,42. Pitts, MW (2018). Postopek Barnes Maze za prostorsko učenje inSpominv miših. Biol. Protoc. 8, e2774. Porte, Y., Buhot, MC, in Mons, NE (2008). Prostorskospominv Morrisovem vodnem labirintu in aktivacijo proteina, ki veže element cikličnega AMP (CREB) znotraj mišjega hipokampusa. Naučite se. mem. 15, 885–894. Rajasethupathy, P., Fiumara, F., Sheridan, R., Betel, D., Puthanveettil, SV, Russo, JJ, Sander, C., Tuschl, T. in Kandel, E. (2009). Karakterizacija majhnih RNA v Aplysia razkriva vlogo miR-124 pri omejevanju sinaptične plastičnosti prek CREB. Neuron 63, 803–817. Rao-Ruiz, P., Couey, JJ, Marcelo, IM, Bouwkamp, CG, Slump, DE, Matos, MR, van der Loo, RJ, Martins, GJ, van den Hout, M., van IJcken, WF , et al. (2019). Engram-specifično transkriptomsko profiliranje kontekstualne konsolidacije spomina. Nat. Komun. 10, 2232. Reinius, B. in Sandberg, R. (2015). Naključna monoalelna ekspresija avtosomnih genov: stohastična transkripcija in regulacija na ravni alelov. Nat. Rev. Genet. 16, 653–664. Rogerson, T., Cai, DJ, Frank, A., Sano, Y., Shobe, J., Lopez-Aranda, MF, in Silva, AJ (2014). Sinaptično označevanje med dodeljevanjem pomnilnika. Nat. Rev. Neurosci. 15, 157–169. Ronovsky, M., Zambon, A., Cicvaric, A., Boehm, V., Hoesel, B., Moser, BA, Yang, J., Schmid, JA, Haubensak, WE, Monje, FJ, in Pollak, DD (2019). Vloga miR-132 pri naučeni varnosti. Sci. Rep. 9, 528. Salta, E. in De Strooper, B. (2017). Nekodirajoče RNA pri nevrodegeneraciji. Nat. Rev. Neurosci. 18, 627–640. Sastry, L., Johnson, T., Hobson, MJ, Smucker, B., in Cornetta, K. (2002). Titriranje lentivirusnih vektorjev: primerjava metod izražanja DNA, RNA in markerjev. Gene Ther. 9, 1155–1162. Schneider, A., Hommel, G., in Blettner, M. (2010). Linearna regresijska analiza: 14. del serije o vrednotenju znanstvenih publikacij. Dtsch. Arztebl. Int. 107, 776–782. Schneider, CA, Rasband, WS, in Eliceiri, KW (2012). NIH Image to ImageJ: 25 let analize slike. Nat. Metode 9, 671–675. Shaltiel, G., Hanan, M., Wolf, Y., Barbash, S., Kovalev, E., Shoham, S., in Soreq, H. (2013). Hipokampalna mikroRNA-132 prek svoje tarče acetilholinesteraze posreduje kognitivne pomanjkljivosti, ki jih povzroči stres. Struktura možganov. Funk. 218, 59–72.
Sillivan, SE, Jamieson, S., de Nijs, L., Jones, M., Snijders, C., Klengel, T., Joseph, NF, Krauskopf, J., Kleinjans, J., Vinkers, CH, et al. (2020). Regulacija mikroRNA vztrajnega spomina, okrepljenega s stresom. Mol. Psihiatrija 25, 965–976.
Siomi, H. in Siomi, MC (2010). Posttranskripcijska regulacija biogeneze mikroRNA pri živalih. Mol. Celica 38, 323–332.
Sticht, C., De La Torre, C., Parveen, A., in Gretz, N. (2018). miRWalk: spletni vir za napovedovanje vezavnih mest mikroRNA. PLoS ONE13, e0206239.
Thomas, KT, Anderson, BR, Shah, N., Zimmer, SE, Hawkins, D., Valdez, AN, Gu, Q., in Bassell, GJ (2017). Zaviranje mikroRNA miR-137, povezane s shizofrenijo, moti nevrorazvojno signalno transdukcijo Nrg1a. Cell Rep. 20, 1–12.
Tsai, KJ, Chen, SK, Ma, YL, Hsu, WL, in Lee, EH (2002). sgk, primarni gen, induciran z glukokortikoidi, olajšaspominutrjevanje prostorskega učenja pri podganah. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 99, 3990–3995.
Vedell, PT, Svenson, KL, in Churchill, GA (2011). Stohastična variacija številčnosti transkriptov pri miših C57BL/6J. BMC Genomics 12, 167.
e´gh, MJ, Rausell, A., Loos, M., Heldring, CM, Jurkowski, W., van Nierop, V P., Paliukhovich, I., Li, KW, del Sol, A., Smit, AB , et al. (2014). Ravni zunajceličnega matriksa hipokampusa in stohastičnost izražanja sinaptičnih beljakovin se s starostjo povečujejo in so povezane s starostno odvisnim kognitivnim upadom. Mol. Celica. Proteomika 13, 2975–2985.
Vorhees, CV, in Williams, MT (2014). Ocenjevanje prostorskega učenja in spomina pri glodavcih. ILAR J. 55, 310–332.
Wang, IF, Guo, BS, Liu, YC, Wu, CC, Yang, CH, Tsai, KJ, in Shen, CK (2012a). Aktivatorji avtofagije rešujejo in lajšajo patogenezo mišjega modela s proteinopatijami proteina, ki veže DNA TAR 43. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 109, 15024–15029.
Wang, W., Kwon, EJ in Tsai, LH (2012b). MikroRNA pri učenju, spominu in nevroloških boleznih. Naučite se. mem. 19, 359–368.
Woldemichael, BT, Jawaid, A., Kremer, EA, Gaur, N., Krol, J., Marchais, A., in Mansuy, IM (2016). Grozd mikroRNA miR-183/96/182 prispeva k dolgoročnemu spominu na način, 1-odvisen od proteinske fosfataze. Nat. Obč. 7, 12594.
Xie, F., Li, BX, Kassenbrock, A., Xue, C., Wang, X., Qian, DZ, Sears, RC, in Xiao, X. (2015). Identifikacija močnega zaviralca genske transkripcije, posredovane s CREB, z učinkovitim in vivo delovanjem proti raku. J. Med. Chem. 58, 5075–5087.