Del III: Študija o mehanizmu predpisovanja Qitu Erzhi pri preprečevanju in zdravljenju s kemoterapijo povzročene supresije kostnega mozga na podlagi mrežne farmakologije

1 Ozadje raziskave

Profesor Yang Yufei, nadzornik, je na podlagi dolgoletnih kliničnih izkušenj povzel pogoste neželene učinke adjuvantne kemoterapije raka debelega črevesa in danke ter čas njihovega pojava. Z združevanjem načela "okrepitve poškodovanega in obnavljanja pomanjkanja" v klasiki interne medicine Rumenega cesarja je predlagal "dvostopenjski tristopenjski" pristop k supresiji kostnega mozga, ki jo povzroča adjuvantna kemoterapija za raka debelega črevesa in danke [I], ki se natančno odzove na reakcije v prebavilih in supresijo kostnega mozga, ki jo povzroči adjuvantna kemoterapija raka debelega črevesa in danke. Recept Qitu Erzhi je recept za drugo stopnjo supresije kostnega mozga. Ima funkcijo krepitve vranice in toniziranja ledvic. Recept izhaja iz tablet Erzhi v kombinaciji z decokcijo Danggui Buxue. Sestavine vključujejo Astragalus, Angelico, Ligustrum lucidum, Ecliptae, Psoralea corylifolia, Cuscuta australis itd.

NOVA ZELIŠČA ZA POMANJKANJE YINA IN JANG-A V LEDVICAH

Tablete Erzhi izvirajo iz "recepta Fushou Jing" dinastije Ming. Ker se Ligustrum lucidum "nabira na zimski solsticij" in Ecliptae "nabira na poletni solsticij", se imenuje Erzhi Pills. Zimski solsticij je čas, ko se dvigne jang, poletni solsticij pa čas, ko se rodi jin. Z nabiranjem zelišč v teh dveh obdobjih lahko pridobimo jin in jang štirih letnih časov, ki je edinstven pri negi ledvic, "prirojenih temeljev". "Shennong Bencao Jing" pravi, da lahko sadež Ligustrum lucidum nahrani sredino, pomiri pet notranjih organov, nahrani duha in odpravi vse bolezni. "Compendium of Materia Medica" ga imenuje "vrhunsko nestrupeno in čudovito zdravilo". Zelišče Eclipta prostrata je bilo prvič zabeleženo v "Tang Materia Medica". Li Shizhen je verjel, da lahko zelišče Eclipta prostrata "počrni brado in lase ter koristi jinu ledvic". Wang Angov "Yi Fang Ji Jie" iz dinastije Qing je zapisal, da lahko "tonizira pas in kolena, okrepi kite in kosti, okrepi jin ledvico ter počrni brado in lase". Kitajska angelikina juha za obnavljanje krvi je bila prvič zapisana v "Neiwai Shang Bianhuo Lun". Je klasičen recept kitajske medicine za negovanje qi-ja in ustvarjanje krvi, uporablja pa se lahko tudi pri vročini, ki jo povzroči pomanjkanje krvi. "Shennong Bencao Jing" navaja Astragalus kot vrhunski izdelek, izvirno besedilo pa navaja: Okus je sladek in rahlo topel. Uporablja se predvsem za ... tonificiranje pomanjkanja in zdravljenje vseh vrst bolezni pri otrocih. Njegova barva je rumena, okus je sladek in vstopi v vranico. Je pomembno zdravilo za krepitev vranice, obnavljanje pomanjkanja qi in tonificiranje. Zhang Zhongjing je razpravljal v "Golden Chamber Synopsis · Blood Bi Deficiency Disease Pulse Simptom and Treatment Chapter 6": Pomanjkanje in porod, nujnost in različne pomanjkljivosti, Huangqi Jianzhong Decoction je glavno zdravljenje. Učinek zdravila Huangqi pri pomanjkanju tonifikacije je očiten. Zhang Xichun "Medical Zhong Can Xi Lu" meni, da "ima najboljši učinek obnavljanja qi-ja, zato velja za najboljši tonik." Učinek angelike na tonificiranje krvi je mogoče najti v "Rihuazi Bencao": "Zdravi ... vso kri, obnovi vso utrujenost ... neguje novo kri." Zhang Xichun "Medical Zhong Can Xi Lu" zapisuje, da je "glavno zdravilo za ustvarjanje krvi in ​​aktiviranje krvnega obtoka, prav tako pa lahko spodbuja pretok qi-ja, tako da lahko qi in kri gresta vsak na svoje mesto, zato se imenuje angelika." Obe zdravili se uporabljata skupaj za pripravo decokcije Danggui Buxue. Recept je poimenovan po Angelica sinensis, vendar je v resnici količina Astragalus membranaceus v originalnem receptu petkrat večja od Angelice sinensis. To je resničen odraz ideje v Jingyue Quanshu, da "otipljive krvi ni mogoče proizvesti hitro in je treba nematerialni Qi nujno utrditi", in dobro vpliva na izgubo krvi in ​​izgubo Qi-ja s krvjo. Čeprav supresija kostnega mozga zaradi kemoterapije ni podobna akutni izgubi krvi, gre vseeno za veliko izgubo hematopoetskih celic v kratkem času, ki je enako nevarna kot akutna izguba krvi. Zato se juha Angelica sinensis za obnavljanje krvi uporablja za obnavljanje Qi in proizvodnjo krvi. Psoralea corylifolia in Cuscuta chinensis sta oba sadeža rastlin in se uporabljata za hranjenje ledvic. Cuscuta chinensis je bila prvič zapisana v Shennong's Herbal Classic: je pikantnega in nevtralnega okusa in se uporablja predvsem za zdravljenje poškodb, zapolnitev pomanjkanja, dopolnitev Qi in moči ter za zdravo telo. Suwen · Zangqi Fashi Lun: "Ledvica je grenka in suha, zato jejte začinjeno hrano, da jo navlažite." Če sta ledvični yin in ledvična esenca nezadostna, je treba uporabiti začinjene izdelke za spodbujanje štirih Qi, prvotni Yang in ogenj pa bosta počasi rasla. Vsebuje pomen "iskanje jina v jangu" in je vrhunski izdelek za hranjenje ledvic in dopolnjevanje esence. Psoralea corylifolia, znana tudi kot Po Gu Zhi, je grenkega in ostrega okusa, je topla in vstopi v meridiane ledvic in vranice. Kaibao Materia Medica razpravlja o svoji funkciji: "Uporablja se za zdravljenje petih vrst porodov in sedmih vrst poškodb, pomanjkanja vetra in mraza, poškodb kostnega mozga, prehlada ledvic in pretoka semena ter ženske krvi in ​​splava qi." Je pomembno zdravilo za hranjenje ledvic in kostnega mozga, ogrevanje vranice in zapolnjevanje pomanjkanja. Slavni kitajski zdravnik Li Ke je združil Psoralea corylifolia, semena vijuge, zeleno in volčje jagode v "štiri ledvične okuse" in jih imenoval "vlažne, a ne suhe, hranljive, a ne mastne". Psoralea corylifolia in semena vleke lahko vstopijo v meridiane vranice in ledvic, nahranijo vranico in ledvice ter nahranijo kri, ne da bi pri tem nahranila in zamastila želodec. So ostrega okusa in tople narave, brez nevarnosti gibanja krvi. Zelo so koristni pri okvari vranice in ledvic med kemoterapijo.

Formula Qitu Erzhi je izvrstno sestavljena, celotna formula je majhna in lahka ter neguje ledvice brez tveganja, da bi nahranila in zamastila želodec. V klinični uporabi je dosegel dobre rezultate. Vendar njegov mehanizem delovanja pri preprečevanju in zdravljenju supresije kostnega mozga, ki jo povzroča adjuvantna kemoterapija, še vedno ni jasen. Ta študija je uporabila mrežno farmakologijo za raziskovanje mehanizma predpisovanja zdravila Qituerzhi pri preprečevanju in zdravljenju supresije kostnega mozga, ki jo povzroča kemoterapija.

2 Podatki in metode

2.1 Preverjanje učinkovin

S pomočjo zbirke podatkov in platforme za analizo farmakoloških sistemov tradicionalne kitajske medicine [2] (TCMSP) smo iskali Hedysarum Multijugum Maxim, Angelicae Sinensis Radix, Fructus Ligustri Lucidi, Ecliptae Herba, Cuscutae Semen in Fructus Psoraleae, da bi zbrali glavne kemične sestavine recepta Qitu Erzhi. Podatke smo dopolnili in izboljšali na podlagi literaturnih poročil. Potencialne učinkovine so bile pregledane glede na peroralno biološko uporabnost (OB) večjo ali enako 30%I³] in podobnost zdravilu (DL) večjo ali enako 0,18 [4]. Kitajska zdravila, ki niso vključena v zbirko podatkov TCMSP, smo iskali s pomočjo ETCM (The Encyclopedia of

Tradicionalna kitajska medicina) in v kombinaciji z ustrezno literaturo za iskanje kemičnih sestavin zdravil. Za pridobljene kemične komponente so bile na podlagi njihove kemične strukture potencialne aktivne sestavine pregledane na švicarski spletni platformi ADME na podlagi absorpcije GI in DL (vključno s petimi vidiki, kot so Lipinski, Ghose, Vibe, Egan in Muegge).

2.2 Preverjanje tarče in konstrukcija omrežja komponenta-tarča

S pomočjo spletne platforme Swiss Target Prediction je bila izvedena ciljna napoved za potencialne učinkovine vsakega kitajskega zdravila, vrsta vrste pa je bila izbrana kot "Homo sapiens". Če je potencialnih tarč veliko, je bila za presejanje uporabljena mediana verjetnosti. Dobljena je bila tarča potencialne učinkovine vsakega zdravila in izdelan je bil ciljni nabor potencialne učinkovine na recept Qitu Erzhi.

2.3 Ciljno zbiranje bolezni

Uporaba "s kemoterapijo povzročene supresije kostnega mozga", "s kemoterapije povzročene depresije kostnega mozga", "s kemoterapije povzročene mielosupresije", "s kemoterapije povzročene trombocitopenije", "s kemoterapije povzročene anemije", "s kemoterapije povzročene eritropenije", "s kemoterapije povzročene nevtropenija«, »levkopenija povzročena s kemoterapijo« in drugimi iskalnimi izrazi, smo iskali z boleznijo povezane tarče supresije kostnega mozga povzročene s kemoterapijo v štirih zbirkah podatkov, vključno z OMIM (Spletno Mendelsko dedovanje pri človeku, OMIM, https://www.omim .org/), GeneCards (https://www.genecards.org/), zbirka podatkov TTD.

[6](Baza podatkov o terapevtskih ciljih, http://db.idrblab.net/td/) in Drugbank (https://go.drugbank.com/)[7,8]. V zbirki podatkov GeneCards je bil rezultat nastavljen kot Cilji z vrednostmi, večjimi od mediane, so potencialni cilji [9]. Za pridobljene cilje bolezni so bile podvojene vrednosti izbrisane in njihova združitev je bila vzeta kot cilj bolezni.

2.4 Bolezen zaradi drog Ciljno presejanje in izgradnja mreže PPI

Venny 2.1.0 (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/) je bil uporabljen za presekanje potencialnih tarč zdravil in tarč bolezni ter risanje Vennovega diagrama. Tarče, dobljene s križiščem, so bile naložene v bazo podatkov String11.0 (https://string-db.org/)[10] za konstrukcijo omrežja protein-protein interakcije (PPI).

2.5 Analiza obogatitve funkcije GO in poti KEGG

Genska ontologija (GO) zajema tri vidike: molekularno funkcijo (MF), biološki proces (BP) in celično komponento (CC), ki se lahko uporablja za razlago bioloških funkcij; Kjotska enciklopedija genov in genomov (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) KEGG (Kenoy et al., 2011) se lahko uporablja za preučevanje funkcij bioloških sistemov na visoki ravni. V tej študiji je bila analiza GO in KEGG izvedena na kandidatnih genih z uporabo zbirke podatkov Metascape [11] (http://metascape.org/). Pregledali smo dvajset genov GO in KEGG s pomembnimi razlikami.

3 Rezultati raziskave

3.1 Preverjanje učinkovin v tradicionalni kitajski medicini

(1) Astragalus

Pridobljenih je bilo 87 sestavin astragalusa in po pregledu pridobljenih 20 potencialnih učinkovin. Posebne komponente so prikazane v tabeli 3-1.

(2) Angelica sinensis

Predhodna preiskava 125 komponent Angelice sinensis je pokazala, da sta bili po presejanju pridobljeni samo dve potencialni aktivni sestavini: beta-sitosterol in stigmasterol. Glede na to, da je Angelica sinensis "zdravilo za obnavljanje krvi", vsebuje vrsto sestavin, kot so hlapna olja, organske kisline, polisaharidi in flavonoidi [12-14]. Med njimi sta hlapna olja in ferulinska kislina pomembna indikatorja za ugotavljanje kakovosti Angelice sinensis [15]. Hkrati je bilo v kombinaciji z raziskavami drugih učenjakov [16] preostalih 10 komponent, kot je ferulna kislina, vključenih za ciljno napoved. (Tabela 3-2)