Drugi del Večplastna vloga mitohondrijske disfunkcije ledvičnih tubulov pri razvoju ledvične bolezni

Mitohondrijska biogeneza

Mitohondrijsko število je ključna determinanta delovanja mitohondrijev in je ključni mehanizem za prilagajanje večjim potrebam po energiji (slika 2). Mitohondrijska biogeneza je pomembna determinanta števila mitohondrijev. Koaktivator peroksisomskega proliferatorja aktiviranega receptorja (PPARG) -1 transkripcijskega koaktivatorja (PGC1a) je glavni transkripcijski regulator mitohondrijske biogeneze. Izražanje PGC1a je bilo nižje v ledvicah bolnikov z akutno in kronično boleznijo ledvic [10]. Miši z genetsko delecijo PCG1a so bile na začetku videti zdrave, vendar so pokazale povečano dovzetnost za akutne in kronične poškodbe [28]. Hkrati je tubulno specifična transgena ekspresija PGC1a zaščitena pred akutno poškodbo ledvic in fibrozo. Prekomerna ekspresija PGC1a v celicah tubulov je odpravila energetski primanjkljaj z izboljšanjem oksidacije maščobnih kislin [66]. Poleg tega je PGC1a povečal tudi ravni biosintetskih encimov de novo NAD [28]. PGC1a deluje usklajeno z drugimi transkripcijskimi faktorji, kot sta eritroidni 2-faktor 1 (NRF1) in NRF2. NRF1 in NRF2 regulirata izražanje podenot verige prenosa elektronov, ki jih kodira jedrski genom. NRF1 se veže na promotor in uravnava ekspresijo TFAM (transkripcijski faktor A mitohondrijski). NRF2 izločene miši so pokazale povečano poškodbo tkiva in fibrozo v modelih bolezni [67]. TFAM je bistvenega pomena za mitohondrijsko kodirano gensko transkripcijo in replikacijo [68]. Miši s tubulno specifično delecijo TFAM so pokazale nenormalen OXPHOS, izčrpanost energije (nizek ATP), celično smrt in ledvično fibrozo [69]. Pokazalo se je, da imajo transkripcijski faktorji receptorjev alfa in gama, povezanih z estrogenom (ESRRA, ESRRRG), vlogo pri uravnavanju mitohondrijske biogeneze. Miši z delecijo ESRRA so bile na začetku videti zdrave, vendar so pokazale povečano poškodbo tubulov v nastavitvah bolezni [70]. Miši z ESRRG, specifično za ledvične tubule, so umrle zaradi odpovedi ledvic zaradi atrofije epitelija, dilatacije tubulov in tvorbe cist [71]. Razviti so bili farmakološki pristopi za obnovo mitohondrijske biogeneze, na primer prek agonista beta 2-adrenergičnih receptorjev (2AR), formoterola [72, 73], in selektivnega 5-agonista receptorjev HT1F, LY344864 [ 74], LY334370 [75, 76]. Ta pristop je pokazal terapevtske koristi pri ishemični poškodbi ledvic.

Kliknite tukaj zaučinki zdravila Cistanche

Dinamika, oblika, velikost in preobrat mitohondrijev

Oblika in velikost mitohondrijev, ki ju nadzirata cepitev in zlitje, sta še ena manj dobro razumljena determinanta delovanja (slika 2). Nenormalnosti v dinamiki mitohondrijev so opazili tako pri akutnih kot kroničnih boleznih [77]. DRP1 (protein 1, povezan z dinaminom) je glavni regulator mitohondrijske fisije. Za proksimalne tubule specifična delecija zdravljenja z DRP1 ali mdivi-1, farmakološki zaviralec DRP1, ohranjena mitohondrijska struktura, zmanjšan oksidativni stres in zaščita pred ishemično ali s cisplatinom povzročeno ledvično poškodbo, vnetjem in apoptozo [78, 79] ]. Mitofusin (MFN) 1 in 2 nadzorujeta fuzijo mitohondrijev. Miši s pomanjkanjem MFN2, specifičnim za proksimalne tubule, so pokazale pospešeno okrevanje delovanja ledvic in izboljšano preživetje po akutni poškodbi ledvic [80].

Poškodovani ali stari mitohondriji se razgradijo v proteasomu ali preko mitofagije. Mitofagija omogoča selektivno razgradnjo poškodovanih mitohondrijev s strojem za avtofagijo. Izguba potenciala mitohondrijske membrane služi kot sprožilec mitofagije (slika 3). Mitofagija ima pomembno vlogo pri akutni in kronični bolezni ledvic. PINK1 in PARKIN sta ključna induktorja mitofagije. Vstavljanje PINK1 v zdrave mitohondrije bo povzročilo cepitev PINK1, ki jo posreduje PARL (protein, podoben romboidu), in hitro odstranitev po poti, odvisni od proteasoma. Pod celičnim stresom okvarjeni mitohondriji z oslabljenim membranskim potencialom kopičijo PINK1 v zunanji membrani. PINK1 na zunanji mitohondrijski membrani rekrutira PARKIN za tvorbo mitofagosomov. Izločene miši PINK1 ali PARKIN imajo nizko mitofagijo, razvijejo hudo mitohondrijsko poškodbo, večjo proizvodnjo mtROS ter povečano celično smrt in poškodbo ledvic po injiciranju LPS [81], cisplatina [82] ali operaciji UUO [83]. Pomanjkanje mitohondrijske metil malonil-koencim A mutaze (MMUT) je dedna presnovna motnja, povezana s poškodbo ledvic. MMUT knock-out miši so imele oslabljeno PINK1-usmerjeno mitofagijo, kar je vodilo do kopičenja disfunkcionalnih mitohondrijev in disfunkcije epitelija ledvic [84].

Bcl2 interakcijski protein 3 (BNIP3), BNIP3L (NIX) in FUNDC1 so PINK1/Parkin neodvisni mitofagni receptorji. Miši s prekomerno ekspresijo BNIP3 so imele nižjo apoptozo in zmanjšano akutno poškodbo ledvic [85]. BNIP3 je transkripcijsko nadzorovan s hipoksijo inducibilnim faktorjem 1-alfa (HIF1a). BNIP3 je pomemben posrednik adaptivnega presnovnega odziva z uravnavanjem mitohondrijskih ROS prek mitofagije [86]. Prekomerna ekspresija NIX z rekombinantnim adenovirusnim vektorjem, zmanjšana mitohondrijska fragmentacija in apoptoza tubularnih celic pri miših z visoko beljakovinsko dieto [87]. FUNDC1 knock-out miši so imele višje ravni ROS, okrepljeno vnetje in oslabljeno proizvodnjo eritropoetina [88]. Nedavni dokument je pokazal, da je PHB2 (Prohibitin2) še en mitofagijski receptor notranje mitohondrijske membrane [89]. Rušenje PHB2 je zmanjšalo mitofagijo in povečalo celično smrt, medtem ko ga je čezmerna ekspresija PHB2 zaščitila pred aktivacijo inflamasoma [90]. Poleg genetskih modelov se je za koristno izkazalo tudi farmakološko izboljšanje mitofagije. Zdravljenje z MitoQ (antioksidant, usmerjen v mitohondrije) je izboljšalo mitofagijo in zaščitilo pred poškodbami tubulov, ki jih povzroča sladkorna bolezen [41]. Koencim Q10 (CoQ10) je nosilec elektronov v mitohondrijskem dihalnem sistemu. Dajanje CoQ10 je obnovilo mitofagijo pri diabetični bolezni ledvic in izboljšalo delovanje ledvic [91].

Mitohondrijska dinamika in nadzor kakovosti sta ključnega pomena za delovanje ledvic, zlasti mitofagija igra pomembno vlogo pri izločanju in recikliranju poškodovanih mitohondrijev. Izboljšanje mitofagije je potencialna strategija za izboljšanje zdravja mitohondrijev in je pokazala koristi na živalskih modelih.

Izvleček cistanke in prah cistanke

Vloga mitohondrijev pri nadzoru vnetja

Huda mitohondrijska poškodba in napaka v mitohondrijskem očistku lahko povzroči uhajanje mitohondrijske DNA (mtDNA) v citosol. Natančen mehanizem uhajanja mtDNA še vedno ni popolnoma razumljen (slika 4). Pore ​​BAK in BAX v zunanji membrani mitohondrijev lahko povzročijo herniacijo notranje mitohondrijske membrane in citosolno sproščanje mtDNA [6]. Prisotnost mtDNA v citosolu je znak patogene okužbe in jo prepoznajo poti zaznavanja citosolnih nukleotidov. Receptorje nukleinske kisline lahko razdelimo v dve glavni kategoriji: receptorje za imunsko zaznavanje, ki vključujejo Tollu podoben receptor 3 (TLR3), TLR7, TLR8, TLR9, z retinojsko kislino inducibilen gen I (RIG-I), z diferenciacijo melanoma povezan gen 5 (MDA5), odsoten pri melanomu 2 (AIM2) in ciklični GMP-AMP sintetazi (cGAS); in receptorje nukleinske kisline, vključno z dvojnoverižno RNA (dsRNA) aktivirano protein kinazo R (PKR), z IFN inducirano beljakovino s tetratrikopeptidnimi ponovitvami 1 (IFIT1), 2'−5'-oligoadenilat sintetazo 1 (OAS1) in ribonukleazo L ( RNaza L) in adenozin deaminaza, ki deluje na RNA 1 (ADAR1). Dve skupini sta neodvisno poročali o aktivaciji poti zaznavanja citosolne DNA cGAS-stimulatorja genov za interferon (STING) v obolelih celicah ledvičnih tubulov, vključno z modelom poškodbe, povzročene s cisplatinom [92], in za tubule specifičnimi TFAM knock-out mišmi [69]. Farmakološka inhibicija STING z uporabo C176 ali genetska delecija STING je oslabila poškodbo ledvic tako v modelih akutne kot kronične bolezni ledvic [69]. Nedavna študija, ki je analizirala model glomerulne bolezni, ki jo povzroča APOL1-, je pokazala, da je različica APOL1, povezana z boleznijo ledvic, spremenila mitofagijo, kar je povzročilo citosolno uhajanje mtDNA in aktivacijo cGAS in STING [93, 94]. STING aktivira spodnje molekule, vključno s TBK1, IRF3 in IRF7, in inducira ekspresijo z interferonom stimuliranih genov (ISG). Poročajo, da se ISG15 sprošča v zunajcelični prostor in uravnava migracijo in aktivacijo imunskih celic [95]. Bst2, imenovan Tetherin, spodbuja aktivacijo dendričnih celic [96] ali proliferacijo celic T [97]. NFkB je tudi nižja tarča STING-a. Vloga NFkB pri vnetju ledvic je dobro opisana [98].

Citosolna mitohondrijska DNK ali DNK nekrotične celice, ki jo prevzamejo makrofagi, lahko prav tako aktivira AIM2, drugo citosolno nukleotidno zaznavno pot [99]. V eni študiji so miši AIM2 KO pokazale zmanjšano aktivacijo kaspaze-1 in izražanje IL-1B ter so bile zaščitene pred poškodbo ledvic, ki jo povzroča UUO [100]. Po drugi strani pa so v modelni študiji glomerulonefritisa, povzročenega z nefrotoksičnim serumom (NTS), miši AIM2 KO pokazale hujšo tvorbo glomerulnega polmeseca, tubularno poškodbo in vnetje [101], kar pomeni, da je kontekst odvisen od vloge AIM2. Miši z genetsko delecijo RIG-I so bile prav tako zaščitene pred tkivno fibrozo in boleznijo ledvic [102].

Tollu podobni receptorji (TLR), izraženi na endosomih, prepoznajo citosolne nukleotide in sprožijo prirojeni imunski odziv in vnetne kaskade. Pokazalo se je, da citosolna mtDNA aktivira TLR9 [103], vendar vloga TLR9 pri bolezni ledvic ni popolnoma razumljena. Poškodba ledvic je bila oslabljena v modelu sepse, povzročene s cekalno ligacijo in punkcijo (CLP) pri miših z globalno izgubo TLR9 [104]. Miši brez TLR9 samo v proksimalnih tubulih ledvic so imele hujšo AKI [105].

Cistanche dodatek

Apoptoza

Mitohondriji igrajo ključno vlogo pri orkestriranju številnih mehanizmov celične smrti. Apoptoza je nevnetni mehanizem celične smrti, ki poteka brez pretrganja celične membrane. Sprostitev citokroma c iz mitohondrijev v citosol skozi pore BAX/BAK aktivira poznejše kaspaze, kot je kaspaza-9, čemur sledi aktivacija izvršilnih kaspaz, kot je kaspaza-3 (slika 5). Apoptozo so opazili pri akutni in kronični ledvični bolezni in je verjetno vodilni mehanizem, ki povzroči izgubo tubulnih celic in podocitov pri akutni in kronični ledvični bolezni. Učinek zaviralcev pan-kaspaze pri akutni poškodbi ledvic in fibrozi ledvic ostaja nedokončen. Prejšnja študija je pokazala, da z-VAD (zaviralec pan-kaspaze) zavira apoptozo celic ledvičnih tubulov in preprečuje vnetje in poškodbe tkiva po ishemiji [106]. V poznejši študiji zdravljenje z-VAD ni izboljšalo ledvične poškodbe v modelu ishemije in reperfuzije [107]. Poleg tega je bila vprašljiva tudi specifičnost z-VAD, vključno z njegovim potencialnim učinkom na avtofagijo [108]. Miši Caspase-3 KO so imele manj hudo apoptozo mikrovaskularnih endotelijskih celic in zmanjšano ledvično fibrozo po ishemični poškodbi [109]. Apoptoza ledvičnih tubularnih celic je bila oslabljena tudi pri dvojnih KO miših BAX/BAK z izboljšano ledvično funkcijo po ishemični poškodbi [110]. Študija povezanosti delovanja ledvičnega genoma je identificirala kaspazo-9 kot gen za tveganje za ledvično bolezen. Zmanjšanje izražanja kaspaze-9 je zaščitilo miši pred poškodbo ledvic in fibrozo [111], kar kaže na vzročno vlogo apoptoze pri razvoju bolezni.

Zaključne opombe

Ledvični tubuli imajo eno največjih mitohondrijskih gostot za ustvarjanje energije za transport velikih količin natrija in drugih raztopljenih snovi. Napake v mitohondrijski biogenezi, dinamiki in mitofagiji prispevajo k razvoju bolezni ledvic, ker celice ne izpolnjujejo celične energetske zahteve. Poškodba mitohondrijev je bila splošno znana pri akutni ali kronični poškodbi ledvic. Poškodba mitohondrijev sproži številne mehanizme celične smrti (apoptozo, nekroptozo, piroptozo, feroptozo), kar prispeva k izgubi epitelijskih celic, vnetju in bolezni ledvic. Okvarjeni mitohondriji sproščajo ROS in nadaljnje poškodbe mitohondrijev lahko povzročijo citosolno uhajanje mitohondrijske DNA, aktivirajo citosolne nukleotidne senzorje, povzročijo vnetje in pospešijo razvoj bolezni ledvic (slika 6). Cilj prihodnjih študij bo razumeti razmerje in hierarhijo med različnimi mitohondrijskimi spremembami, opaženimi v obolelih stanjih. Poleg tega, ker mitohondriji medsebojno delujejo z drugimi organeli, kot so jedro, endoplazmatski retikulum in peroksisom, bi si moralo prihodnje delo prizadevati za boljše razčlenjevanje mitohondrijske disfunkcije in interakcije organelov pri bolezni. Prav tako bi bilo zaželeno razviti neinvazivne metode za spremljanje delovanja mitohondrijev pri bolnikih. Zdravila, ki ciljajo na mitohondrijsko disfunkcijo, bi lahko bila obetavna za zdravljenje in preprečevanje ledvične bolezni. Nekatera od teh zdravil, vključno s tistimi, ki ciljajo na oksidativni stres, biogenezo mitohondrijev in celično smrt, kažejo obetajoče učinke na živalskih modelih, vendar njihova učinkovitost pri bolnikih z boleznijo ledvic ni bila dokazana.

Učinki Cistanche na ledvice

Cistanche je tradicionalno kitajsko zelišče, ki se že stoletja uporablja pri zdravljenju različnih bolezni. Nedavne študije so pokazale, da pozitivno vpliva na ledvice, ki so bistveni del filtracijskega sistema telesa. Ta esej bo orisal učinke razdalje na ledvice.

Ena od glavnih prednosti razdalje je njena sposobnost izboljšanja delovanja ledvic. Dokazano je, da zelišče ščiti ledvice pred poškodbami, ki jih povzročata oksidativni stres in vnetje. To je pomembno, saj lahko dolgotrajno vnetje in oksidativna poškodba povzročita kronično ledvično bolezen in odpoved ledvic. Ugotovljeno je bilo tudi, da cistanča poveča pretok krvi v ledvicah, kar je potrebno za njihovo pravilno delovanje.

Ugotovljeno je bilo, da Cistanche znižuje visoke ravni kreatinina, ki je pokazatelj motenj v delovanju ledvic. Visoke ravni kreatinina običajno opazimo pri posameznikih s kronično ledvično boleznijo, kar lahko na koncu privede do končne ledvične odpovedi. Dokazano je, da Cistanche uravnava raven kreatinina in s tem zmanjšuje tveganje za poškodbe ledvic.

Poleg tega ima razdalja diuretične lastnosti. To pomeni, da lahko poveča izločanje urina, kar lahko pomaga pri izpiranju toksinov iz ledvic. Zaradi tega je razdalja koristna za posameznike z ledvičnimi kamni, saj jih lahko pomaga razgraditi in odstraniti iz telesa.

Nazadnje ima distanca protivnetne lastnosti, kar je lahko koristno za posameznike z vnetjem ledvic. Vnetje ledvic je pogosto povezano z različnimi boleznimi ledvic, vključno z glomerulonefritisom in pielonefritisom. Cistanche lahko pomaga zmanjšati vnetje v ledvicah in jih zaščiti pred poškodbami.

Skratka, razdalja ima več pozitivnih učinkov na ledvice. Lahko poveča pretok krvi v ledvice, zmanjša visoke ravni kreatinina, poveča izločanje urina in zmanjša vnetje. Zaradi teh prednosti je Cistanche potencialno zdravilo za različne bolezni ledvic, vključno s kronično boleznijo ledvic. Vendar je potrebnih več raziskav, da bi v celoti razumeli potencialne koristi zelišča za zdravje ledvic.

Prednosti zdravila Cistanche

Reference

66. Han SH et al. (2017) PGC-1 ščiti pred razvojem fibroze ledvic, ki jo povzroči Notch. J Am Soc Nephrol 28 (11), 3312–3322. [PubMed: 28751525]

67. Nezu M in Suzuki N (2020) Vloge Nrf2 pri zaščiti ledvic pred oksidativnimi poškodbami. Int J Mol Sci 21 (8).

68. Picca A in Lezza AM (2015) Regulacija mitohondrijske biogeneze prek interakcij TFAM mitohondrijske DNA: Uporabni vpogledi iz študij staranja in omejevanja kalorij. Mitohondrij 25, 67–75. [PubMed: 26437364]

69. Chung KW et al. (2019) Poškodbe mitohondrijev in aktivacija poti STING vodijo do ledvičnega vnetja in fibroze. Cell Metab 30 (4), 784–799.e5. [PubMed: 31474566]

70. Tsushida K et al. (2018) Receptor, povezan z estrogenom, je bistvenega pomena za ohranjanje celovitosti mitohondrijev pri akutni poškodbi ledvic, ki jo povzroči cisplatin. Biochem Biophys Res Commun 498 (4), 918–924. [PubMed: 29545177]

71. Zhao J et al. (2018) Genomska integracija ERR -HNF1 uravnava bioenergetiko ledvic in preprečuje kronično ledvično bolezen. Proc Natl Acad Sci USA 115 (21), E4910–e4919. [PubMed: 29735694]

72. Cameron RB et al. (2019) Proksimalni tubul (2)-adrenergični receptor posreduje pri obnovitvi mitohondrijske in ledvične funkcije, ki jo povzroči formoterol, po ishemijsko-reperfuzijski poškodbi. J Pharmacol Exp Ther 369 (1), 173–180. [PubMed: 30709866]

73. Jesinkey SR et al. (2014) Formoterol obnovi mitohondrijsko in ledvično funkcijo po ishemijsko-reperfuzijski poškodbi. J Am Soc Nephrol 25 (6), 1157–62. [PubMed: 24511124]

74. Gibbs WS et al. (2018) Identifikacija dvojnih mehanizmov, ki posredujejo mitohondrijsko biogenezo, ki jo povzroča 5-hidroksitriptaminski receptor 1F. Je J Physiol Renal Physiol 314 (2), F260–f268? [PubMed: 29046298]

75. Garrett SM et al. (2014) Agonizem receptorja 5-hidroksitriptamina 1F spodbuja mitohondrijsko biogenezo in okrevanje po akutni poškodbi ledvic. J Pharmacol Exp Ther 350 (2), 257–64. [PubMed: 24849926]

76. Gibbs WS et al. (2018) 5-HT(1F) receptor uravnava mitohondrijsko homeostazo in njegova izguba potencira akutno poškodbo ledvic in poslabša okrevanje ledvic. Am J Physiol Renal Physiol 315 (4), F1119–f1128? [PubMed: 29846105]

77. Zhan M et al. (2013) Mitohondrijska dinamika: regulativni mehanizmi in nastajajoča vloga v ledvični patofiziologiji. Kidney Int 83 (4), 568–81. [PubMed: 23325082]

78. Perry HM et al. (2018) Pomanjkanje proteina 1, povezano z Dynaminom, spodbuja okrevanje po AKI. J Am Soc Nephrol 29 (1), 194–206. [PubMed: 29084809]

79. Brooks C et al. (2009) Regulacija mitohondrijske dinamike pri akutni poškodbi ledvic v celični kulturi in modelih glodalcev. J Clin Invest 119 (5), 1275–85. [PubMed: 19349686]

80. Gall JM et al. (2015) Pogojni izpad mitofuzina 2 proksimalnega tubula pospeši okrevanje in izboljša preživetje po ledvični ishemiji. J Am Soc Nephrol 26 (5), 1092–102. [PubMed: 25201884]

81. Wang Y et al. (2021) PINK1/PARK2/optinevrinska pot mitofagije se aktivira za zaščito pri septični akutni poškodbi ledvic. Redox Biol 38, 101767. [PubMed: 33137712]

82. Wang Y et al. (2018) PINK1/Parkin-posredovana mitofagija se aktivira pri nefrotoksičnosti cisplatina za zaščito pred poškodbo ledvic. Cell Death Dis 9 (11), 1113. [PubMed: 30385753]

83. Li S et al. (2020) Drp1-regulirana PARK2-mitofagija ščiti pred ledvično fibrozo pri enostranski obstrukciji sečnice. Free Radic Biol Med 152, 632–649. [PubMed: 31825802]

84. Luciani A et al. (2020) Oslabljena mitofagija povezuje mitohondrijsko bolezen z epitelijskim stresom pri pomanjkanju mutaze metil malonil-CoA. Nat Commun 11 (1), 970. [PubMed: 32080200]

85. Fu ZJ et al. (2020) HIF-1 -BNIP3-posredovana mitofagija v tubularnih celicah ščiti pred ledvično ishemijo/reperfuzijsko poškodbo. Redox Biol 36, 101671. [PubMed: 32829253]

86. Zhang H et al. (2008) Mitohondrijska avtofagija je HIF-1-odvisen adaptivni presnovni odziv na hipoksijo. J Biol Chem 283 (16), 10892–903. [PubMed: 18281291]

87. Xu D et al. (2019) Mitofagija, posredovana z NIX, ščiti pred apoptozo tubularnih celic, ki jo povzroča proteinurija, in poškodbo ledvic. Je J Physiol Renal Physiol 316 (2), F382–f395? [PubMed: 30207166]

88. Geng G et al. (2021) Receptorsko posredovana mitofagija uravnava proizvodnjo EPO in ščiti pred ledvično anemijo. Elife 10. 89. Wei Y et al. (2017) Prohibitin 2 je mitofagijski receptor notranje mitohondrijske membrane. Celica 168 (1–2), 224–238.e10. [PubMed: 28017329]

90. Xu Y et al. (2019) 2-posredovana mitofagija s prepovedjo zmanjša poškodbo epitelijskih celic ledvičnih tubulov z uravnavanjem mitohondrijske disfunkcije in aktivacije inflamasoma NLRP3. Je J Physiol Renal Physiol 316 (2), F396–f407? [PubMed: 30539655]

91. Sun J et al. (2019) CoQ10 izboljša mitohondrijsko disfunkcijo pri diabetični nefropatiji z mitofagijo. J Endocrinol.

92. Maekawa H et al. (2019) Mitohondrijska poškodba povzroči vnetje prek signalizacije cGAS-STING pri akutni poškodbi ledvic. Rep Cell 29 (5), 1261–1273.e6. [PubMed: 31665638]

93. Wu J et al. (2021) Ključna vloga NLRP3 in STING pri podocitopatiji, povezani z APOL1-. J Clin Invest 131 (20).

94. Wu J et al. (2021) Različice tveganja APOL1 pri posameznikih afriškega genetskega porekla povzročajo okvare endotelijskih celic, ki poslabšajo sepso. Imuniteta 54 (11), 2632–2649.e6. [PubMed: 34715018]

95. Perng YC in Lenschow DJ (2018) ISG15 v protivirusni imunosti in več. Nat Rev Microbiol 16 (7), 423–439. [PubMed: 29769653]

96. Li SX et al. (2016) Tetherin/BST-2 spodbuja aktivacijo in delovanje dendritičnih celic med akutno okužbo z retrovirusom. Sci Rep 6, 20425. [PubMed: 26846717]

97. Urata S et al. (2018) BST-2 nadzoruje proliferacijo in izčrpanost celic T z oblikovanjem zgodnje porazdelitve trdovratne virusne okužbe. Patog PLoS 14 (7), e1007172. [PubMed: 30028868]

98. Sanz AB et al. (2010) NF-kappaB pri vnetju ledvic. J Am Soc Nephrol 21 (8), 1254–62. [PubMed: 20651166]

99. Zhong Z et al. (2018) Nova sinteza mitohondrijske DNA omogoča aktivacijo inflamasoma NLRP3. Narava 560 (7717), 198–203. [PubMed: 30046112]

100. Komada T et al. (2018) Makrofagni prevzem nekrotične celične DNA aktivira AIM2 inflammasom za uravnavanje proinflamatornega fenotipa pri CKD. J Am Soc Nephrol 29 (4), 1165–1181. [PubMed: 29439156]

101. Chung H et al. (2021) AIM2 zavira vnetje in proliferacijo epitelijskih celic med glomerulonefritisom. J Immunol 207 (11), 2799–2812. [PubMed: 34740957]

102. Zhou Z et al. (2020) RIG-I poslabša intersticijsko fibrozo prek aktivacije fibroblastov, posredovane s c-Myc, pri miših UUO. J Mol Med (Berl) 98 (4), 527–540. [PubMed: 32036390]

103. Zhang Q et al. (2010) Krožeči mitohondrijski DAMP povzročajo vnetne odzive na poškodbe. Narava 464 (7285), 104–7. [PubMed: 20203610]

104. Naito Y et al. (2020) IL-17A, ki ga aktivira Tollu podoben receptor 9, prispeva k razvoju septične akutne poškodbe ledvic. Am J Physiol Renal Physiol 318 (1), F238–f247. [PubMed: 31760767]

105. Han SJ et al. (2018) Proksimalni tubularni TLR9 ledvic poslabša ishemično akutno poškodbo ledvic. J Immunol 201 (3), 1073–1085. [PubMed: 29898963]

106. Daemen MA et al. (1999) Inhibicija apoptoze, povzročene z ishemijo-reperfuzijo, preprečuje vnetje. J Clin Invest 104 (5), 541–9. [PubMed: 10487768]

107. Linkermann A et al. (2012) Rip1 (proteinska kinaza 1, ki deluje z receptorjem) posreduje pri nekroptozi in prispeva k ledvični ishemiji/reperfuzijski poškodbi. Kidney Int 81 (8), 751–61. [PubMed: 22237751]

108. Herzog C et al. (2012) zVAD-fmk preprečuje s cisplatinom povzročeno cepitev proteinov avtofagije, vendar oslabi avtofagični tok in poslabša delovanje ledvic. Je J Physiol Renal Physiol 303 (8), F1239–50? [PubMed: 22896037]

109. Yang B et al. (2018) Kaspaza-3 je osrednji regulator mikrovaskularnega redčenja in ledvične fibroze po ishemično-reperfuzijski poškodbi. J Am Soc Nephrol 29 (7), 1900–1916. [PubMed: 29925521]

110. Wei Q et al. (2013) Bax in Bak imata ključno vlogo pri ishemični akutni poškodbi ledvic v globalnih in proksimalnih tubulih specifičnih izločenih mišjih modelih. Kidney Int 84 (1), 138–48. [PubMed: 23466994]

111. Doke T et al. (2021) Študije povezav celotnega genoma ugotavljajo vlogo kaspaze-9 pri bolezni ledvic. Sci Adv 7 (45), eabi8051. [PubMed: 34739325]

Tomohito Doke1,2, Katalin Susztak1,2

1. Oddelek za medicino, Oddelek za ledvične elektrolite in hipertenzijo, Univerza v Pennsylvaniji, Philadelphia, PA, ZDA.

2. Oddelek za genetiko, Univerza v Pennsylvaniji, Perelmanova šola za medicino, Philadelphia, PA 19104, ZDA