Del Ⅱ: Patologija biosinteze aldosterona in njegovo delovanje

Patologija delovanja aldosterona

Delovanje aldosterona v človeških pljučih in njegove motnje

Prvič poročamo o ekspresiji 11 -HSD2 v stebrastem epiteliju dihalnih finih bronhijev človeških pljuč, ki je lokaliziran skupaj z MR, kar tudi nakazuje, da je aldosteron lahko vključen v lokalno ali in situ regulacijo natrija in vode v človeških pljučih. Pri podganjih modelih so poročali tudi, da aldosteron poveča raven mRNA in beljakovin Na plus, K plus -ATPaze in posledično poveča očistek pljučnega edema. Poleg tega so poročali o večjem povečanju izražanja 11 -HSD2 v pljučnem tkivu zarodka v primerjavi s pljuči odraslega, da bi se izognili morebitnim škodljivim učinkom presežka glukokortikoidov in dodatno spodbudili zadrževanje tekočine v dihalnih poteh, da bi spodbudili njihovo rast. Posebej zanimivo je omeniti, da so poročali tudi o vpletenosti aldosterona v karcinogenezo pljuč. Znano je, da glukokortikoidi zavirajo nastanek pljučnih tumorjev po poti, ki jo-2-posreduje ciklooksigenaza. Tako bi lahko imela inhibicija 11 -HSD2 protitumorske učinke, povezane s povečanimi tkivno aktivnimi ravnmi glukokortikoidov in zmanjšano ekspresijo COX-2 v pljučnem tkivu. Poleg tega so zaviralci RAAS v kombinaciji s sistemsko terapijo napredovalega nedrobnoceličnega pljučnega raka izboljšali klinične rezultate bolnikov. Tako lahko delovanje aldosterona in 11 -HSD2 štejemo za enega od slabih prognostičnih dejavnikov pri bolnikih s pljučnim rakom, študije na tem zanimivem področju pa trenutno potekajo. Vloga aldosterona na srčno-žilni sistem in njegove motnje

Sprva se je mislilo, da aldosteron uravnava homeostazo natrija in vode v telesu predvsem s svojim delovanjem v ledvicah. Vendar pa so rezultati več študij pokazali, da aldosteron neposredno inducira miokardno in vaskularno fibrozo, kar vodi do povečane obolevnosti in umrljivosti, neodvisno od sistemske hipertenzije ali nenormalnega stanja elektrolitov. Poročali so, da je od aldosterona odvisna fibroza srčnega tkiva posredovana z aktivacijo NADPH oksidaze, proizvodnjo reaktivnih kisikovih vrst (ROS) v miokardnem tkivu zaradi delovanja aldosterona in pro-vnetnih mediatorjev. Pri podganjem modelu miokardnega infarkta je miokardni infarkt povzročil 2--kratno povečanje ravni mRNA aldosteron sintaze (CYP11B2) in 37--kratno povečanje ravni aldosterona v plazmi. Pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem so povišane vrednosti MR mRNA in beljakovin odkrili tudi v levem prekatu popuščajočega srca. Poročali so tudi o povečanem izražanju MR v atrijskem tkivu bolnikov z atrijsko fibrilacijo. Poleg tega je bil 11 -HSD2 prekomerno izražen v levem prekatu podgan z miokardno fibrozo in v atrijskem tkivu bolnikov z atrijsko fibrilacijo. Posebej je treba omeniti, da so bile ravni mRNA kolagena tipa 1 in tipa 3 bistveno višje pri spontano hipertenzivnih podganah, nagnjenih k kapi, kot pri kontrolnih podganah. V normalnih srcih so kardiomiociti nenehno zasedeni z endogenimi glukokortikoidi zaradi relativno nizkih ravni izražanja 11 -HSD2. Tako lahko endogeni MR, ki ga zasedajo glukokortikoidi, zagotovi zaščitni učinek glede na aktivacijo MR, posredovano z aldosteronom, čeprav v zvezi s tem obstaja polemika. Poleg tega so poročali, da zdravljenje z zaviralcem MR spironolaktonom znatno zmanjša tveganje smrti zaradi progresivne odpovedi sluha in nenadne smrti pri srčnem popuščanju ter izboljša različne simptome srčnega popuščanja. To je predvsem posledica izgube kalija, ki jo povzroča spironolakton, in preprečevanja miokardne fibroze.

Za nakup kliknite tukajizdelki Cistanche Supplements

Delovanje aldosterona na gladke mišične celice žil in njihov pomen pri vaskulopatiji

O prisotnosti MR v človeškem žilnem sistemu so leta 1986 prvič poročali Sasano et al. Kasneje so poročali, da je MR prisoten ne le v endotelijskih celicah človeškega žilnega sistema, ampak tudi v celicah gladkih mišic. O vaskularnem strukturnem preoblikovanju so poročali tudi pri majhnih odpornih srednje velikih arterijah pri bolnikih s primarnim aldosteronizmom v primerjavi s tistimi s primarno hipertenzijo, kar kaže na to, da lahko MR v gladkih mišičnih celicah neposredno posreduje v procesu vaskularnega preoblikovanja. Prej smo tudi dokazali, da aldosteron spodbuja izražanje MDM2, jedrnega proteina, ki je vključen v p53-posredovano preprečevanje celičnega cikla, ki ga nato oslabi zaviralec aldosteronskih receptorjev eplerenon. Poleg tega so naši in vivo rezultati tudi pokazali, da je bila ekspresija MDM2 bistveno višja v gladkih mišičnih celicah majhne arterije APA kot pri nefunkcionalnih adenomih in normalnih nadledvičnih žlezah. Poročali so tudi o vaskularnem preoblikovanju, posredovanem z aldosteronom, v gladkih mišičnih celicah modelov MR izločenih miši. Poleg tega so bile poti, ki jih posreduje MR, povezane tudi z aktivnostjo 11 -HSD2, čeprav na nizkih ravneh izražanja. Poročali so tudi, da je MR vključen v proliferacijo SMC prek signaliziranja Rho-kinaze, signaliziranja placentnega rastnega faktorja, gal{{ 10}} in int-alpha 5 poti. Zgornje ugotovitve kažejo, da imajo antagonisti MR ključno vlogo pri preprečevanju vaskularnega preoblikovanja in razvoja nadaljnje srčno-žilne bolezni neodvisno od plazemskih ravni aldosterona.

Učinki aldosterona na kronično ledvično bolezen

Prej smo poročali, da je bila razširjenost kronične ledvične bolezni (CKD) pri bolnikih s PA znatno manjša pred zdravljenjem s PA kot po zdravljenju v celotnem 12-mesečnem obdobju spremljanja. Bolniki z adenomom, ki proizvaja aldosteron, in dvostranskim hiperaldosteronizmom (BHA) so imeli povečano prevalenco kronične ledvične bolezni zaradi zmanjšane ocenjene hitrosti glomerularne filtracije (eGFR), ki je dosegla približno 20 odstotkov. Zgornji rezultati kažejo tudi na pomemben učinek PA na patogenezo kronične ledvične bolezni. Poročali so, da so zvišane ravni aldosterona v plazmi eden glavnih dejavnikov tveganja za razvoj poškodbe ledvic pri človeku, ki ga je mogoče oslabiti z zdravljenjem z antagonisti MR. Na primer, histološko potrjena poškodba ledvic pri bolnikih z APA je bolj izrazita, kot je bilo pričakovano pri predoperativni oceni ledvic. Aktivacija MR lahko povzroči tudi ledvično endotelijsko disfunkcijo, za katero so značilni vnetna aktivacija, oslabljena vazodilatacija in fibroza. Poleg tega lahko glomeruloskleroza, posredovana z MR, zmanjša kapaciteto kapilarne oksigenacije, kar na koncu povzroči ishemično poškodbo ledvic. Poročali so tudi, da spironolakton, eden od blokatorjev MR, zmanjša upad eGFR in resnost histopatoloških lezij, kar na koncu ščiti bolnike pred morebitno ishemično poškodbo ledvic. Poročali so tudi, da ima spironolakton renoprotektivne učinke z zmanjšanjem proteinurije. Poročali so, da je eplerenon, še en antagonist MR z oslabljenimi učinki pri kronični ledvični bolezni, bolj selektiven za MR v primerjavi s spironolaktonom, ki se prav tako veže na progesteronske receptorje. Eplerenon je na novo razvit antagonist MR, ki je bolj selektiven za MR v primerjavi s spironolaktonom in eplerenonom, njegov antihipertenzivni učinek pa je bil dokazan v študijah in vitro. Rezultati III.

Herba Cistanche

Patologija primarnega aldosteronizma

Primarni aldosteronizem predstavlja 5-10 odstotkov vseh hipertenzivnih bolnikov in velja za eno najpogostejših endokrinih motenj v tem obdobju. Glede na zgoraj omenjene neposredne škodljive učinke aldosterona na različna tkiva je zgodnje odkrivanje in zdravljenje bolnikov s PA bolj kritično kot druge hipertenzivne motnje. Poleg tega je razjasnitev patoloških značilnosti zgodnjih ali prodromalnih lezij pri primarnem aldosteronizmu bistvena za vzpostavitev ustreznega kliničnega zdravljenja bolnikov s PA. To bo zagotovilo tudi klinično korist za bolnike, ki ne izpolnjujejo klasičnih meril za PA, ob upoštevanju sistemskih neželenih učinkov presežka aldosterona, neodvisnega od krvnega tlaka in ravni elektrolitov v serumu, ter visoke pogostnosti PA v splošni populaciji. Zato bomo v naslednjih razdelkih razpravljali o najnovejšem razvoju patologije primarnega aldosteronizma.

Somatske mutacije pri bolnikih s PA

Nov koncept v patologiji PA je, da ima velika večina adrenokortikalnih celic, vključenih v avtonomno proizvodnjo in izločanje aldosterona, somatske mutacije v ionskih kanalih ali črpalkah, vključno s članom 5 poddružine kalijevih celoštevilskih kanalov J (KCNJ5), podenoto kalcijevega napetostno odvisnega kanala 1D ( CACNA1D), ATPaza Na plus /K plus transportna podenota 1 (ATP1A1) in ATPaza plazemska membrana Ca2 plus transport 3 (ATP2B3), kot je opisano prej. Zgornji rezultati kažejo tudi na pomen ali pomembnost teh somatskih mutacij v patologiji PA. Poleg tega so poročali, da je razširjenost somatskih mutacij pri bolnikih s PA odvisna od rase ali etnične pripadnosti bolnika, klinično-patološke in histopatološke značilnosti pa se med somatskimi mutacijami razlikujejo. Na primer, mutacije KCNJ5 so najpogostejše od vseh somatskih mutacij, o katerih so poročali pri bolnikih s PA, vendar so pogostejše tudi pri bolnikih z APA iz vzhodne Azije, s prevalenco skoraj 70 odstotkov vseh bolnikov s PA v primerjavi z 38 odstotki pri bolnikih bele rase. Po drugi strani pa so bile mutacije ATP1A1 in CACNA1D pogostejše pri belcih kot pri bolnikih s PA v vzhodni Aziji.

Mutacije v KCNJ5, ki kodira navznoter rektifikacijski kanal K plus 4, vodijo do povečane prepustnosti Na plus, kar posledično vodi do trajne depolarizacije celične membrane celic, ki proizvajajo aldosteron. Ta depolarizirana celična membrana inducira citoplazmatski pritok Ca2 plus kot drugega posrednika, ki na koncu sproži biosintezo aldosterona. mutacije v CACNA1D kodirajo podenoto CaV1.3 kalcijevega kanala tipa l, ki uravnava znotrajcelično homeostazo kalcija. mutacije v genu ATP1A1 podenote Na plus /K plus -ATPaze 1 povzročijo dotok kalcija s spreminjanjem homeostaze natrija in kalija. mutacije v ATP2B3 neposredno vplivajo na stanje transporta Ca2 plus v plazemski membrani kalcijeve črpalke, s čimer se povečajo ravni kalcija v citoplazmi. Vse to spremeni intracelularne ravni Ca, kar končno vodi do prekomerne proizvodnje aldosterona v mutiranih celicah.

Somatske mutacije v normalnih nadledvičnih žlezah

Somatske mutacije niso prisotne samo v APA, ampak tudi v APM v normalnih adrenokortikalnih ZG. Prej smo poročali o prisotnosti somatskih mutacij v 21/61 APM (34 odstotkov) normalnih adrenokortikalnih celic ZG, vključno s 14 mutacijami CACNA1D; 3 mutacije ATP2B3, 2 mutaciji ATP1A1 in 2 sočasni mutaciji CACNA1D in ATP2B3. V normalnih adrenokortikalnih celicah ZG je bilo 6 mutacij CACAN1D in 2 ATP1A1, somatske mutacije pa so bile ugotovljene tudi v 8/23 APM (35 odstotkov). Poleg tega so bile somatske mutacije v KCNJ5 odkrite v 5 APM v adrenokortikalnem ZG, ki meji na nepatološke APA. Po drugi strani pa so poročali o staranju kot enem od možnih dejavnikov za razvoj APM, saj se število APM v normalnih ZG s staranjem povečuje. To tudi nakazuje povezavo med staranjem in somatskimi mutacijami v sorodnih genih pri razvoju človeških nadledvičnih APM, vendar so za razjasnitev potrebne nadaljnje študije.

Standardizirana Cistanche

Razlikovanje med APM, APN in mikro APA

Naraščajoče število primerov PA se klinično diagnosticira z vzorčenjem nadledvične vene, vendar večina lezij ni vedno odkrita na rutinskem CT slikanju. Te tako imenovane "CT-negativne lezije" vključujejo APDH, APN, APM in mikro APA, ki proizvaja aldosteron, kar je treba potrditi s podrobno histopatološko preiskavo. Kot je navedeno zgoraj, lahko s H&E obarvanimi tkivnimi deli histopatološko ločimo APN od APM; vendar pa imajo mikro APA tudi histološke lastnosti, podobne APN ali APM, in poročali so, da so manjše od 10 mm največje velikosti in vidne samo pri pregledu na rutinskih odsekih tkiva, obarvanih s H&E. Zato mora dokončno razlikovanje med APN/APM in mikro-APA temeljiti na podrobni histopatološki analizi, vključno z validirano imunohistokemijo CYP11B2. Gradient vzorcev imunoreaktivnosti CYP11B2 od zunanjega k notranjemu je mogoče zaznati pri netumorogenih APN/APM, medtem ko polarnosti tega edinstvenega vzorca izražanja CYP11B2 ni mogoče nikoli zaznati pri tumorogenih mikro-APA.

Možne povezave med APM, APN in APA

Z odkritjem APM so nedavno poročali o povezavah med temi lezijami, ki proizvajajo aldosteron, v vsakem podtipu. Dejansko niso poročali o nobeni vzpostavljeni poti prehoda iz ene lezije v drugo. Vendar pa ugotovitve, o katerih smo predhodno poročali, kažejo, da imata tako APN kot APM podoben profil somatskih mutacij, to je, da so bile pretežno odkrite mutacije CACNA1D, čeprav APM in APN tudi v času analize nista bila dobro razločena. Zgornji rezultati prav tako kažejo, da lahko obstaja netumorogena prehodna pot med APN in APM. Vendar ostaja neznanka, ali je mogoče netumorogene APN preoblikovati v tumorogene APA, saj se glavni vzorec somatske mutacije KCNJ5 APA primerja z glavnim vzorcem somatske mutacije CACNA1D APN.

Morfologija adenoma, ki proizvaja aldosteron

Normalno skorjo nadledvične žleze sestavljajo ZG, ZF in retikularna cona (ZR) od zunaj navznoter, toda ko se normalne adrenokortikalne celice diferencirajo ali razvijejo v vozliče ali tumorje, vključno z lezijami, ki proizvajajo aldosteron, so celice teh lezij običajno kompleksna mešanica celic, ki posnemajo normalne kortikalne celice, zlasti celice ZF in ZR. Pred kratkim smo te celice, ki posnemajo celice ZF in ZG/ZR, imenovali jasne in kompaktne celice namesto celic ZG ali ZF, da bi se izognili morebitni zmedi in morda namigovali na funkcionalne značilnosti zgoraj navedenih izrazov. Goste celice imajo razmeroma visoko jedro in malo citoplazemskih eozinofilnih lipidov. Nasprotno pa imajo prozorne celice relativno nizko razmerje med jedrom in citoplazmo in citoplazmo, bogato z lipidi. Pri APA smo prej dokazali, da so mutantni APA KCNJ5 sestavljeni predvsem iz čistih celic v primerjavi z APA divjega tipa KCNJ5. Poleg tega je bila relativna intenzivnost imunskega odziva CYP11B2 pomembno in pozitivno povezana s številom čistih celic, zlasti pri mutantnih APA KCNJ5. Po drugi strani smo tudi dokazali, da so mutantni APA ATP1A1 in CACNA1D sestavljeni iz bolj gostih celic kot čistih celic. V nasprotju s tem so mutantni APA ATP2B3 sestavljali predvsem hialinske tumorske celice, v enakem obsegu kot mutirani APA KCNJ5. Pri APM ali APN je bilo 13 od 32 nodulov ali mikronodulov sestavljenih predvsem iz gostih celic, 18 od 32 nodulov pa je bilo sestavljenih predvsem iz čistih celic. Prevladujoči genotip CACNA1D je imel nižje razmerje med hialinskimi celicami in gostimi celicami v primerjavi z APA z mutacijo prevladujočega genotipa KCNJ5. lezije, ki proizvajajo aldosteron, pri APDH so sestavljale morfološko normalne ZG celice, ne pa goste ali hialinske celice.

Izvleček CistancheinCistanche v prahu

Kliničnopatološke korelacije lezij, ki proizvajajo aldosteron

APA in BHA predstavljata veliko večino klinično očitnih primerov PA, kar običajno ne predstavlja diagnostičnih težav za večino klinikov, ki vodijo bolnike s PA. Vendar so poročali, da imajo nekateri bolniki z zmanjšano aktivnostjo renina v plazmi, vendar normalno ali rahlo zvišano koncentracijo aldosterona v plazmi, normalen krvni tlak. APM se običajno odkrijejo v normalnem adrenokortikalnem ZG, kar povzroči fiziološko proizvodnjo aldosterona. Vendar so poročali tudi, da so APM najdeni v normalnih ZG ob lezijah APA, kar kaže, da so APM neodvisni od Autorena. Poleg tega, kot je navedeno zgoraj, so APM pogosto podvrženi somatskim mutacijam in njihovo število se s starostjo povečuje. Zgornje ugotovitve kažejo, da se fiziološki od renina odvisni APM lahko razvijejo v patološke od renina odvisne APM zaradi staranja ali genetskih motenj, kar bi lahko tudi pojasnilo normalni krvni tlak pri PA. Poleg tega je bilo območje APM ali APN večje pri bolnikih z IHA kot pri normalnih bolnikih, kar kaže na to, da so patološki APM lahko povezani tudi s spremembo iz normalnega v prevladujočega PA, vendar so za razjasnitev tega potrebne nadaljnje študije.

Xin Gao¹. Yuto Yamazaki¹, Yuta Tezuka^2,3, Kei Omata^2,3, Yoshikiyo Ono³, Ryo Morimoto³, Yasuhiro Nakamura⁴, Takashi Suzuki⁵, Fumitoshi Satoh^2,3, in Hironobu Sasano¹.

1. Oddelek za patologijo, Univerza Tohoku, Medicinska šola, Sendai, Miyagi, Japonska

2. Oddelek za klinično hipertenzijo, endokrinologijo in metabolizem, Medicinska fakulteta Univerze Tohoku, Sendai, Miyagi, Japonska

3. Oddelek za nefrologijo, endokrinologijo in vaskularno medicino, Univerzitetna bolnišnica Tohoku, Sendai, Miyagi, Japonska

4. Oddelek za patologijo, Medicinska fakulteta, Tohoku Medical and Pharmaceutical University, Sendai, Miyagi, Japonska

5. Oddelek za patologijo in histotehnologijo, Medicinska fakulteta Univerze Tohoku, Sendai, Miyagi, Japonska