1. del: Protikancerogeni učinek naravnih in sintetičnih halkonov

Za več informacij. stiktina.xiang@wecistanche.com

Povzetek: Rakje stanje, ki ga povzročajo številni mehanizmi (genetski, imunski, oksidacijski in vnetni).Terapija proti rakuje namenjen uničenju ali zaustavitvi rasti rakavih celic. Odpor do zdravljenja je glavni vzrok za neučinkovitost sedanjih standardnih terapij. Tarčne terapije so najučinkovitejše zaradi majhnega števila stranskih učinkov in majhne odpornosti. Med naravnimi spojinami z majhnimi molekulami so flavonoidi še posebej zanimivi za identifikacijo novih učinkovin proti raku. Halkoni so predhodniki vseh flavonoidov in imajo številne biološke aktivnosti. Protikancerogeni učinek halkonov je posledica sposobnosti teh spojin, da delujejo na številne tarče. Naravni halkoni, kot so likokalkoni, ksantohumol (XN), pandurat (PA) in lonkokarpin, so bili obsežno raziskani in modulirani. Modifikacija osnovne strukture halkonov z namenom pridobitve spojin z vrhunskimi citotoksičnimi lastnostmi je bila izvedena z modulacijo aromatskih ostankov, zamenjavo aromatskih ostankov s heterocikli in pridobitvijo hibridnih molekul. Pridobljenih je bilo ogromno halkonskih derivatov z ostanki, kot so diaril eter, sulfonamid in amin, katerih prisotnost je ugodna za delovanje proti raku. Modifikacija amino skupine v strukturi amino halkonov je vedno ugodna zaprotitumorskidejavnost. Zato so bile pridobljene hibridne molekule halkonov z različnimi dušikovimi heterocikli v molekuli. Od teh so azoli (imidazol, oksazoli, tetrazoli, tiazoli, 1,2,3-triazoli in 1,2,4-triazoli) še posebej pomembni za identifikacijo novih učinkovin proti raku.

Ključne besede: halkon; azol;rak;celična linija; bioaktivnost; interakcija ligand-receptor

Kliknite, če želite izvedeti več učinkov izdelkov

1. Uvod

Rakje pomemben javnozdravstveni problem, ki ima malo učinkovitih terapij, slabo prognozo in visoko stopnjo umrljivosti [1]. Številne rakave celice se presnovno prilagodijo Warburgovemu učinku, ki vključuje povečano absorpcijo glukoze in hranil ter proizvodnjo mlečne kisline, tudi v aerobnih pogojih. [2] Natančno poznavanje epidemiologije raka zagotavlja bistvene informacije o možnih vzrokih in trendih te bolezni pri populaciji, kar omogoča ugodno intervencijo za prepoznavanje učinkovitih metod preprečevanja, spremljanja in diagnoze. [3] Na etiologijo raka vplivajo dedni in okoljski dejavniki. Na primer, spremenjene genetske informacije so opazili v rakavih celicah |4]. Zaradi tega je veliko število študij opredelilo genomske spremembe pri raku od signalnih poti, ki tvorijo onkogene celice, do spektra mutacij v različnih podtipih raka [5]. Poleg tega so v onkogenih procesih vnetne in imunske poti povezane s številnimi celičnimi in humoralnimi komponentami in imajo skupne signalne poti. V primeru vnetja, povezanega s tumorskimi boleznimi, so procesi dolgotrajni in hudi. [6] Znano je, da sta vnetje in rak povezana na dva načina: intrinzična pot in zunanja pot. Zunanja pot se aktivira z iniciacijo onkoloških procesovvnetje. V primeru intrinzične poti somatske pomanjkljivosti in genetske mutacije aktivirajo signalne poti in povzročijo povečanje vnetnega odziva [7]. Druga determinanta raka je aktivacija imunskega sistema, ki je povezan s številnimi presnovnimi potmi v rakavih celicah [8]. Pri bolnikih z rakom se dnevno v krvni obtok sprosti veliko število celic. Za nastanek metastaz rakave celice zapustijo primarno mesto, vstopijo v krvni obtok, so izpostavljene pritisku v krvnih žilah, se prilagodijo sekundarnemu celičnemu okolju in motijo ​​​​imunske celice 9]. Proliferacijo rakavih celic povzroča tudi kopičenje kisikovih vrst, ki lahko popačijo makromolekule in povzročijo celično smrt [10]. Reaktivne kisikove in dušikove vrste (ROS/RNS) proizvajajo vnetne celice in epitelne celice. ROS/RNS povzročijo denaturacijo DNA v organih pod pritiskom vnetnega procesa in povzročijo začetek karcinogeneze. Pokazalo se je, da so poškodbe DNK, zlasti 8-okso-7, 8-dihidro-2'-deoksigvanozina in 8-nitrogvanidina, molekularni mehanizem za raka [ 11]. Celična apoptoza ali programirana celična smrt je ena bistvenih metod za uravnavanje karcinogeneze in je krčenje celice, ki povzroči fragmentacijo DNK in kondenzacijo kromatina [12,13]. Obstajata dve bistveni apoptotični poti (smrt receptorja in mitohondrijske poti). Številne študije so odkrile številne potencialne tarče za zdravljenje raka [14]. Cilj delovanja na te tarče je uničiti ali ustaviti rast rakavih celic [15]. Kaspaze, skupina cisteinskih proteaz, ki razgrajujejo celične beljakovine, so pomembne tarče za zdravljenje raka, ker igrajo bistveno vlogo pri apoptotičnem signaliziranju [16]. Pot PI3K/AKT velja tudi za enega ključnih mehanizmov, vključenih v celično migracijo, invazijo in prehod skozi pljučni mezenhimski epitelij. Poleg tega je ta signalna pot povezana s proliferacijo in metastazami v karcinomih ledvičnih celic, apoptozo celic v karcinomih žrela in vpliva na napredovanje rakavih celic v votlini [17].

Racionalni cilj terapij proti raku je delovati na rakave celice brez vpliva na netumorske celične komponente ali tumorsko mikrookolje [18]. Rakave celice, nastale iz normalnih celic, je težko selektivno zdraviti s konvencionalnimi kemoterapevtiki. Ta sredstva delujejo prek različnih mehanizmov, kot je blokiranje celičnega cikla na različnih stopnjah, induciranje apoptoze in preprečevanje proliferacije rakavih celic ter motenje presnovnega reprogramiranja [19]. Tako kemoterapija kot radioterapija povzročita popačenje DNK in povzročita blokado celičnega cikla ali celično smrt. Vendar pa nova generacija terapij proti raku temelji na povečanju intrinzičnih tumorskih celičnih učinkov z vključevanjem učinkovin z edinstvenim mehanizmom delovanja ali z znanim intrinzičnim načinom vzpostavljanja odpornosti proti terapiji [20].

Citotoksična zdravila so glede na njihov mehanizem delovanja razvrščena v alkilirajoča sredstva, težke kovine (platina), antimetabolite, citotoksične antibiotike in blokatorje celičnega cikla. Večina citotoksičnih spojin deluje na celovitost DNK in celično delitev v rakavih celicah [21]. Klinična uporaba kompleksov platine kot dodatka priterapija proti rakutemelji na njihovi sposobnosti povzročitve smrti tumorskih celic, saj imajo te spojine širok spekter delovanja |22]. Vzroki za neučinkovitost protirakavih terapij so metastaze, recidivi, heterogenost, odpornost na kemoterapijo in obsevanje ter zmanjšana sposobnost imunskega sistema. Vse te terapevtske napake je mogoče razložiti z značilnostmi izvornih celic raka [23-25]. Mezenhimske matične celice so vrsta celic, ki se pogosto uporablja v regenerativni medicini. Znano je, da imajo te celice zaviralne učinke na rakave celice [26]. Odpornost na terapijo je še naprej glavni omejevalni dejavnik pri zdravljenju bolnikov z rakom. Trenutne standardne terapije (kirurgija, kemoterapija in radioterapija) so pomanjkljive zaradi neželenih in toksičnih učinkov, intolerance bolnikov in nizke stopnje dolgoročnega preživetja [27-30]. Kirurško zdravljenje in radioterapija sta namenjena izkoreninjenju lokaliziranih rakov, napredovale stopnje bolezni pa je mogoče nadzorovati le s kemoterapijo [31]. V procesu transporta biološko aktivne spojine lahko njena difuzija povzroči nespecifične interakcije, kar bo privedlo do zmanjšanja učinkovitosti in neželenih učinkov [32]. Med terapijami proti raku so tarčne terapije najučinkovitejše, ker imajo malo stranskih učinkov, dobro preživetje, dajemo nizke odmerke in je težje vzpostaviti terapevtsko rezistenco [33]. Nanomedicina se na primer uspešno uporablja kot sredstvo za ciljni transport imunostimulacijskih sredstev za olajšanje protitumorskega imunskega odziva. Raziskane so bile številne strategije za zmanjšanje toksičnosti imunoterapije proti raku. Nanoformulacije antigenov, citokinov, kemokinov, nukleotidov in agonistov Toll-podobnih receptorjev so pokazale ugodne rezultate [34]. Trenutno vzbuja vedno večje zanimanje za iskanje novih alternativnih terapevtskih sredstev, ki so bolj učinkovita in imajo manj toksičnih učinkov. Ta cilj je težko doseči zaradi kompleksnosti tumorskih tvorb [35]. Monoklonska protitelesa in kemoprevencija z naravnimi spojinami sta dve pomembni smeri za zdravljenje in preprečevanje raka [36]. Ena bistvenih strategij v zvezi s tem je uporaba biološko aktivnih fitokemikalij, saj imajo nizko toksičnost in pleiotropne učinke v različnih celičnih procesih, ki motijo ​​nastanek in napredovanje raka. Vpliv na karcinogenezo s prehrano ali dodajanjem naravnih spojin se imenuje kemoprevencija [37-41]. Identificiranih je bilo več kot 3000 rastlinskih spojin z lastnostmi proti raku [42]. Med temi spojinami,flavonoidiimajo številne predstavnike s citotoksičnimi lastnostmi na številnih vrstah človeških rakavih celic in so odsotni ali imajo zmanjšane škodljive učinke na normalne celice [43]. Flavonoidi so polifenolne spojine in predstavljajo razred biološko aktivnih sekundarnih metabolitov v rastlinah z osnovno strukturo difenil propana (C6-C3-C6) in imajo nizko molekulsko maso. Biosintetizirani so iz fenilpropanoida in halkoni so prvi flavonoidi, ki nastanejo [44-51]. Pogost predhodnik flavonoidov je fenilalanin, kalcijeva sintetaza, kalcijeva izomeraza in flavan 3 hidrolaze pa veljajo za ključne encime za njihovo biosintezo [52-56]. Pri mnogih flavonoidih most tvori piranski ali bajronski obroč [57]. Glede na osnovno strukturo so te spojine razvrščene v halkone, aurone, flavanone, flavone, izoflavone, dihidroflavonole, flavonole, levkoantokvanidine, antocianidine in flavan-3-ole (slika 1)[58-61].

Strukturna raznolikost teh spojin izhaja iz kombiniranih učinkov encimov za biosintezo flavonoidov z različnimi katalitičnimi in specifičnimi funkcijami [62]. Prehransko uživanje flavonoidov je povezano z zmanjšanim tveganjem za kronične bolezni, kot so bolezni srca in ožilja, nevrodegenerativne bolezni, astma, avtoimunske bolezni in rak (zlasti rak pljuč, prostate, želodca in dojke) [63-71]. Znano je tudi, da imajo flavonoidi številne biološke aktivnosti, kot so protialergijske, protivnetne, antibakterijske, antikancerogene, antioksidativne, antidiabetične, antihipertenzivne, imunomodulatorne, hepatoprotektivne, proti debelosti, hormonske (npr. estrogenu podobne aktivnosti) in lastnosti proti staranju [72-85]. Številne študije kažejo, da flavonoidi zavirajo rast tumorskih celic in vitro in in vivo [86]. Za naravne spojine z majhnimi molekulami v razredu flavonoidov velja, da imajo izjemne fiziološke učinke, nimajo mutagenih lastnosti v človeškem telesu in so pritegnile vse večje zanimanje za identifikacijo novih učinkovin proti raku. Mehanizmi flavonoidov proti raku vključujejo zaviranje celične rasti in proliferacije z blokiranjem celičnega cikla, indukcijo apoptoze in diferenciacije ali kombinacijo teh mehanizmov [87,88]. Poleg tega epidemiološke študije kažejo, da imajo naravni flavonoidi močan antioksidativni potencial, povezan z nizko incidenco raka [89,90]. Antioksidativna aktivnost flavonoidov je posledica njihove sposobnosti darovanja vodikovih atomov iz hidroksi skupin prostim radikalom, mehanizem, ki ga olajša razširjena konjugacija, ki jo posredujejo elektroni II iz flavonoidov [91]. Znano je, da imajo flavonoidi pomembno antioksidativno zmogljivost na superoksidne anione, hidroksilne radikale in peroksi radikale. Poleg tega so flavonoidi učinkovitejši od askorbinske kisline pri nevtralizaciji prostih radikalov, ki nastanejo zaradi oksidativnega stresa [92]. V zadnjih letih je bilo prepoznano in raziskano delovanje flavonoidov proti raku, zlasti njihove antimetastatske lastnosti. Naveden je bil njihov klinični potencial pri zdravljenju raka. LFG-500(C30H32N2O5) je na primer sintetični flavonoid s protivnetnimi lastnostmi in lastnostmi proti raku. Ta spojina ima tudi antimetastatski potencial 93]. Bioaktivnost flavonoidov je odvisna od njihove stopnje hidroksilacije, strukturnega razreda, narave in položaja obstoječih substituentov, konjugacije in stopnje polimerizacije [94]. Veliko prehranskih flavonoidov je prisotnih v glikozidni obliki, kjer je saharid vezan na fenolno ali hidroksi skupino spojine [95,96]. Struktura saharidov je odločilni dejavnik za biološko uporabnost flavonoidov [97]. Flavonoidi so trenutno bistvene sestavine različnih farmacevtskih, kozmetičnih in medicinskih formulacij [98, 99]. Nizka toksičnost teh spojin velja za glavno prednost tega razreda[100]. V nekaterih primerih je glikozilacija flavonoidov odgovorna za zmanjšanje toksičnih in neželenih učinkov teh spojin [101].

Halkoni (13-difenil-2-propen-1-on) so eden najpomembnejših razredov flavonoidnih spojin, prisotnih v sadju, zelenjavi in ​​čaju [102] in predstavljajo biogenetske prekurzorje flavonoidov in izoflavonoidov. [103]. So lipofilne fitokemikalije, sestavljene iz dveh aromatskih ostankov (aldehid in acetofenon), ki ju povezuje nenasičen karbonilni sistem treh ogljikovih atomov (slika 2) [102,104].

, je -nenasičena karbonilna skupina dober Michaelov akceptor in sodeluje pri nukleofilnih adicijah [105]. Halkone najdemo v dveh izomernih oblikah (cis in trans), pri čemer je transformacija bolj termodinamično stabilna in implicitno prevladujoča konfiguracija za te spojine (slika 3) [106-108].

Pomen teh spojin izhaja iz njihove enostavne kemije, enostavne sinteze in njihove sposobnosti, da nadomestijo veliko število vodikovih atomov, s čimer tvorijo ogromno biološko aktivnih derivatov [109]. Pomemben vidik, povezan s halkoni, je možnost, da te spojine enostavno tvorijo vezi ogljik-ogljik, ogljik-žveplo in ogljik-dušik, pri čemer so te predhodniki za sintezo različnih heterocikličnih spojin, kot so pirimidini, piridini, benzodiazepini, pirazoli, itd. 2-pirazolini, imidazoli in vsi drugi flavonoidi|110-114. Izomerizacija halkonov v ustrezne flavanone v prisotnosti kislin ali baz pojasnjuje pomen teh spojin kot ligandov (slika 4) [115]. Na primer, Pandey et al. pridobili 5-nitro-flavanone z refluksiranjem 2-hidroksi halkonov v prisotnosti koncentrirane žveplove kisline [116].

Zaradi svoje prožne strukture se lahko halkoni učinkovito vežejo na številne encime in receptorje, kar pojasnjuje številne biološke uporabe teh spojin [117]. Druga razlaga za farmakološke aktivnosti teh spojin je konjugacija med dvojno vezjo in karbonilno skupino, ki je prisotna v strukturi [118]. Bioaktivnost halkonov je odvisna od položaja, števila in narave substituentov na dveh aromatskih ostankih (aldehid in acetofenon). Podatki iz literature kažejo, da je bilo ugotovljeno ogromno število naravnih in sintetičnih halkonov s klinično in farmacevtsko uporabo, pri čemer te spojine delujejo proti raku, protibakterijsko, protivirusno, antipiretično, antihipertenzivno, proti Alzheimerjevi bolezni, protivnetno, proti HIV, antioksidantno, proti razjedi, estrogenske in nevroprotektivne aktivnosti. Halkoni imajo sposobnost zaviranja -glukozidaze, MAO-B (monoaminooksidaze), tubulina in tirozin kinaze [118-137]. Po drugi strani pa imajo halkoni pod določenimi pogoji oksidativne lastnosti. Ta učinek je lahko povezan s protitumorsko aktivnostjo teh spojin in temelji na mehanizmih, kot so povečana tvorba superoksida, izčrpavanje glutationa v celicah in nastajanje fenoksidnih radikalov. Poleg tega so razpoložljive študije pokazale ciljno delovanje halkonov na številne kinaze, mikrotubule, proteine, odporne na politerapijo, in različne signalne poti, povezane s preživetjem in smrtjo celic [138]. Zanimiva struktura teh spojin in različne biološke aktivnosti so vodile do odobritve novih zdravil iz razreda halkonov, kot sta metohalkon (zdravilo proti zgoščevanju) in sofalkon (zdravilo proti razjedam) (slika 5) [139,140].

Podatki iz literature kažejo, da zamenjava aromatskih ostankov halkonov s heterocikli določa nastanek molekul s posebnimi biološkimi lastnostmi [141].

Hibridne molekule lahko rešijo problem odpornosti na terapijo, saj imajo različni farmakoforji več mehanizmov delovanja. Ker je hibridizacija molekul pomembna metoda za identifikacijo novih terapevtskih učinkovin, so v kliničnih preskušanjih številne hibridne molekule [142]. Na primer, uvedba atoma dušika ugodno spremeni bazičnost molekul in določa možnost tvorbe močnih vezi s tarčami. Druga pomembna spremenjena lastnost je polarnost, ki jo je mogoče uporabiti za zmanjšanje lipofilnega značaja, kar povzroči solubilizacijo v vodi in ugodno peroralno absorpcijo [143].

Ugotovljeno je bilo, da imajo biološko aktivne organske molekule z dušikom v molekulah dobre lastnosti proti raku. Med molekulami z dušikom imajo morfolini in piperidini pomembno delovanje na različne vrste raka [144]. Yadav et al. pridobili triazolne halkone s pomembnim potencialom proti raku na človeških celičnih linijah [145]. Primeri, kjer je uvedba farmakoforja ugodna za biološko aktivnost spojin, so nekateri hidridni halkoni z ostanki kinazolina, bifenidata in indola v molekulah. Novonastale molekule imajo sposobnost določiti reverzibilnost odpornosti na terapijo v primeru raka dojke [146]. Z dušikom substituirani benzimidazolni halkoni z alkilnim ostankom ali pet- ali šestčlenskim heterociklom imajo tudi pomembne citotoksične učinke na adenokarcinom dojke (MCF-7) in karcinom jajčnikov (OVCAR-3). Druge hidridne molekule s citotoksično aktivnostjo nad standardi na človeških celičnih linijah (MCF-7, MA-PA-Ca2človeške rakave celice trebušne slinavke, A549pulmonalni adenokarcinom, HepG2humane rakave celične linije) so 1,2,3-triazol halkoni. Hibridne spojine tiazola inducirajo apoptozo z blokiranjem G2/S faze celičnega cikla in zmanjšanjem mitohondrijskega potenciala na celičnih linijah MIA-PA-Ca2 pri raku trebušne slinavke [147]. Študije mehanizmov delovanja za 1,2A-triazol halkone kažejo, da imajo sposobnost induciranja apoptoze s povečanjem ravni proteina Bax, sproščanjem citokroma C iz mitohondrijev in aktiviranjem kaspaz 3, 8 in 9 [148]. Namen tega članka je povzeti podatke, pridobljene eksperimentalno in in silico, o protirakavem delovanju nekaterih naravnih in sintetičnih halkonov.

2. Claisen-Schmidtova reakcija

Najpogosteje uporabljena metoda za pridobivanje sintetičnih halkonov je Claisen-Schmidtova kondenzacijska reakcija (slika 6). To je aldolizacijsko-kolonizacijska reakcija med derivati ​​acetofenona z aromatskimi aldehidi. Reakcija poteka v močno kisli ali bazični katalizi pod homogenimi pogoji [149-152].

Za pridobivanje halkonov je učinkovitejša uporaba alkalnega medija [153]. Claisen-Schmidtova kondenzacija v bazičnem mediju vključuje tvorbo acetofenon aniona, ki mu sledi napad karbonilne skupine acetofenona [154]. Reakcija poteka z donosi med 10 in 60 odstotki. Kondenzacija poteka pri 50 stopinjah, reakcijski čas je 12-15 h ali en teden pri sobni temperaturi [155]. Slabosti te metode so nezmožnost obnovitve katalizatorja, tvorba sekundarnih spojin, pomanjkanje selektivnosti, dolg reakcijski čas, ekstremni reakcijski pogoji in težave pri izolaciji produktov [156]. Za sintezo halkonov z visoko selektivnostjo so bile identificirane nove vrste heterogenih katalizatorjev (Lewisove kisline, Bronstedove kisline, trdne kisline in trdne baze). Z uporabo teh katalizatorjev se izognemo stranskim reakcijam, kot sta Cannizarova kondenzacijska reakcija ali Michaelova adicija [157]. Poleg tega, da bi se izognili nesorazmerni reakciji aldehida, so ga poskušali nadomestiti z benziliden diacetatom [155]. Drugi primeri reakcij za pridobivanje halkonov so reakcija spajanja Heckove karbonilacije, izomerizacija in reakcija spajanja Sonogashira, reakcija devteracije z neprekinjenim tokom, reakcija spajanja Suzuki-Myaura in reakcija sinteze, posredovana s trdnim kislinskim katalizatorjem [158-160].

Kliknite povezavo, da dobite 2. del:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Kliknite povezavo, da dobite 3. del:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html