Drugi del| Inhibitor NF-κB in agonist AMPK: omrežna napoved in integracija multi-omike za izpeljavo signalnih poti za akteozid proti Alzheimerjevi bolezni

Za več informacij:ali.ma@wecistanche.com

KLIKNITE TUKAJ ZA PRVI DEL

Drugi del|Akteozidi: kako zdraviti Alzheimerjevo bolezen kot ena izmed učinkovitih sestavin zdravila Cistanche?

Kliknite za izvleček Cistanche v prahu za spomin

DISKUSIJA

Alzheimerjeva bolezenje progresivna bolezen nevronov in kognitivne disfunkcije s kompleksnimi nereguliranimi mehanizmi (Fakhri et al., 2020). Kopičenje dokazov je pokazalo, da obstaja pomembna povezava med vnetjem v možganih, ki ga povzroča mikroglija. Mikroglija so makrofagi v možganih (Afridi et al., 2020), ki se lahko aktivirajo v klasični vnetni fenotip M1, za katerega je značilno povečano izločanje vnetnih citokinov (Hanslik in Ulland, 2020). Posledično lahko prekomerna aktivacija M1 pospeši poškodbe nevronov in nevrodegeneracijo ter celo poslabšaAlzheimerjeva bolezen(Bagheri-Mohammadi, 2020). Zato je nujno poiskati nove terapevtske pristope, namenjene nadzoru polarizacijskih točk mikroglije, da bi zagotovili prilagoditvene koristi.

Naše prejšnje delo je to potrdiloAkteozidpomembno vpliva na izboljšanje sposobnosti učenja in spomina ter zaščito nevronov pri podganah (Chen Y. et al., 2020). Dosledno je to dokazala tudi pričujoča študijaAkteozidlahko lajša diskinezijo, ki jo povzroča AlCl3-, in motnjo holinergičnega sistema pri ribah cebricah. navdušeno,Akteozidpredstavili izjemne protivnetne aktivnosti v celicah BV-2, ki jih povzroči LPS.

Akteozidzavrl polarizacijo M1 z zaviranjem poti NK-κB. Poleg poti NF-κB je analiza RNA-seq in HPLC-Q-TOF-MS odkrila tudi, da lahko zdravljenje z Acteoside vpliva na biosintezo arginina ter biosintezo pantotenata in CoA. Obširno so poročali, da lahko iNOS presnavlja Arg v NO in citrulin, medtem ko lahko Arg-1 hidrolizira Arg v ornitin in sečnino, ki sta povezana s popravljanjem nevronov (Rath et al., 2014). Stimulacija LPS je povzročila zvišanje regulacije iNOS (slika 2D) in znižanje regulacije Arg-1 (slika 2E), kar je povzročilo povečano raven NO (slika 2C). Podatki so razkrili, da je ACT ublažil povečano raven NO z biosintezo arginina.

Pantotenska kislina (PA) je primarni substrat za pantotenat kinazo (Kumar et al., 2020) in metabolit, ki omejuje hitrost v biosintezi CoA. PA je obvezni prekurzor acetil-CoA, ki je še posebej pomemben za holinergične nevrone (Xu et al., 2020) in sodeluje v ciklu trikarboksilne kisline (TCA) (Atamna, 2004). Nedavne študije so pokazale, da bi povišane koncentracije CoA povzročile spremenjeno morfologijo mitohondrijev in nižjo vsebnost ATP (Kumar et al., 2020). Celice BV-2, inducirane z LPS, so pokazale zmanjšanje števila mitohondrijev in spremembo oblike mitohondrijev. Po indukciji LPS se je proizvodnja ROS v celicah BV-2 povečala. Nato je preobremenjeni ROS povzročil, da so prosti radikali napadli membranski fosfolipid (Magnani et al., 2020), kar je povzročilo izgubo MMP in posledično mitohondrijsko disfunkcijo in izčrpavanje ATP. Izjemno je bilo, da je zdravljenje z ACT ublažilo zmanjšanje vsebnosti MMP in ATP. Ti podatki kažejo, da je ACT povzročil mitohondrijsko disfunkcijo z uravnavanjem biosinteze pantotenata in CoA.

Obširno so poročali, da je polarizacija mikroglije tesno povezana s celičnim metabolizmom (Orihuela et al., 2016). Zlasti mitohondriji kot presnovno središče igrajo izjemno vlogo pri uravnavanju celičnega metabolizma. Nedavno so bili mitohondriji postavljeni kot ključna odločilna točka v polarizaciji mikroglije (Harry et al., 2020). Da bi bolje razumeli mehanizem ACT, smo presodili funkcionalno os mitohondrijev z Western blotom. To je razkriloUKREPAJinducirano mitohondrijsko disfunkcijo z aktivacijo osi AMPK /PGC-1/UCP-2.

PGC-1 in UCP-2 sta oba povezana z mitohondrijsko biogenezo (Uittenbogaard in Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot et al., 2019) in ju je mogoče obravnavati kot glavna regulatorja ROS (Jamwal et al., 2020). Poročila so pokazala, da sta mitohondrijska biogeneza, posredovana s PGC-1 -, in zmanjšanje ROS odvisni od indukcije UCP-2 (Uittenbogaard in Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot et al., 2019; Jamwal et al., 2020) . Zaradi preobremenitve ROS je bilo izražanje PGC-1 in UCP-2 znižano v celicah BV-2, ki jih povzroča LPS. Predlagalo je, daUKREPAJlahko odpravi čezmerno ROS prek PGC-1 in UCP-2 ter tako obnovi delovanje mitohondrijev. Glede na literaturo bi lahko sprememba PGC-1 v celicah BV-2 prispevala k uravnavanju polarizacije. Zanimivo je, da je prejšnje poročilo pokazalo, da je povečana ekspresija PGC-1 zavirala aktivnost NF-κB v celicah BV-2, ki jih povzroča LPS (Yang et al., 2017), kar je opredelilo razmerje med PGC{{ 9}} in NF- κB v naši študiji.

Na izražanje PGC-1 vplivajo proteini navzgornje poti, kot je AMPK. AMPK je ključna beljakovina za vzdrževanje celične homeostaze (Qiu et al., 2020), ki igra različne vloge pri spodbujanju M2 polarizacije mikroglije (Chu et al., 2019). Modulira presnovne poti v celicah (Szewczuk et al., 2020). To smo ugotoviliAkteozidspodbujal aktivacijo AMPK. Hkrati je uporaba spojine C (inhibitor AMPK) blokirala učinek ACT na zmanjšanje presežka NO, ki ga povzroči LPS. Zato je ACT tudi zaviral LPS-stimulirano polarizacijo M1 prek signalne poti AMPK.

To je prvič, da poročamo o mehanizmu ACT za uravnavanje polarizacije mikroglije (slika 6). Podatki so podprli, da bi lahko ACT razvili kot terapevtsko sredstvo za nevrodegenerativno bolezen, povezano z nevrovnetjem, kot je AD. Zlasti smo povezali polarizacijo mikroglije s celičnim metabolizmom, kar pojasnjuje učinek ACT s spremembo delovanja mitohondrijev. Identifikacija te presnovne osi kot tarče edinstvene entitete lahko vodi do veliko boljših terapevtskih pristopov proti polarizaciji mikroglije M1, zlasti vAlzheimerjeva bolezen.

ETIČNA IZJAVA

Študijo na živalih je pregledal in odobril Odbor za etiko živali Kitajske farmacevtske univerze

AVTORSKI PRISPEVKI

Y-QL, YC, Y-YS in S-QJ so izvedli konceptualizacijo in metodologijo. Y-QL je opravil pripravo vzorcev. Y-QL, S-QJ, Y-YS in S-SW so izvajali kuriranje podatkov in eksperimentalno delo. Y-QL, YC in X-LJ so opravili pisanje in pripravo izvirnega osnutka. FL in PL sta izvajala nadzor, pregled in urejanje. Vsi avtorji so prispevali k članku in potrdili predloženo različico.

FINANCIRANJE

To delo so podprli nepovratna sredstva iz Kitajskega nacionalnega ključnega programa raziskav in razvoja (2019YFC1711000), Nacionalne naravoslovne fundacije Kitajske (št. 81860773 in 81873185), Naravoslovne fundacije province Jiangsu (št. BK20181327) in Xinjiang Science Sklad za projekt uglednih mladih znanstvenikov (št. 2018Q003).

ZAHVALA

Avtorji so bili hvaležni PZ, H-YW, Yu-Meng Shen in Wei Jiang za njihovo tehnično pomoč, pa tudi Jia-Lin Yu za njen lak.