1. del: Prilagojena funkcionalizacija naravnih fenolov za izboljšanje biološke aktivnosti

Za več informacij. stiktina.xiang@wecistanche.com

Povzetek: Fenoliso zelo razširjene v naravi, saj so glavne sestavine več rastlin in eteričnih olj. Naravni fenoli proti mikrobom,protibakterijsko, antioksidant, farmakološke in hranilne lastnosti so dandanes dobro uveljavljene. Zato glede na njihovo posebno biološko vlogo trenutno potekajo številne študije za premagovanje njihovih omejitev, pa tudi za izboljšanje njihove dejavnosti. V tem pregledu je kritično preučena funkcionalizacija izbranih naravnih fenolov, pri čemer je predvsem poudarjena njihova izboljšana bioaktivnost po ustreznih kemičnih transformacijah. Zlasti se raziskuje funkcionalizacija najpogostejših naravno prisotnih monofenolov, difenolov, lipidnih fenolov, fenolnih kislin, polifenolov in derivatov kurkumina.

Ključne besede: karvakrol; timol; evgenol; resveratrol; hispolon; hidroksitirozol; lipidni fenoli;fenolne kisline; polifenoli; kurkumin

Kliknite tukaj za več informacij

1. Uvod

Naravnofenoli, predvsem rastlinskega izvora, so deležni vse večje pozornosti, saj se povečuje vpogled v njihovo biološko aktivnost.

V zadnjih letih se je pojavilo veliko ocen o fenolnih profilih rastlin in/ali eteričnih olj, ki dokazujejo protimikrobno, protibakterijsko [1-4], antioksidativno [5-10], pa tudi farmakološko [{{ 4}}] in prehranske [19-21] lastnosti, skupaj z zelo poučno knjigo [22]. Glede na njihov pomen so bile raziskave usmerjene v vzgojo rastlin, ki bi lahko povečale vsebnost bioaktivnih fenolov [23]. Raziskave na tem področju se nadaljujejo in vedno več rastlin se preiskuje glede vsebnosti fenolov in s tem povezane bioaktivnosti [24-41]. Theantioksidantaktivnost naravnih fenolov je bila povezana z njihovo sposobnostjo lovljenja prostih radikalov [42]. Posebej zanimiva je možnost inkapsulacije fenolov – kot tudi drugih naravnih spojin – v biopolimere hitozana [43] ali v -ciklodekstrin [44].

Treba je opozoriti, da uporaba sodobnih ekstrakcijskih tehnik [45-52] naredi določanje fenolnih spojin v rastlinskih matricah bolj dostopno in popolno.

Poročajo o novih uporabah naravnih fenolov na različnih področjih v ribogojstvu [53], športnih nastopih [54], ribji želatini in želatini iz modifikacije goveje kože s premreženjem z naravnimi fenolnimi kislinami [55,56]. Napredne tehnologije ekstrakcije so omogočile uporabo fenolnih izvlečkov iz nekaterih rastlin za konzerviranje hrane [57-60]. Poleg tega so na voljo tehnološke aplikacije, kot je nprprotibakterijskofolije na osnovi celuloze/fenolnih vrst|61l, folije za pakiranje protimikrobnih sredstev na osnovi nanoinkapsulacije bioaktivnih olj z emulzijsko polimerizacijo [62], ognjeodporne fenolne pene [63] in z naravnimi vlakni ojačani kompoziti z lignin fenolnim vezivom [64] .

Čeprav je zunaj obsega tega pregleda, je vredno opozoriti na uporabo naravnih fenolnih spojin kot gradnikov za pridobivanje funkcionalnih materialov [65] ali kot antioksidantov za biodizel [66].

S tako veliko zbranimi in razpoložljivimi informacijami je bil naslednji korak prizadevanje za razumevanje strukturnih dejavnikov, ki so odgovorni za bioaktivnost, preučevanje razmerja med strukturo in aktivnostjo antioksidantnih fenolnih spojin [67,68].

S kemijskega vidika je morda zanimivo iskati kemično derivatizacijo naravnih fenolov, ki vodi do sčasoma povečane biološke aktivnosti. Pravzaprav je obdelava fenolnih ekstraktov z diazometanom privedla do derivatov, ki so bolj primerni kot antioksidanti za lipofilna živila [69]. Glede na pomen za zdravje ljudi so razpravljali o reprezentativnih metodah za kemično modificiranje naravnih fenolov [70], poročali pa so tudi o pregledih encimske modifikacije [71] in presnovnega inženiringa za mikrobno biosintezo naravnih spojin, med katerimi so tudi fenoli [72]. .

V tem pregledu želimo dati splošno sliko stanja, poročati o kemično modificiranih naravnih fenolih in primerjati njihovo delovanje z delovanjem matičnih spojin. Število izoliranih in bioaktivnih naravnih fenolov je ogromno in nenehno narašča, zato je naša pozornost usmerjena predvsem na tiste, ki so v naravi najpogostejši. Poleg tega fenolnih polimerov ne obravnavamo, saj si zaradi vse večjega pomena zaslužijo poseben pregled. Upošteva se literatura, izdana od leta 2000 do začetka leta 2021.

2. Monofenoli

Funkcionalizacija monofenola pritegne zanimanje vse večjega števila raziskovalcev, saj je sinteza novih biološko aktivnih derivatov iz naravnih spojin dobro orodje za izboljšanje njihovih lastnosti. Pravzaprav je prilagojena funkcionalizacija dragocena strategija za premagovanje slabosti naravnih fenolov, kot so toksičnost, nizka topnost v vodi, pa tudi za ublažitev njihovih močnih dišav, ki pogosto omejujejo njihovo uporabo [73-78].

Kot primer,antioksidantaktivnost tirozola (2-(4-hidroksifenil)-etanola), ki je v oljčnem olju veliko fenola, odgovornega za koristne lastnosti olja [79], je mogoče občutno povečati z zaestrenjem alkoholnega hidroksila skupino z različnimi fenolnimi kislinami (Shema 1)[80]. Podobno hidroarilacija s cimetovimi estri izboljša antioksidativne lastnosti tirozola, zlasti v prisotnosti dodatnih hidroksilnih skupin v aromatskem obroču kislega dela (Shema 1) [81].

Kljub temu, glede na njihovo številčnost v naravi, podrobno preučujemo funkcionalizacijo karvakrola, timola in evgenola, saj sodijo med najbolj razširjene fenole v naravi, običajno odgovorne za blagodejne lastnosti rastlin.

2.1. Car~acrol

Karvakrol (5-izopropil-2-metil fenol) je fenolna monoterpenoidna spojina in je glavna sestavina eteričnih olj origana in timijana. Skupaj s svojim izomerom, timolom (2-izopropil-5-metil fenol), je glavna aktivna sestavina, odgovorna za biološko aktivnost eteričnih olj [82-84]. Pravzaprav so posebne antibakterijske, protiglivične, protivnetne, anksiolitične in protirakave aktivnosti karvakrola trenutno dobro uveljavljene in FDA (Food and Drug Administration) je odobrila njegovo uporabo kot aditiv v prehrambenih izdelkih.

Kljub temu raziskave novih analogov karvakrola trenutno navdihujejo več raziskovalnih skupin, s ciljem razširiti potencialno uporabo spojine [85]. Funkcionalizacija karvakrola se običajno pojavi na -OH delu; v literaturi je dejansko mogoče najti široko paleto sintetičnih estrov karvakrola. Očitno je s pomočjo fenolne esterifikacije mogoče dostopati do raznolikih funkcionaliziranih izdelkov [86], ki jih je treba raziskati na več področjih. Na primer, karvakrol acetat je pokazal pomembne protivnetne 87 antinociceptivne [87], antioksidativne [88] in protiglivične [89] učinke. Lahko se uporablja tudi pri zdravljenju anksioznih motenj [90 in kot akaricidno sredstvo proti Rhipicephalus micro plus, nevarnemu govejemu klopu, ki povzroča pomembne gospodarske izgube v govedoreji [91,92]. Podobno je karvakrol propionat, pridobljen z zaestrenjem karvakrola s propionil kloridom v prisotnosti trietilamina (TEA), pokazal večje analgetične, protivnetne in antihiperalgetične učinke v primerjavi s čistim karvakrolom [93]. Zanimivo je, da je bila esterifikacija z Boc-zaščiteno -amino butanojsko kislino（GABA）, ki je primarni inhibitorni nevrotransmiter centralnega živčnega sistema, izvedena z N,N'-dicikloheksilkarbodiimidom (DCC) in 4-dimetil aminopiridinom (DMAP) v diklorometanu (DCM)[94,95]. Ustrezen ester, pridobljen z odstranitvijo Boc v kislih pogojih, je primerno zdravilo za različne farmakološke aplikacije. Pravzaprav lahko modulira kanale prehodnega receptorskega potenciala (TRP) in veže receptorje GABA, s čimer ima močne analgetične in protivnetne učinke. Poleg tega so estri karvakrola s hidroksi-substituiranimi cimetovimi kislinami učinkoviti zaviralci tirozinaze [96].

Vendar je treba omeniti, da esterifikacija ni vedno uspešna strategija za pridobivanje visoko učinkovitih derivatov. Dejstvo je, da se je antibakterijska aktivnost karvakrola proti S.mutans, S.aureus, B.subtilis, S.epidermidis in E.coli zmanjšala po zaestrenju z različnimi acil kloridi na osnovi alkila ali arila [97]. Podobno je bilo izvedenih več poskusov za nadaljnje izboljšanje aktivnosti karvakrola proti encimu mutaze korizmata Mycobacterium tuberculosis: acetilacija ali eterifikacija skupine -OH ali uvedba različnih substituentov (-Cl, -Br, -NO2) na aromatske obroče karvakrola je privedla do nezadovoljivo protituberkulozno delovanje [98].

Nasprotno, številni estri karvakrola in 4-bromokarvakrola s furanom, tiofenom in piridinom so bili sintetizirani in pregledani kot protiglivična sredstva (Shema 2)[991.

Različne heterociklične enote občutno vplivajo na delovanje karvakrola: estri s kislinama furana in tiofena so bolj aktivni kot karvakrol proti R.solani, medtem ko so piridinski estri 4-bromokarvakrola pokazali povečano protiglivično delovanje proti P.oryzae.

Estri karvakrol sulfonata, pridobljeni z obdelavo karvakrola s triklorometil hipoklorotionitom (ClSCCl3) v prisotnosti TEA, so izjemna protibakterijska sredstva, saj so 40-krat učinkovitejši od karvakrola proti S.epidermidis in 8-krat bolj aktivni proti P. aeruginosa [100] . Poleg tega je4-klorokarvakrol, pridobljen z oksikloriranjem karvakrola v ocetni kislini, s katalizatorjem LiCl in CuCl2, v atmosferi O2, pokazal dobro aktivnost proti več bakterijskim sevom. Zlasti je veliko bolj učinkovit kot njegov predhodnik proti P. aeruginOSa [101].

Pred kratkim je bilo sintetiziranih dvajset različnih aminokislinskih estrov predzdravil karvakrola, da bi izboljšali topnost karvakrola v vodi in hkrati ohranili njegove protimikrobne lastnosti[102]. CAR-1 je zelo učinkovit pri zaviranju rasti C.albicans, medtem ko je C. tropicalis in C.glabrata uspešno zaviral CAR-2 (Shema 3). Pomembno je, da se CAR-1 in CAR-2 pri sprejetih koncentracijah nista izkazala za citotoksična.

Podobno je bilo sintetiziranih deset sozdravil karvakrola, pridobljenih z zaestrenjem karvakrola z aminokislinami, ki vsebujejo žveplo [103]. Čeprav so tovrstne spojine pokazale manjšo toksičnost glede na karvakrol, je bilo njihovo protimikrobno delovanje slabše. Vendar je CAR-3 (Shema 4) učinkovitejši od ustreznega prostega fenola pri vplivu na zrel biofilm E.coli. Pravzaprav je konjugacija karvakrola z Ac-Cys(Allyl)-OH ključnega pomena za spodbujanje permeabilizacije in destabilizacije bakterijske membrane, s čimer se zagotovi zmanjšana tvorba biofilma. Farmakokinetične študije so pokazale tudi dobro stabilnost CAR-3 pri želodčnem pH v prisotnosti pepsina in pankreatina, kar kaže na to, da lahko po peroralni uporabi CAR-3 prehaja želodec in se lahko absorbira iz črevesja. , ki sprošča karvakrol po encimski hidrolizi.

Naprednejši pristop je bil povezan s sidranjem karvakrola na zlati površini za razvoj protimikrobnih prevlek [104]. Dejansko je bila izvedena funkcionalizacija karvakrola pri fenolni skupini, da smo dobili ester karvakrola in eter s terminalno skupino a-NH (shema 5). Slednji bi lahko bil kovalentno pritrjen na ustrezno modificirano zlato površino. Tako je bila protiglivična aktivnost Au površin, funkcionaliziranih s karvakrolom, ovrednotena proti C.albicans in več kot 75-odstotna inhibicija je bila opažena pri estrskem derivatu, medtem ko je bila 65-odstotna inhibicija dosežena pri etrskem. Omeniti velja, da se je fungicidno delovanje ohranilo po enem mesecu shranjevanja pri 4 stopinjah.

Poleg derivatov karvakrol estra so bili v preteklih letih obsežno preučevani tudi etri za uporabo karvakrola [105,106]. Zlasti je bilo več karvakrol etrov raziskanih pri zdravljenju bakterijske okužbe s H.pylori in kot antiproliferativna sredstva proti celičnim linijam človeškega želodčnega adenokarcinoma z obetavnimi rezultati [107]. Podobno je derivat karvakrol etra metronidazola pokazal izjemno aktivnost proti dvema sevoma H. ​​pylori in enemu sevu Clostridium perfringens (Shema 6) [108].

Karvakrol propil, butil, oktil in benzil etri so pokazali sposobnost zmanjšanja plodnosti in sposobnosti preživetja vinske mušice Drosophila melanogaster po peroralni uporabi ali izpostavljenosti vdihavanju [109]. Poleg tega so bili sintetizirani različni alkil 4-oksobutanoat p-substituirani karvakrol etil etri (Shema 7) in pregledani kot inhibitorji tirozinaze, ki so dragocene molekule v medicini, kmetijstvu in kozmetiki zaradi svoje sposobnosti nadzora prekomerne proizvodnje melanina [110]. ]. Podatki so pokazali, da so bili sintetični etri bolj učinkoviti pri zaviranju tirozinaze glede na matično spojino.

Docking študije so pokazale, da je derivat karvakrola CAR-4(Shema8) obetavno sredstvo proti malariji [111]. Zlasti CAR-4 sodeluje z aminokislinskimi ostanki v veznem žepu proteaze parazita P.falciparum, ki je pogosta tarča zdravil proti malariji. Zato je bil CAR-4 sintetiziran iz karvakrola in propargil bromida v prisotnosti K2CO3. Nastali alkin je reagiral s p-metoksifenilazidom v prisotnosti Cu(I)-soli in natrijevega askorbata v THF/H2O2, da je nastal [3 plus 2]cikloadicijski produkt (Shema 8). CAR-4 je pokazal visoko aktivnost proti malariji z vrednostjo IC50 8,8 μM. Testi in vivo so pokazali znatno zmanjšanje števila parazitov do 8 dni, zaradi česar je CAR-4 potencialna vodilna stran proti ciljni proteazi.

Oksipropanolaminske derivate karvakrola so testirali, da bi ovrednotili njihovo uporabo pri različnih boleznih (Shema 9) [113]. Zlasti so bili ovrednoteni njihovi inhibitorni učinki na različne vrste encimov karboanhidraze, -glikozidaze in acetilholinesteraze, rezultati pa so pokazali zelo dobro inhibicijo celo večji kot pri referenčnih spojinah. Zato lahko takšne sintetične derivate karvakrola nadalje izkoriščamo kot diuretike, antiepileptike, sredstva proti glavkomu, antidiabetike in protivnetna sredstva pri zdravljenju razjed na želodcu in dvanajstniku ter pri nevroloških motnjah, kot je Alzheimerjeva bolezen.

3-Fluorofenil karbamatni derivat karvakrola (CAR-5, sintetiziran iz reakcije med karvakrolom in3-fluorofenil izocianatom v DCM, shema 10) je 130-krat bolj aktiven v primerjavi s karvakrolom pri zaviranju acetilholinesteraze in 400-krat bolj učinkovit pri zaviranju butirilholinesteraze, z zanemarljivo celično smrtjo [114]. Še bolj zanimivo je, da so vrsto derivatov karvakrol amida pregledali proti encimom acetilholinesterazi in butirilholinesterazi [115]. Derivat karvakrola, modificiran s kinolinskim delom (CAR-6, shema 10), je 149--krat bolj učinkovit kot karvakrol pri zaviranju acetilholinesteraze in več kot 8000--krat učinkovitejši za zaviranje butirilholinesteraze. Večja aktivnost v primerjavi s karvakrolom je bila povezana s prisotnostjo heterocikličnega aromatskega kinolinskega jedra, ki lahko medsebojno deluje z aminokislinskimi ostanki na aktivnem mestu encima prek interakcij T-7T.

Karvakrol, funkcionaliziran s sulfonsko kislino, sintetiziran z reakcijo elektrofilnega aromatskega sulfoniranja s koncentrirano H2SO, in ustrezna kalijeva sol, sta manj učinkovita protibakterijska sredstva glede na karvakrol, vendar njihova izjemna topnost v vodi in zmanjšan vonj omogočata njihovo uporabo v živilska industrija za konzerviranje živil in za podaljšanje roka uporabnosti [116]. Serija zanimivih različno substituiranih analogov karvakrola, kot so sulfonatni estri [117] (pridobljeni z reakcijo z etan sulfonil kloridom ali aril sulfonil kloridom v diklorometanu, v prisotnosti TEA), dihidroksi-[118], acetohidrazon-[119], hidrazon-, sulfonil hidrazon-[120] in sulfonamid-[121] derivati ​​karvakrola na osnovi hidrazida so bili sintetizirani in pregledani glede na njihovo protimikrobno, antioksidativno in protirakavo delovanje. Rezultati kažejo, da imajo sintetizirane spojine zelo obetavne biološke lastnosti na proučevanih področjih, čeprav njihove učinkovitosti niso neposredno primerjali z učinkovitostjo karvakrola. V nedavnem članku je bil karvakrol uspešno spojen s ftalocianini [122]: 3-nitrobenzen-1, 2-dikarbonitril je sprva reagiral s karvakrolom, nato pa je bila nastala spojina izpostavljena makrociklizaciji pod MW obsevanjem, da dobimo ustrezen ftalocianin, CAR-7 (Shema 11).

Ocenjeno je bilo fotodinamično protibakterijsko delovanje sintetiziranega ftalocianina: po vzbujanju s svetlobo je ftalocianin, substituiran s karvakrolom, pokazal povečano fotoinaktivacijo pri 100 uM glede na edini cinkov (I) ftalocianin. Opazili so nižjo temno toksičnost v primerjavi s čistim karvakrolom, verjetno zaradi manjšega prodiranja množine ftalocianina v bakterijsko membrano glede na karvakrol. Kljub temu so opazili manjšo fotostabilnost konjugata [122].

2.2.Tlimol

Poleg karvakrola se njegov izomer, timol, široko uporablja kot antibakterijska, protiglivična, antioksidantna in protivnetna aktivna sestavina v več izdelkih, pa tudi kot konzervans za hrano [84,123].

Dejansko je bilo v preteklih letih predlaganih več naravnih in sintetičnih derivatov timola za nadaljnjo razširitev njihove uporabe na industrijski ravni[124-126].

Kar nekaj derivatov timola je bilo sintetiziranih in ovrednotenih za različne biološke namene [86,127-130]. Funkcionalizacija timola z reakcijami esterifikacije ali eterifikacije predstavlja enega najbolj uporabnih pristopov za dostop do široke knjižnice različnih bioaktivnih molekul. Esterifikacija timola običajno poteka v klasičnih pogojih, pri čemer timol reagira z ustreznim anhidridom ali acil kloridom v prisotnosti baze. Predlagani so bili tudi postopki s pomočjo MW v vodnem mediju za izvedbo reakcij v skrajšanih časih in z izboljšanimi izkoristki [131].

Acetilacija timola je bila obsežno raziskana, saj je produkt, tj. timol acetat, učinkovitejši od timola proti rastlinsko patogenim glivam, kot so A. solani, B.cinerea, P. grisea in R. solami [89] in Gram- pozitivni bakterijski sevi, kot so S.mutans, B.subtilis in S.epidermidis[97]. Večjo ali enako aktivnost glede na timol so ocenili za gramnegativne E.coli, S. Typhimurium, P. aeruginosa in K.pneumonia [132]. Podobne izboljšave protibakterijskega delovanja so bile dosežene s timol propanoatom in derivati ​​metil propanoata [97], medtem ko je esterifikacija timola s heteroaromatskimi karboksilnimi kislinami vodila do učinkovitih protiglivičnih spojin [99]. Poleg tega je pri presejanju različnih sintetičnih timolnih estrov in etrov timol benzoat pokazal največjo larvicidno moč na Aedes aegypti, ki je nevaren komar in prenašalec mrzlice denga in drugih bolezni na svetu [133]. Pomembno je, da se je zaščita timola z zaestrenjem izkazala za učinkovito pri zmanjševanju toksičnosti timola. Pravzaprav sta timol acetat in benzoat obetavna kandidata kot zdravili proti lejšmaniju, saj sta manj strupena in bolj aktivna kot timol proti parazitu Leishmania infant umchagasi [134]. Acetilacija s timolom se je štela za učinkovito tudi pri zdravljenju okužbe drobnice z gastrointestinalnimi ogorčicami zaradi zmanjšane toksičnosti estra v primerjavi z izhodiščno spojino, čeprav je bil timol acetat dejansko manj učinkovit kot študije in vitro s timolom [135].

Akrilatne derivate timola so sintetizirali po večstopenjskem postopku (shema 12) [136].

Izvedena je bila esterifikacija timola z akrilno kislino v prisotnosti DCC in katalitske količine DMAP v DCM. Dobljeni produkt smo presnovili z nitrosubstituiranim benzaldehidom v suhem acetonitrilu, z nukleofilnim katalizatorjem 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO). Reakcije so potekale z dobrimi izkoristki in dobljen je bil produkt z višjo antileishmanialno aktivnostjo kot timol proti Leishmania amazonensis [136].

Obetavni rezultati so bili doseženi tudi s konjugacijo nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) s timolom, da bi preprečili neželene reakcije sluznice prebavil, ki so tipični neželeni učinki, povezani z dolgotrajno uporabo NSAID[137-140]. Nastanek želodčne razjede, povezane z zdravljenjem z NSAID, je običajno posledica lokalnega nastajanja reaktivnih kisikovih vrst (ROS); tako lahko uvedba antioksidativnih komponent v strukturo NSAID omeji takšne neželene učinke. V skladu s tem je produkt esterifikacije timola z indometacinom, etodolakom in tolfenamsko kislino pokazal ohranitev farmakološke aktivnosti glede na matično zdravilo in znatno zmanjšanje ulcerogenih stranskih učinkov ustreznega NSAID [137]. Podobno je bil timol vključen v zdravilo ketoprofen (2-(3-benzoilfenil)propanojska kislina) prek distančnika glikolne kisline (Shema 13) [139].

Modificiran ketoprofen je pokazal boljše analgetično in protivnetno delovanje ter zmanjšano gastrointestinalno toksičnost, kar kaže na veliko prednost uporabe tovrstnih predzdravil za zdravljenje kroničnih vnetnih bolezni.

Izkoriščali so konjugacijo timola z diacereinom (1,8-diacetoksi-3-karboksiantrakinonom), derivatom antrakinona, ki se uporablja kot antiartritično, zmerno protivnetno, antipiretično in analgetično zdravilo. Povezava diacereina s timolom prek esterifikacije z DCC je izboljšala lipofilnost in biološko uporabnost zdravila, hkrati pa zmanjšala učinek draženja želodca in povečala protivnetno delovanje [140].

Zaradi njihove že znane antioksidativne in zaviralne aktivnosti na gobjo tirozinazo so bile sintetizirane substituirane benzojske kisline in cimetove kisline, ki vsebujejo timolni del, da bi odkrili nove učinkovite zaviralce tirozinaze [141-144]. V ta namen je bila izvedena esterifikacija timola s pravilno substituirano benzojsko ali cimetovo kislino v prisotnosti TEA (Shema 14).

Med testiranimi spojinami so najbolj aktivni derivati, ki vsebujejo 4-hidroksilno substituirano cimetovo kislino, saj imajo največjo vezavno afiniteto na receptorski protein [141,144]. Tako lahko sintetizirani derivati ​​služijo kot vodilne strukture za razvoj še učinkovitejših inhibitorjev tirozinaze.

2-Izopropoksi-1-izopropil-4-metilbenzen, pridobljen z eterifikacijo timola s 2-kloropropanom v prisotnosti TEA v dietiletru, je pokazal povečano antibakterijsko delovanje glede na timol proti E .coli, S.typhimurium, S.aureus, P. aeruginosa in K. pneumonia[132]. Zanimivi derivati ​​timoloksipropanolamina so pokazali močno antibakterijsko delovanje na različne gramnegativne in grampozitivne bakterije, kot tudi dobro inhibicijo nekaterih presnovnih encimov, kot so človeške karboanhidraze, izoencimi I in I, -glikozidaza in acetilholinesteraza [145]. Pri timolnih glukozidih so odkrili tudi povečanje biološke aktivnosti timola.

Glikozilacija je vsestranska metoda, ki nam omogoča, da izboljšamo hidrofilnost organskih spojin in razširimo njihovo farmakološko uporabo. V preteklih letih je bilo sintetiziranih in testiranih več derivatov timolnih glukozidov [146-148]. Predvsem in vitro protiglivično delovanje 2-izopropil-5-metilfenil-4,6-di-O-acetil-2,3-dideoksi-aD -eritro-heks-2-enepiranozid(THY-1),2-izopropil-5-metilfenil-2,3-dideoksi- -D- eritroheks-2-enepiranozid (THY-2) in 2-izopropil-5-metilfenil-23-dideoksi- -D-eritroheksanopiranozid (THY-3) (Slika 1) so ovrednotili in dosegli večje inhibicijske cone in nižjo MIK proti A. flavors, A.ochraceus in F.oxysporum v primerjavi s timolom. Tako lahko zaradi izboljšane hidrofilnosti poleg biološke aktivnosti glukozidne derivate timola predlagamo kot protiglivična sredstva v prehranskih sistemih [149].

Antioksidativno delovanje serije heterocikličnih sulfidnih derivatov timola je bilo pred kratkim izkoriščeno [150]; pripravljeni so bili po večstopenjskem postopku (Shema 15), kjer je bil naravni fenol najprej izpostavljen reakciji metilacije s cezijevim karbonatom in metil jodidom v DMF. Naj omenimo, da lahko DMC učinkovito nadomesti CH3I v reakciji metilacije timola [151]. Nato je Friedel-Craftsova acilacija z metilom zaščitenega timola s kloroacetil kloridom privedla do 2-kloro-1-(5-izopropil-4-metoksi-2-metilfenil)etana{ {12}}ena v 48-odstotnem izkoristku. Nato smo izvedli nukleofilno substitucijo Cl- z ustreznimi heterocikličnimi aromatskimi tioli v prisotnosti kalijevega karbonata in kalijevega jodida v acetonitrilu, da smo dobili želene derivate timola.

Sintetizirane spojine so pokazale dobro antioksidativno delovanje, docking študije na tirozinazi pa so pokazale višjo afiniteto glede na timol in referenčno spojino (kojična kislina) proti mestu vezave encima. Zlasti derivati ​​oksadiazola so imeli največjo vezavno afiniteto z encimom zaradi ugodnih interakcij H-vezi z aminokislinskimi ostanki v aktivnem mestu [150].

Nedavno so bili pripravljeni novi derivati ​​timol sulfonamida. Sintetična pot najprej zahteva sintezo diazonijeve soli iz aromatskega amina in nato elektrofilno substitucijo na timolnem aromatskem obroču v bazični raztopini. Konjugirani derivat timol-sulfadiazina je najbolj antibakterijsko aktiven, saj kaže zaviralno aktivnost proti S.aureus in E.faecalis [152]. Dobljeni so bili različno funkcionalizirani derivati ​​timola, kot so analogi paracetamola na osnovi timola [153] ali aril-azo-substituirani timol [154], kot tudi derivati ​​N-metilkarbamata [155,156], ki so pokazali dobro antioksidativno in protimikrobno delovanje. dejavnosti. 1,3,5-triazin piperazinov timolski derivat je pokazal zelo zanimive terapevtske perspektive kot zdravilo proti spominskim in kognitivnim motnjam, tj. Alzheimerjevi bolezni in demenci, z dobrimi farmacevtskimi in varnostnimi profili in vitro [157]. Pri derivatih timolpiridazina [158] in timolpiridina [159] so opazili povečano protibakterijsko in protiglivično delovanje glede na timol, medtem ko 2-(4H-12,4-triazol{{22 }} il)tioacetamid timol derivati ​​so pokazali obetavno protirakavo delovanje [160]. Mannichove baze timola so bile raziskane kot zaviralci karboanhidraze, ki so pokazale zmerno aktivnost [161].

Substituirani pirazolini in halkoni na osnovi timola so bili testirani proti aktivnosti seva parazita človeške malarije Plasmodium falciparum [162]. Predlagana sintetična pot za dostop do takih bioaktivnih spojin najprej zahteva sintezo 3-izopropil-4-metoksi-6-metilbenzaldehida. Halkone nato pridobimo s Claisen-Schmidtovo kondenzacijo aldehida z različnimi acetofenoni v metanolu s presežkom KOH. Reakcija halkonov na osnovi timola z diizopropil azodikarboksilatom (DIAD) v prisotnosti PPh in toluena je dala funkcionalizirane pirazoline pod MW obsevanjem z dobrimi donosi (Shema 16).

Sintetizirane spojine so pokazale povečano antimalarično delovanje glede na timol, zlasti pa so halkoni THY-4 in THY-5 ter pirazolin THY-6 pokazali največjo aktivnost proti človeškemu parazitu malarije P. falciparum, ki je veliko bolj učinkovit kot matična spojina [162].

Različne študije so tudi pokazale, da je halogeniranje učinkovita strategija za povečanje biološke aktivnosti timola. Kljub temu kloriranje s timolom daje 4-kloroetil kot glavni produkt [163,164], ki je do šestkrat bolj aktiven kot timol proti S.aureus, S. epidermis in različnim sevom C.albicans [163]. Bolj zanimivo je, da bromiranje timola v blagih pogojih vodi do 4-bromtimola [165-167, ki je zelo učinkovita protimikrobna aktivna spojina [168]. Pravzaprav je njegovo delovanje do 15-krat močnejše od delovanja matične spojine proti številnim sevom bakterij in gliv, ki so patogeni za ljudi in živali. Tako je bila trajnostna sinteza 4-bromtimola predmet več študij [167], biokompatibilne metode dostave zdravil pa so bile razvite tudi za preučevanje potencialne uporabe tako zanimive protimikrobne spojine za lokalno uporabo v kozmetiki [151].

2.3. Eugenol

Evgenol (4-alil-2-metoksifenil) je glavna sestavina eteričnih olj nageljnovih žbic, vendar ga lahko v manjših količinah najdemo tudi v cimetu, popru detelje in drugih rastlinah. Uporablja se v parfumerijah zaradi svoje prijetne dišave, kot aroma v hrani, kot antiseptik in razkužilo v zobnih izdelkih in na mnogih drugih področjih [169]. Evgenol je mogoče zlahka funkcionalizirati s kemično transformacijo fenolne-OH skupine (predvsem s klasičnimi reakcijami eterifikacije in zaestrenja) [170-176] na aromatskem obroču (z reakcijo nitriranja ali tvorbo Mannichovih baz) [{{5 }}], kot tudi na alilno funkcionalnost z epoksidacijo [175] (slika 2).

Zahvaljujoč njegovi zelo vsestranski strukturi je bilo v zadnjih desetih letih sintetiziranih več derivatov evgenola za različne biološke namene [181,182]. Poleg tega se lahko evgenol uporablja kot ogrodje za sintezo biološko aktivnih naravnih produktov [183,184]. Raziskana je bila možnost uvedbe evgenolnega skeleta v kompleksne strukture, kot so ftalocianini [185], kompleksi platine (II) [186] in organski protimikrobni polimeri [187I], s čimer smo pridobili nove zanimive biološko aktivne vrste (slika 3).

Alkil in aril evgenol estri imajo obetavna protivnetna sredstva za kožna vnetja [188], antioksidante [189] ter učinkovite antibakterijske in protiglivične spojine [190]. Zlasti so bili sintetizirani različni evgenolestri z visoko antioksidativno aktivnostjo za uporabo v kozmetiki. Rezultati so pokazali, da se je po zaestrenju penetracija aktivnih spojin v kožo povečala; zato bi lahko derivati ​​evgenolnega estra razložili svojo antioksidativno aktivnost v globljih plasteh kože [191]. Derivati ​​evgenol tosilata so bili sintetizirani tudi z reakcijo z različnimi sulfonil kloridi v prisotnosti piridina. Dobljeni tozilati so učinkoviti zaviralci Candide albicans [192-194].

Esterifikacija evgenola je bila izvedena tudi z aspirinom (acetilsalicilna kislina, predhodno aktivirana s SOCl, da nastane ustrezen acil klorid). Dobljeni ester je zelo obetavna spojina, ki ima manj toksičnih učinkov kot aspirin in evgenol [195] in kaže zanimive terapevtske učinke [196-198]. Pravzaprav je protivnetno in antipiretično zdravilo z močnejšimi in daljšimi učinki kot njegovi predhodniki, kar verjetno kaže na sinergistični učinek med obema deloma [195]. Poleg tega je esterifikacija evgenola z ibuprofenom privedla do predzdravila z ohranitvijo protivnetne aktivnosti in zmanjšano toksičnostjo za prebavila [199].

Epoksidacija evgenola na alilnem položaju, ki ji sledi odpiranje obroča z različnimi nukleofili, omogoča dostop do široke knjižnice derivatov evgenola, ki so bili testirani kot zaviralci karboanhidraze, acetilholinesteraze in -glikozidaze, z dobrimi rezultati (Shema 17)[200,201]. Derivati ​​oksipropanolamina, pridobljeni z odpiranjem obroča z amini, so pokazali antibakterijsko delovanje na gramnegativne (A.baumani, P. aeruginosa in E. coli) in grampozitivne (S.aureus) bakterije [202].

Do številnih derivatov evgenola, ki imajo triazolne funkcionalnosti, je bilo uspešno dostopno s pristopom "kemije klikov" (slika 4, shema 18). V literaturi je prisotnih več primerov o () O-alkilaciji evgenola s terminalnimi alkini, ki ji sledi reakcija z različnimi benzilazidi [203-205]; (ii) pretvorbi evgenola v epoksid in odpiranju obroča, da dobimo ustrezen alkil azidi, čemur sledi reakcija z različnimi alkini [206]; (ii) hidroboracijska oksidacija na alilnem položaju evgenola, ki ji sledijo reakcije metilacije in oksidacije, da se doseže evgenol azid; nato pa reakcija s fenilacetilenom, da dobimo triazol. Pomembno je, da prvi korak tega zadnjega postopka zahteva zaščito -OH s sililacijo, kar omogoča sintezo različno substituiranih produktov (Shema 18) [207].

Sintetizirani derivati ​​evgenol triazola so pokazali lajšmanicidno [205], protimikobakterijsko [207], tripanocidno [206], protirakavo [203] in zaviralno delovanje na proteazo [204]. Triazol evgenol glukozidi so pokazali tudi pomembno baktericidno aktivnost in nizko toksičnost za normalne celice [208].

Vrsta hidrazonov evgenola je bila nedavno sintetizirana s kondenzacijo evgenol hidrazida z različnimi aromatskimi aldehidi ali ketoni (Shema 19) [209]. Vsi dobljeni hidrazoni so pokazali obetavno antituberkulozno aktivnost, merjeno z in vitro testom antimikobakterijske aktivnosti proti M. tuberculosis. Študije priklopa so pokazale, da derivat hidrazon evgenola EUG-5 medsebojno deluje z aminokislinskimi ostanki na aktivnem mestu ciljnega encima prek amino in fenilnih funkcij.

V zadnjem času je velika pozornost namenjena novim evgenol glukozidnim derivatom. Tu se sinteza na splošno izvaja z nukleofilno substitucijsko reakcijo med fenolno skupino evgenola in -D-tetra-O-acetilglukopiranozil bromidom [210-212]. Nekateri pridobljeni derivati ​​so pokazali močno protibakterijsko [211] in protiglivično delovanje, predvsem proti različnim vrstam Candida [210, 212, 213].