2. del: Difuzijsko-magnetno resonančno slikanje napoveduje upad ledvične funkcije pri kronični ledvični bolezni in pri bolnikih z ledvičnim presadkom

Za več informacij. stiktina.xiang@wecistanche.com

REZULTATI

Značilnosti proučevane populacije

Od avgusta 2013 do oktobra 2018 smo vključili 197 bolnikov s kronično ledvično boleznijo, večinoma belcev (90 odstotkov) in moških (68 odstotkov), s povprečno starostjo 54 (± 14) let, ki so bili podvrženi biopsiji ledvic iz kliničnih razlogov. Od 197 bolnikov je bilo 154 (78 odstotkov) bolnikov z alotransplantirano ledvico in 43 (22 odstotkov) bolnikov z domačimi ledvicami (slika 1 in dodatna slika S1).

Osnovne značilnosti so predstavljene v tabeli 3. Indikacije za biopsijo je določil nefrolog, odgovoren za bolnike, kot je klinično utemeljeno in neodvisno od te študije. Za domačebolezni ledvicje bila večina indikacij nenormalna mikroskopija urina in proteinurija ter/ali akutna ali kroničnaledvična disfunkcija. Pri bolnikih z alogenskim presadkom so bile indikacije za biopsijo rutinske biopsije (po 1 letu po prekinitvi steroidov), zvišanje ravni kreatinina in pojav proteinurije ali de novo protiteles, specifičnih za darovalca. MRI je bil opravljen v 1 tednu po biopsiji.△ADC je bil na voljo pri 188 od vseh 197 bolnikov.

Kliknite tukaj, če želite pridobiti svojo izkušnjo cistanche

Univariabilna in multivariabilna analiza napovednikov upada ledvične funkcije

In this cohort, the median follow-up time from the biopsy was 2.2 years (interquartile range,1.1-3.7 years). Diagnosis of the rapid decline of renal function was defined as eGFR decline>30 ml/min na 1,73 m² ali uvedbe dialize med spremljanjem. Pri 54 pa-up je prišlo do hitrega upada delovanja ledvic.

bolnikov po medianem času 1,1 leta (interkvartilni razpon, 0.9-2.1 leta). Mediana spremljanja pri bolnikih z nehitrim upadom ledvične funkcije je bila 2,9 leta (interkvartilni razpon 1.{{10}}.0 let). Med spremljanjem je umrlo 11 bolnikov, vključno s 5 bolniki, ki so bili razvrščeni kot bolniki s hitrim upadom delovanja ledvic pred smrtjo. Preostalih 6 bolnikov je na podlagi zadnje razpoložljive eGFR veljalo za bolnike z odzivom na ledvično delovanje brez hitrega upada.

Priznani klinični napovedovalci hitrega upada delovanja ledvic, kot so spol, starost, eGFR in proteinurija, so bili vključeni v Coxovo analizo preživetja. Z univariatno analizo sta bila eGFR na začetku in proteinurija povezana s hitrim upadom delovanja ledvic (tabela 4 in dodatna slika S2). Poleg tega je bil negativni △ADC z univariatno analizo povezan s hitrim upadom delovanja ledvic (HR, 5,4; 95-odstotni IZ, 2.29-12).58; P<0.001; table4="" and="" figure="" 2).="" this="" result="" was="" confirmed="" in="" both="" kidney="" allograft="" patients="" (hr,3.88;95%="" ci,1.81-10.9;p="0.003)and" ckd="" patients="" (hr,4.7;95%="" ci,1.45-15.5;p="0.01;Supplementary" table="" s1).a="" decrease="" of="" △adc="" was="" more="" associated(hr,="" 5.4="" ys.="" 0.70)to="" rapid="" decline="" of="" renal="" function="" than="" cortex="" adc（cortex="" adc="">1735 and ≤1891 × 10~6mm²/s∶HR,0.70;95% CI,0.37-1.33;P= 0.273;cortex ADC>1891 ×10~mm²/s∶ HR,0.39;95 odstotkov CI,0.19-0.78;

P=0.008). Na sliki 3 sta prikazana 2 reprezentativna primera: 2 bolnika sta imela kreatinin od 110 do 120 μmol/l kreatinina in brez proteinurije na začetku. Bolnik 1 je pokazal pozitiven △ADC in se je po 3 letih spremljanja dobro razvijal（raven kreatinina 119 μmol/L）, medtem ko je bolnik 2 pokazal negativen △ADC in je imel po 4 letih povišanje kreatinina na 178 umol/L spremljanje. Tako lahko naše orodje identificira bolnike s slabšo prognozo kljub podobnim osnovnim kliničnim značilnostim.

Z multivariabilno analizo so bili negativni △ADC, nizek eGFR in visoka proteinurija neodvisno povezani s hitrim upadom delovanja ledvic (tabela 5). HR je bil najvišji za negativno izhodiščno vrednost △ADC. V drugi multivariabilni analizi absolutna vrednost ADC korteksa ni bila povezana s hitrim upadom delovanja ledvic (dodatna tabela S2).

Sestavljen rezultat je bil od {{0}} do 3,5 (dodatna tabela S3). Višji kot je rezultat, večje je tveganje za upad ledvične funkcije: od 6,6 odstotka za rezultat 0 do 74,5 odstotka za rezultat 3 (slika 4a).

Na podlagi sestavljene vrednosti točk določimo 3 stopnje tveganja. Vrednote<0.80 correspond="" to="" a="" 3-year="" risk=""><20%(low-risk category),="" values="" between="" 0.81="" and="" 2.00="" correspond="" to="" risk="" between="" 20%="" and="" 50%(intermediate-risk="" category),="" and="" values="" of="">2.00 ustreza tveganju, ki je večje od ali enako 50 odstotkom (kategorija visokega tveganja). V teh kategorijah se opaženo 3-letno tveganje za upad delovanja ledvic (slika 5a) ujema z predvideno tveganje na podlagi vrednosti sestavljenega rezultata (slika 5b).

The relationship between each component of the composite score and the 3-year free decline survival is shown in Figures 4b through d. The risk estimation based on proteinuria only increases importantly when proteinuria increases from 0 to 3 g/24 h but remains around 60% for proteinuria values >3 g/24 h (slika 4d). eGFR je prav tako pokazal učinek praga pri ≈45 ml/min na 1,73 m*. Samo naša skupna ocena tveganja je pokazala večinoma linearno razmerje do dejanskega preživetja.

Proteinurija je glavni napovedni dejavnik za napoved KLB. Da bi bolje določili potencialno vrednost našega sestavljenega rezultata, smo preučevali njegovo učinkovitost v primerjavi s proteinurijo. Ob upoštevanju samo napovedne vrednosti proteinurije imajo bolniki z manj kot {{0}},17 g/24 h tveganje za napredovanje 20 odstotkov. Vendar se je v tej podskupini △ADC med bolniki pomembno razlikoval (AADC: od -184 do 296× 10- stopinj mm2/s). Zato je kljub nizki proteinuriji pomembno variiral tudi sestavljeni rezultat: od 0 do 2,50 (kar ustreza 3-letnemu tveganju na podlagi sestavljenih rezultatov 6,6 odstotka oziroma 51,8 odstotka). Tako ocena tveganja na podlagi proteinurije in na podlagi sestavljenega rezultata vodi do različnih klasifikacij tveganja pri nekaterih bolnikih. Od 95 bolnikov, razvrščenih v kategorijo nizkega tveganja glede na proteinurijo, jih je bilo 50 odstotkov razvrščenih v kategorijo srednjega tveganja glede na sestavljeno oceno, 43 odstotkov pa jih je bilo še vedno razvrščenih v kategorijo nizkega tveganja, 2 pa v kategorijo visokega tveganja. Potrjeno je bilo, da je razlika v preživetju med tema dvema skupinama bolnikov statistično pomembna (log-rank test, P= 0.04).

Za nadaljnje ugotavljanje, ali je sestavljena ocena povečala zmogljivost za napovedovanje hitrega upada ledvične funkcije v primerjavi s samo proteinurijo, smo primerjali opazovano preživetje s preživetjem, predvidenim s proteinurijo ali sestavljeno oceno. Kot je prikazano na sliki 6, je bilo opazovano preživetje bližje preživetju, predvidenemu s sestavljenim rezultatom, kot preživetju, predvidenemu s proteinurijo. Pri bolnikih z nizkim tveganjem po 3 letih proteinurija napoveduje tveganje 14,2 odstotka, sestavljeni rezultat pa napoveduje tveganje 9,4 odstotka za opaženo tveganje 7,5 odstotka. Po 4 letih proteinurija napoveduje tveganje 20,53 odstotka, sestavljeni rezultat napoveduje tveganje 9,4 odstotka, opazovano tveganje pa 7,5 odstotka. Pri bolnikih s srednjim tveganjem po 3 letih proteinurija napoveduje tveganje 14,2 odstotka, sestavljen rezultat pa napoveduje tveganje 24,7 odstotka za ugotovljeno tveganje 24,5 odstotka. Po 4 letih proteinurija napoveduje tveganje 19,9 odstotka, sestavljena ocena napoveduje tveganje 33,5 odstotka, ugotovljeno tveganje pa je 37 odstotkov.

Kot je opisano v prejšnjih študijah, je △ADC korelirala z IF (r=-0,56; P<0.001; supplementary="" figure="" s3).="" if="" was="" associated="" with="" rapid="" decline="" in="" renal="" function(fibrosis="">25%and≤50%:HR,1.95;95% CI,1.05-3.64; P=0.035;fibrosis >50 odstotkov:HR,7,82;95 odstotkov IZ,3.90-15.69;P<0.001).adding fibrosis="" to="" the="" multivariable="" analysis="" did="" not="" improve="" the="" prediction="" of="" the="" model="" (supplementary="" table="">

DISKUSIJA

V mešani populaciji 197 bolnikov, vključno s 154 bolniki z ledvičnim alogenskim presadkom in 43 bolniki s kronično ledvično boleznijo, ki so jih spremljali 5 let (mediana 2,2 leta), je bila negativna vrednost △ADC napoved slabšega ledvičnega izida. To napovedno vrednost so opazili tako pri bolnikih z nativno boleznijo ledvic kot pri prejemnikih ledvičnega alogenskega presadka in ni bila odvisna od izhodiščne starosti, spola, eGFR in proteinurije.

Naši rezultati so v očitnem neskladju z nedavno študijo Sugiyame et al. Niso opazili korelacije med upadom eGFR in kortikalnim ADC v 5 letih v enocentričnem, longitudinalnem, retrospektivnem opazovalnem načrtu 91 bolnikov. Stopnja CKD pri bolnikih ni mogla razložiti razlike, saj je bila izhodiščna eGFR blizu (eGFR 53,8 ± 24 ml/min na 1,73 m² v naši študiji v primerjavi z 49,2 ± 28,9 ml/min na 1,73 m² v študiji Sugiyame et al.) Vključitev obeh domačih inpresaditev ledviceprejemniki v naši študiji niso mogli pojasniti razlike, saj naši rezultati še vedno veljajo v podskupini bolnikov z nativnimi ledvicami. Pomembne metodološke razlike med obema študijama lahko pojasnijo različne rezultate. Prvič, študija Sugiyame et al. je bila izvedena na 1.5-T MR sistemu, medtem ko je bila naša študija izvedena na 3-T MR sistemu, opremljenem z najmočnejšimi kliničnimi gradienti, ki so na voljo na trgu. Moč statičnega magnetnega polja in gradienti so dobro prepoznani kot ključni dejavnik pri izboljšanju difuzijske MRI. Poleg tega smo uporabili difuzijsko zaporedje RESOLVE, ki temelji na segmentiranem pridobivanju, namesto enosmernega pristopa Sugiyame et al., v skladu z najboljšo splošno učinkovitostjo tega zaporedja za prostato in ledvice. Zaporedje RESOLVE omogoča veliko krajše slikanje." odmevni vlak z zmanjšano zamegljenost signala zaradi razpada T2* in zagotavlja boljšo korelacijo ADC in ledvične fibroze kot tradicionalna zaporedja MR z eho-planarnim slikanjem z enim posnetkom.1 Nazadnje, povečana kakovost slike difuzijskega zaporedja RESOLVE omogoča kombinirano meritev ADC iz obeh korteksa in medule (namreč kortikomedularna razlika ADC△ADCD), ki popravlja nekatere razširjene medindividualne variacije ADC, ki so znane za absolutne vrednosti ADC. Prej smo pokazali, da je bil △ADC ponovljiv in bolje povezan z IF pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo kot kortikalni ADC 3,4 V tej študiji je △ADC presegel ADC tudi pri napovedi razvoja ledvične funkcije in je bil robustnejši pri multivariabl e analiza. Zato verjamemo, da so tehnične izboljšave, uporabljene v naši študiji, glavna razlaga za različne rezultate študije Sugiyame et al. Nedavna študija Srivastave et al', izvedena tudi na sistemu 3-T MR, je potrdila povezavo med upadom eGFR in kortikalnim ADC ter podpira naše rezultate. V njihovi študiji je albuminurija razveljavila napovedno vrednost kortikalne ADC. Podobne rezultate smo opazili v naši študiji z ADC, vendar ne z AADC, ki je ostal neodvisen napovedovalec razvoja ledvične funkcije. Ta opažanja zahtevajo boljšo poenotenje tehnik difuzijske MRI, da se omogoči optimalna uporaba te tehnike v kliničnem okolju s sistematično uporabo kortikomedularne razlike za merjenje ADC.

Histološko je IF parameter, ki prikazuje najboljšo povezavo z ledvično funkcijo in ima največjo napovedno vrednost za razvoj ledvične funkcije.1 Ker sta ADC in AADC nadomestka za IF, ni presenetljivo, da napovedujeta tudi razvoj ledvične funkcije. Popravek za IF je nekoliko zmanjšal neodvisno napovedno vrednost △ADC (s 4,69 na 4,32), vendar je ni razveljavil. Ta rezultat nakazuje, da je difuzijska MRI odvisna tudi od dejavnikov, ki niso IF. Lahko vpliva navnetje, na primer, in ledvično perfuzijo ter druge neznane parametre. Lahko tudi nakazuje, da je ocena IF z MRI drugačna od tiste, opravljene z biopsijo glede na največji vzorec korteksa, analiziranega z MRI. △ADC je torej dober napovedovalec razvoja ledvične funkcije, ker lahko kumulira učinke več parametrov, ki sodelujejo pri napredovanju kronične ledvične bolezni, kot so na primer redčenje kapilar, perfuzija in fibroza.

Prejšnje študije so pokazale, da bi MRI, odvisen od ravni kisika v krvi (BOLD), lahko napovedal tudi razvojledvična bolezenv domačih ledvicah. Glede na naša opažanja bi bila vrednost BOLD-MRI za oceno prognoze pri prejemnikih ledvičnega alogenskega presadka dragocena. Poleg tega bi bila zanimiva dodana vrednost multiparametrične MRI za ledvično prognozo.

Ena od omejitev naše študije je njena monocentrična zasnova. Druga omejitev je spremljanje v mediani 2,5 leta in ne 5 let, vendar smo vključili mešano populacijo bolnikov (bolniki s kronično ledvično boleznijo in ledvičnim alogenskim presadkom) in število vključenih bolnikov je visoko. Uporabili smo samo eno modalnost MRI; večparametrični MRI bi lahko bil zanimiv za nadaljnje študije. Za analizo naših podatkov uporabljamo monoeksponentno prileganje, saj je naša prejšnja študija pokazala boljšo korelacijo AADC kot difuzijski koeficienti (AD), pridobljeni iz nekoherentnega gibanja znotraj voksela. Poleg tega je △ADC mogoče izmeriti neposredno iz Siemensovih ADC zemljevidov zaporedja RESOLVE in bi zato lahko izboljšalo ponovljivost naših rezultatov drugih skupin. Vendar bi lahko bila ocena naprednejših difuzijskih modelov na naših podatkih zanimiva za nadaljnje študije. Zadnja omejitev je, da smo glede na zasnovo naše študije vključili manj bolnikov z nujnimi biopsijami in akutno poškodbo ledvic.

Tu skupaj pokažemo, da AADC napoveduje izid ledvic neodvisno od biokemičnih parametrov. Difuzijska MRI je lahko koristna pri boljši oceni posamezne ledvične prognoze, tudi pri bolnikih, pri katerih je biopsija težavna ali ni indicirana. Pokazali smo, da izhodiščni AADC napoveduje najslabši razvoj, neodvisno od biokemičnih parametrov, vključno z eGFR. Predlagamo, da bi lahko AADC uporabili poleg biokemičnih parametrov za napovedovanje posameznega izida in prilagajanje spremljanja danih bolnikov z ledvično boleznijo, pri nativnih in alogenskih ledvicah.