2. del: Nefroprotektivne rastline: pregled uporabe pri predledvičnih in postledvičnih boleznih

Za več informacij. stiktina.xiang@wecistanche.com

4. Vloga rastlin v ledvični patofiziologiji

4.1. Predrenalni dejavniki

4.1.1.Sladkorna bolezen

Sladkorna bolezenmellitus (DM) je bolezen, za katero sta značilni hiperglikemija in insulinska rezistenca. Pri sladkorni bolezni tipa 1 so p-celice trebušne slinavke, odgovorne za proizvodnjo insulina, ogrožene in povzročijo zvišanje ravni glukoze. Sladkorna bolezen tipa 2 je nizek odziv insulina, izločenega v ciljna tkiva [72,73]. Sčasoma je sladkorna bolezen dejavnik tveganja za KLB, diabetična nefropatija pa je najpogostejši vzrok končnega stadija.ledvična bolezen[45,79]. Patofiziologija, ki jo povzroča sladkorna bolezen, se razvije v večfaktorskih oblikah in lahko celo sproži druge dejavnike tveganja za ledvice.

Sladkorna bolezen povzroči glomerularno hiperfiltracijo in poveča intraglomerularni tlak zaradi velikih količin glukoze za filtriranje. Prenosni proteini natrij-glukoza (SLGT) in prenašalci glukoze (GLUT) v proksimalnih zvitih tubulih morajo prekomerno delovati, kar vodi v ledvično hiperperfuzijo. Tubuli ne prenesejo količine glukoze in njeno izločanje z urinom povzroči osmotsko diurezo. Poleg tega lahko to postopoma povzroči tudi mikroalbuminurijo, makroalbuminurijo, nefrotski sindrom in kronično odpoved ledvic. Hiperglikemija povzroči tudi celično dehidracijo s povečanjem osmotskega tlaka zunajcelične tekočine. Zato lahko hipovolemično stanje dosežemo zaradi izgube urina, zaradi nekaj reabsorpcij in intracelularne dehidracije. Theledvica, prek baroreceptorjev zaznava nizek pritisk in nenehno aktivira sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), kar vodi do hipertenzije [80-82]. Po drugi strani inzulinska rezistenca povzroči prekomerno proizvodnjo mitohondrijskega superoksida, aktiviranje poti protein kinaze C(PKC) prek kopičenja aldoze sorbitola in tvorbo naprednih končnih produktov glikacije (AGE). Reaktivne kisikove spojine (ROS) povzročajo resne poškodbe zaradi peroksidacije lipidov, oksidira lipoprotein nizke gostote (LDL). ROS prav tako aktiviravnetni odzivaktiviranje signalne poti s transkripcijskimi faktorji Bcl2, NF-kB, ki spodbuja izražanje vnetnih citokinov (IL-16, IL-2, IL-6, IL-12 in IL -18, TNF- in MCP1) in kaskado apoptoze [45,80]. Končno se pojavi glomerularna hipertrofija z odebelitvijo bazalne membrane in mezangialno ekspanzijo, kar lahko vodi do glomeruloskleroze, hemodinamske disregulacije in tubulointersticijske fibroze (slika 2) [45,79].

Kliknite tukaj, če želite izvedeti več o ekološki cistanči

Kakav v prahu lahko pomaga preprečiti hiperglikemijo z uravnavanjem homeostaze glukoze in insulinske odpornosti. Dieta z 10 odstotki kakava za diabetične mastne podgane Zucker je obnovila prenašalce glukoze (SGLT-2 in GLUT-2) in preprečila inaktivacijo glikogeneze, ki uravnava GSK-3(glikogen sintaza kinaza 3) /GS (glikogen sintaza) pot in fosforilacija (G-6-PASE: glukoza 6 fosfataze). Poleg tega kakav obrne zmanjšanje fosforiliranih ravni tirozin-fosforiliranega insulina [58]. Vodni izvleček pulpe arabike, bogat s polifenoli, učinkovito preprečuje hiperglikemijo, inzulinsko rezistenco in motnje presnove lipidov. Ekstrakt kavne pulpe je zvišal ravni jetrnih antioksidantnih encimov katalaze (CAT) in bakrovo-cinkovega superoksid dismutaze (Cu-Zn SOD), blokiral na stres občutljivo signalno pot z zmanjšanjem ravni izražanja p-PKCo/PKCo in izboljšal kationsko transport. Takšne učinke so opazili pri kavnem izvlečku, ki so ga dajali kot dodatke v odmerku 1000 mg/kg telesne teže (TM) v modelu sladkorne bolezni tipa 2 pri podganah, povzročene z dieto z visoko vsebnostjo maščob, učinek pa so primerjali z metforminom kot antidiabetikom ( 30 mg/kg telesne mase) in kombinirano zdravljenje z ekstraktom kavne pulpe/metforminom (1000/30 mg/kg telesne mase) [59]. Podobno pri podganah Wistar z ledvično okvaro, ki jo povzroča sladkorna bolezen in nefrotoksično zdravilo streptozotocin, uporaba vodnega izvlečka listov Anchomanes difformis obrne poškodbo tkiva mezangialnih celic, glomerularno hipertrofijo in poškodbo membrane. Na molekularni ravni je ekstrakt zmanjšal koncentracijo sečnine v serumu, zmanjšal oksidativni stres s povečanjem ravni CAT in SOD ter imel protivnetne učinke z zmanjšanjem izražanja NF-kB in Bdl2, s čimer je zmanjšal IL{{ 23}}, IL-18 in ravni TNF, IL-18. V tem delu ni bilo ugotovljene bistvene razlike med obema testiranima koncentracijama: 200 in 400 mg/kg telesne mase, učinek pa ni bil posebej povezan s fitokemikalijami [45]. Nasprotno pa podobni antioksidativni učinki infuzije Hibiscus sabdariffa pri presnovnem sindromu pri podganem modelu so pripisali visoki vsebnosti fitokemikalij antioksidantov, kot so polifenoli, antocianini, flavonoidi in fenolne kisline. Poleg okrepljenih antioksidativnih fizioloških poti fenolne spojine sodelujejo pri nevtralizaciji ROS tako, da oddajo vodikov atom ali elektron. Koristni učinek na telesno težo, metabolizem lipidov, homeostazo inzulina in delovanje ledvic je bil dosežen z zdravljenjem z 2 odstotki infuzije H. sabdariffa v pitni vodi [61]. Poleg tega so bili izolirani flavonoidi iz Eysenhardtia polystachya testirani na njihove antidiabetične in nefroprotektivne učinke pri diabetičnih miših z ledvično okvaro, ki jo povzroča streptozotocin. Rezultati so pokazali, da je 20 mg/kg telesne mase prečiščenega izvlečka znatno zmanjšalo oksidativne poškodbe tako v ledvicah kot v jetrih, tak učinek pa je bil povezan z visoko antioksidativno zmogljivostjo označenih fitokemikalij [60]. Poleg polifenolov so antioksidativne učinke in ublažitev nepravilnosti serumskih lipidov, ki so jih opazili pri diabetičnih podganah Wistar, zdravljenih z izvlečki stranskih proizvodov Agave lechuguilla, pripisali saponinom (triterpenoidni glikozidi), učinkovita koncentracija pa je bila določena pri 300 mg/kg telesne mase [ 83].

Uporabo rastlin kot dopolnilnega zdravljenja sladkorne bolezni in zaščite ledvic podpirajo pregledane študije. Pogost dejavnik rastlin pri preprečevanju učinkov bolezni, povezanih s sladkorno boleznijo, so njihove antioksidativne in protivnetne lastnosti. Takšno bioaktivnost so večinoma pripisali fenolnim spojinam. Vendar pa so za opažene učinke lahko odgovorne tudi druge fitokemikalije, zato so potrebne nadaljnje ciljno usmerjene študije za pojasnitev njihovega terapevtskega potenciala. Po drugi strani pa je treba za določitev odmerjanja izvesti študije o odmerku in odzivu.

4.1.2. Hipertenzija

Hipertenzija je bolezen, za katero je značilen stalen ali neprekinjen visok pritisk; po mednarodnih smernicah o hipertenziji morajo biti vrednosti sistoličnega krvnega tlaka višje od 140 mmHg in diastoličnega krvnega tlaka nad 90 mmHg. Vendar pa je farmakološko zdravljenje odvisno od bolnikove starosti in sočasnih bolezni [84-87]. Ledvice imajo samoregulacijske mehanizme za blaženje nihanj sistemskega krvnega tlaka, da preprečijo povečanje intraglomerularnega tlaka. Vendar pri stalnem visokem krvnem tlaku ti ledvični mehanizmi odpovejo, ker vhodne žile postanejo šibkejše, trše ali tanjše, in pojavi se pojav, imenovan miogeni refleks. Med prvim kompenzacijskim odzivom depolarizacija membrane s povečanjem intracelularnega pretoka kalcija skozi kanale tipa L povzroči spremembo kalibra (kontrakcijo) v aferentni arterioli. Ko ta prvi mehanizem odpove, pride do povečanja intraglomerularne filtracije in tlaka, kar je povezano tudi s povečanjem obremenitve z natrijevim kloridom. Za kompenzacijo se vklopi drug avtoregulacijski mehanizem, imenovan tubuloglomerularna povratna zveza, ki ga v distalnem tubulu zaznajo celice macula densa. Okvara kompenzacijskih samoregulacijskih mehanizmov se je končala z glomerulonefritisom, razvojem glomeruloskleroze in rupturo fenestre, kar vodi do filtracije večjih molekul, kot so proteini, kar vodi do proteinurije. Ko se beljakovine kopičijo v tubulih, aktivirajo profibrotične, proinflamatorne in citotoksične poti, kar povzroči tubulointersticijsko poškodbo in brazgotinjenje ledvic (slika 3) [88-90].

V tem kontekstu je tinktura, pridobljena iz zelnate rastline Cichorium intybus, pokazala obetajoče kardioprotektivne in nefroprotektivne učinke v modelu miokardne ishemije, ki jo povzroča izoprenalin. Terapevtski učinki so bili dokazani s povečano aktivnostjo antioksidativnih in protivnetnih mehanizmov ter znižanimi ravnmi miokardnega pasu kreatinin kinaze (CK-MB), aspartat aminotransferaze (AST) in malondialdehida (MDA). Takšni učinki so bili povezani z visoko antioksidativno zmogljivostjo, ugotovljeno in vitro in pripisano polifenolnim kislinam inflavonoidikoličinsko opredeljena v izvlečkih. Višji nefroprotektivni učinek je bil dosežen s 100 mg/mL v pitni vodi v primerjavi z nižjimi koncentracijami, kar poudarja, da imajo lahko višje koncentracije škodljive oksidativne in vnetne učinke [62]. Podobno je bil antihipertenzivni učinek s polifenoli bogate infuzije H. sabdariffa dokazan pri ljudeh z nenadzorovano hipertenzijo. Dokaz učinka je bil pridobljen z odmerki v razponu od 10,000 do 20,000 mg/d, vendar so avtorji domnevali, da bi lahko zadostoval manjši odmerek, od 2500 do 5000 mg/d, in lahko pomaga zmanjšati verjetnost želodčne kislosti, ki je bila opažena kot stranski učinek v zelo redkih primerih [46]. Mehanizem uravnavanja krvnega tlaka je bil nadalje opisan pri podganah s spontano hipertenzijo in podganah Wistar-Kyoto, ki so jim dodali 360 mg/kg telesne mase etanolnih izvlečkov Gardenia jasminoides ali 25 in 50 mg/kg telesne mase prečiščenih aktivnih spojin genipozida (terpenski iridoidni glikozid). To delo je pokazalo, da je genipozid zmanjšal končni diastolični premer levega prekata (LVEDD) in končni sistolični premer levega prekata (LVESD) ter izboljšal sistolično funkcijo s povečanjem iztisnega deleža levega prekata (LVEF) in skrajšanja frakcije levega prekata (LVFS). . Na molekularni ravni je analiza biomarkerjev miokardne poškodbe pokazala, da je zdravljenje z genipozidom izboljšalo delovanje srca z aktiviranjem energetske presnovne poti (AMPK/SirT1/FOXO1) in zmanjšalo stopnjo apoptoze z uravnavanjem poti p38/Bcl2/BAX [63]. Učinke G.jasminoides so le delno razložili z genocidom; tako morajo imeti tudi druge bioaktivne spojine kardioprotektivne koristi in jih je treba karakterizirati. Z druge perspektive bi lahko sinergični učinek fitokemikalij na rastlinske izvlečke povečal terapevtski učinek.

Dobljeni dobri rezultati, zlasti pri preskušanju na ljudeh, spodbujajo nadaljnje študije antihipertenzivnih lastnosti rastlin za določitev učinkovitih odmerkov, karakterizacijo bioaktivnih fitokemikalij, ovrednotenje morebitnih stranskih učinkov in povezavo njihove uporabe z nefroprotektivnimi učinki.

4.1.3. Poškodba jeter

Jetra so glavni organ, odgovoren za presnovo ksenobiotikov in presnovne procese, kot so hidroksilacija, konjugacija, acilacija, redukcija, oksidacija, sulfonacija in glukuronidacija [50]. Glavni vzroki za poškodbe jeter so visoki odmerki nesteroidnih protivnetnih zdravil, uživanje alkohola, leptospiroza, okužbe, zastrupitev z acetaminofenom, antibiotiki in virusna hemoragična vročina [91,92].

Bolezen jeter ima 4 različne stopnje; stopnji 1 in 2 pripadata kompenzacijski fazi, za katero je značilno, da sta brez simptomov, medtem ko stopnji 3 in 4 pripadata dekompenzacijski fazi, za katero so značilni ascites, krvavitev iz krčnih žil in jetrna encefalopatija, ki se v zadnji fazi konča s sepso in odpovedjo ledvic. Ciroza je predstavnik zadnje stopnje kronične jetrne bolezni, običajno imenovane ciroza, za katero so značilni regenerativni noduli, progresivna fibroza in kronični vnetni odziv, ki vodi v hipertenzijo. Opazili so več mehanizmov, ki povzročajo akutno okvaro ledvic, sekundarno cirozo. Sprememba v obtočnem sistemu jeter kot posledica kroničnega vnetja in hipertenzije povzroči čezmerno sproščanje vazodilatatorjev, kot sta ogljikov monoksid (CO) in dušikov oksid (NO). Zgoraj navedeno zmanjša žilni upor, kar povzroči srčno popuščanje, kar se na začetku kompenzira s povečanjem srčnega utripa. Z napredovanjem bolezni se GFR zmanjša, kar povzroči aktivacijo endogenih vazokonstriktorskih sistemov, kot so simpatični živčni sistem (SNS), endotelin (ET), arginin vazopresin (AT), RAAS, tromboksan A2 in levkotrieni, kar posledično povzroči edem in ascites (slika 4).

Sekundarno k zgoraj navedenemu se poveča črevesna prepustnost, kar povzroči bakterijsko translokacijo, sistemsko vnetje in oksidativni stres [91,93].

Za model poškodbe jeter, ki ga povzroči ogljikov tetraklorid (CCl), je značilna lipidna peroksidacija in posledična MDA. Poleg tega radikal CCl3O2· sodeluje s polinenasičenimi maščobnimi kislinami endoplazmatskega retikuluma, kar se odraža v visokih koncentracijah bilirubina, serumske glutaminsko-piruvične transaminaze (SGPT), serumske glutaminske oksaloacetatne transaminaze (SGOT) in alkalne fosfataze (ALP). Sčasoma takšna presnovna sprememba povzroči nekrozo jetrnega tkiva. V modelu podgane Wistar, induciran s CCl4-, je metanolni izvleček zdravilne rastline Tinospora crispa bistveno zmanjšal zvišanje vseh biomarkerjev in izboljšal antioksidativni odziv, s čimer se je povečala raven SOD. Največjo hepatoprotektivno aktivnost so opazili pri 400 mg/kg telesne mase, kar je bila najvišja testirana koncentracija v preskušanju. Med fitokemikalijami, označenimi v izvlečku, je in silico napoved spektrov aktivnosti za snovi pokazala, da ima diterpenoid tinokrispozid največji hepatoprotektivni potencial. Vendar pa je računalniško podprta farmakodinamična analiza pokazala, da ta spojina ni primeren kandidat za zdravilo, pravzaprav se je le flavonoid genkwanin pojavil kot varno hepatoprotektivno naravno zdravilo. Ta študija je poudarila paradoks med terapevtskimi lastnostmi in potencialno toksičnostjo fitokemikalij [50]. V istem modelu so nepolarni izvlečki cvetov Cirsium vulgare in Cirsium ehrenbergi pokazali primerljive hepatoprotektivne učinke z delom odmerka odvisnega odziva med 250 in 500 mg/kg telesne mase. Glavna molekula v izvlečkih je lupeol acetat (triterpenoid), zato so domnevali, da je zaščitno sredstvo. Študija je pokazala, da ima lupeol acetat antioksidativne lastnosti, ki preprečujejo poškodbe, ki jih povzroča oksidativni stres; zavira pro-vnetne encime in preprečuje izčrpavanje glikogena [51]. Čeprav je treba takšne terapevtske lastnosti potrditi z oceno izoliranega učinka lupeol acetata in vivo ali napovedovanjem njegove aktivnosti s pomočjo in silico PASS in farmakodinamične analize. Vodno-etanolni izvleček užitne halofitne rastline Suaeda vermiculata z visoko vsebnostjo antioksidativnih flavonoidov dokazano zajame proste radikale, ki jih ustvarja CCl, ta izvleček je dosegel znižanje AST in ALT pri samcih podgan Sprague Dawley. Poleg hepatoprotektivnih, nefroprotektivnih in kardioprotektivnih učinkov, dokazanih pri 250 mg/kg telesne mase, je bila varnost izvlečka potrjena pri 5 g/kg telesne mase, IC50 pa je bil ugotovljen pri 56,19 in 78,40 ug/ml s testom in vitro. Poleg tega je bil IC50 citotoksičnega zdravila doksorubicin 277-krat obrnjen pri sočasni uporabi z izvlečki S. vermiculata, ta učinek je bil opredeljen kot sinergijski [52]. Podobno je kurkumin v prahu (polifenolna spojina, pridobljena iz korenike Curcuma longa) ščitil ledvice pred poškodbami, ki jih je povzročil doksorubicin pri podganah Wistar pri 200 mg/kg telesne mase. Analiza biomarkerjev je pokazala, da kurkumin povečuje antioksidativnost

aktivnost encimov (GPx(glutation peroksidaza), CAT in SOD), preprečuje peroksidacijo lipidov, zmanjšuje vnetje z modulacijo ravni citokinov (TNF-, NF-kB, IL-1, iNOS in COX-2) , in ublaži toksičnost z omejevanjem aktivacije apoptoze (kaspaza 3)[65].

Druga vrsta hepatotoksičnosti je toksičnost, povzročena z acetaminofenom (APAP), ki je posledica proizvodnje reaktivnega presnovka N-acetil-p-benzokinon imina (NAPQI) prek metabolnih poti sulfatiranja in glukuronidacije. Pri visokih koncentracijah je jetrni GSH preobremenjen in NADQI, ki se ne očisti, reagira z mitohondrijskimi proteini hepatocitov. Poškodbe mitohondrijev povečajo oksidativni stres in posledično povzročijo nekrozo hepatocitov [92]. Poleg tega se ravni dušikovega oksida (NO) dvignejo v proksimalnih zavitih tubulih ledvic, glomerulih in distalnih zavitih tubulih; ta vazodilatator spremeni cirkulacijski sistem ledvic. V študiji švicarskih albino miši s poškodbami, povzročenimi z acetaminofenom, je bilo sočasno dajanje ekstrakta semen Descurainia Sophia v odmerku 300 mg/kg znatno zaščiteno pred nefrotoksičnostjo. Struktura proksimalnih zvitih tubulov je bila ohranjena, vnetje, oteklina in nekroza so bili zmanjšani, opažene pa so bile nižje ravni sečne kisline, kreatinina in dušika sečnine v krvi (BUN) [53].

V drugem modelu toksičnosti tioacetamid (TAA) poustvari akutno poškodbo jeter in cirozo podobno kot CCL4 in APAPA. Ko se presnavlja, nastane visoko reaktiven tioacetamid-S-dioksid s posledično zvišanjem ravni oksidativnega stresa in vnetnih citokinov [94]. Pri podganjih samcih Sprague-Dawley so hepatotoksičnost in nefrotoksičnost, povzročeno s tioacetamidom, uspešno ublažili z zeliščnim izvlečkom. Visoka vsebnost antioksidantnih polifenolov v izvlečkih Euphorbia para las je izboljšala redoks status ledvičnega tkiva, zmanjšala serumski kreatinin in sečnino v serumu ter povečala ravni CAT in SOD. Histološka analiza je pokazala, da je ekstrakt, uporabljen v odmerku 200 mg/kg telesne teže, učinkovito preprečil poškodbe nefrona zaradi zastoja krvnih žil in poškodbe glomerulov [67].

Hepatotoksičnost in posledično nefrotoksičnost lahko povzročijo tudi nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), kot je paracetamol, eden najbolj uporabljanih analgetikov po vsem svetu. V študiji modela s paracetamolom povzročene toksičnosti pri podganah Wistar, zdravljenih z Eurycoma longifolia, so opazili zaščito z znižanjem ravni kreatinina, sečnine, albumina in skupnih serumskih beljakovin. Na tkivni ravni je dosegel ohranitev glomerulov, intersticija in tubulov v ledvicah. Izvleček zdravilne rastline je pokazal učinek pri odmerku 200 mg/kg telesne mase, z odmerkom odvisnim učinkom, opaženim pri povečanju na 400 mg/kg telesne mase [54]. Podobno je izvleček lupine pasijonke (Passiflora spp.) ohranjal biomarkerje serumske ledvične funkcije, kot sta sečnina in kreatinin, na normalni ravni, če so ga dajali sočasno s paracetamolom pri albino podganah. Avtorji so poudarili tudi od odmerka odvisno nefroprotektivno aktivnost od 150 do 500 mg/kg telesne mase. Ta učinek je bil povezan z antioksidativnim potencialom flavonoidov in taninov kot glavnih fitokemikalij, ki jih najdemo v izvlečkih [66].

Ko predledvične bolezni dosežejo končno fazo, so poškodbe nepopravljive in potrebne so presaditve organov. Ciklosporin-A se uporablja kot imunosupresivno zdravilo za izboljšanje uspešnosti presaditve, čeprav preveliki odmerki te molekule povzročijo poškodbe organov. Pri albino samcih podgan Wistar z nefrotoksičnostjo, ki jo povzroča ciklosporin-A, je izvleček listov zdravilne rastline Costus, potem ko je pri odmerku 200 mg/kg telesne mase znižal raven kalija v serumu in dušika sečnine v krvi, zaviral zvišanje MDA, povečal antioksidativno obrambo in preprečil kakršne koli strukturne spremembe (glomerularna in tubularna histologija)[69].

Poškodbe jeter so predvsem posledica zaužitja strupenih snovi, hepatotoksičnost in nefrotoksičnost pa sta tesno povezani. Poročajo o zaščitnem učinku rastlinskih proizvodov od 200 mg/kg telesne mase z odzivom, odvisnim od odmerka. Takšen terapevtski potencial rastlin v več modelih toksičnosti in v kombinaciji s široko uporabljenimi zdravili podpira njihovo uporabo za zdravljenje predledvične bolezni kot tudi za preprečevanje sekundarne okvare ledvic. Omenjeno delo je poudarilo mehanizme delovanja rastlinskih proizvodov, čeprav je potrebna nadaljnja analiza za natančno povezavo opaženega učinka s fitokemikalijami, kar bi lahko bilo s ciljno analizo in vivo ali novimi pristopi in silico.

4.1.4. Škoda zaradi antibiotikov

Dodatni dejavniki tveganja so okužbe, ki jih lahko povzročijo tudi multirezistentne bakterije; v teh primerih je treba kot zadnjo možnost razmisliti o uporabi določenih antibiotikov, kot so polimiksini in kolistin. Rastline so splošno priznane kot vir protibakterijskih sredstev in so zanimive, ker delujejo proti sevom, odpornim na antibiotike. Na primer, surovi ekstrakti in frakcije topil listov in stebel zdravilne rastline Arbutus Bavaria so bili ocenjeni na sevih Staphylococcus aureus (MRSA), odpornih na meticilin. Testi in vitro so pokazali, da imajo vsi ekstrakti in frakcije bakteriostatični in baktericidni učinek. Profiliranje presnovkov je pokazalo, da so fenolne kisline in flavonoidi, kot glavne fitokemikalije v ekstraktih in frakcijah, odgovorni za antibakterijsko delovanje [55]. O protimikrobnih lastnostih rastlin so poročali veliko. Vendar se večina študij izvaja in vitro, rezultate pa je treba dodatno potrditi s testi in vivo, da se priporoči njihova uporaba pri zdravljenju nalezljivih bolezni. To bi lahko pojasnilo, zakaj se antibiotiki še vedno v veliki meri uporabljajo.

Antibiotiki lahko povzročijo hepatotoksičnost in nefrotoksičnost. Toksični učinek nastane z zasidranjem v membrano proksimalnega tubula; na robu čopiča so negativni naboji in ti antibiotiki imajo v svoji strukturi polikationski obroč za kasnejšo internalizacijo in celično poškodbo. Poleg tega uravnava biosintezo holesterola in zvišuje raven holesterola v urinu. Nefrotoksičnost gentamicina sledi zasidranju v istem območju proksimalnega tubula, kasnejši internalizaciji z endocitozo, rupturi znotraj celice, sproščanju proteaz in poškodbi organelov, nastanku ROS, ki se konča z nekrozo [56,95]. Nekateri antibiotiki lahko povzročijo AKI zaradi mitohondrijske poškodbe s kasnejšo proizvodnjo ROS in spremembo v poti porabe presnovne energije, spremembami v ledvični cirkulaciji na mikro in makro ravneh ter poškodbo tkiva [13]. Uporaba antibiotikov je bistvenega pomena v vsakdanjem življenju za boj proti okužbam, ki lahko, če jih ne zdravimo, povzročijo septični šok; tukaj je mogoče opaziti, da boj proti tem boleznim z antibiotiki povzroča tudi hepatotoksičnost in nefrotoksičnost. In vivo so rastline dokazale svoj potencial pri odpravljanju poškodb jeter in ledvic, ki jih povzročajo antibiotiki. Pri podganah Wistar, zdravljenih z gentamicinom in atlasovim mastiksom (Pistacia Atlantica), so izvlečki listov hkrati pokazali manjšo z antibiotiki povzročeno nefropatijo z odzivom, odvisnim od odmerka, med 200 in 800 mg/kg telesne teže. Zaščitni učinek so pripisali antioksidativnemu in protivnetnemu učinku fenolnih kislin in flavonoidov. Zmanjšanje vnetja se dokazuje z znižanjem ravni serumskega lipidnega profila in zvišanjem ravni lipoproteinov visoke gostote (HDL). Zaščitni učinki pred oksidativnimi poškodbami so se odrazili v zmanjšanju razširjenosti MDA s povečanjem plazemske antioksidativne zmogljivosti z večjo aktivnostjo CAT in SOD ter višjimi ravnmi vitamina C [68]. Podobno je v istem modelu nefropatije, povzročene z gentamicinom, izvleček listov Punica granatum (granatnega jabolka) znižal serumske ravni kreatinina, sečnine in albumina ter albumina v urinu. Poleg tega je ta izvleček izločil hidroksilne radikale in singletni kisik, povečal število antioksidantnih encimov, kot so CAT, SOD in GSH, zmanjšal MDA in ekspresijo TNF- in nazadnje je v tkivu izboljšal morfološke spremembe, kot je tubularna atrofija, nekroza, vaskularizacija in kongestija peritubularnih krvnih žil. Tak učinek je bil dokazan pri 200 in 400 mg/kg telesne mase, medtem ko je bila pri 100 mg/kg telesne mase dosežena nepopolna nefroprotekcija |56]. Nasprotno pa je 100 mg/kg telesne mase izvlečka lupine granatnega jabolka pokazalo učinkovite hepatoprotektivne in nefroprotektivne lastnosti pri sočasnem zdravljenju z visokimi odmerki antibiotika vankomicina, boljša zaščita pa je bila poudarjena pri uporabi pred zdravljenjem z vankomicinom 57]. Ta rezultat kaže na antagonistični učinek antibiotika in rastlinskega izvlečka.

Zato lahko rastline in njihove različne dele uporabimo za odpravo toksičnosti antibiotikov ne samo v ledvicah, temveč tudi v jetrih in črevesju, zlasti kot antioksidanti in protivnetni učinki. Strategijo dopolnilnega zdravljenja, kot so način dajanja in odmerki, je treba nadalje preučiti, da se zagotovi terapevtski učinek tako rastlinskih proizvodov kot antibiotikov.

4.1.5. Črevesna mikrobiota

Študije črevesne mikrobiote so pridobile na pomenu, saj je bilo dokazano, da njena sprememba vodi v proizvodnjo uremičnih retencijskih raztopin (URS) in je neposredno povezana s poslabšanjem delovanja ledvic. Eden od teh toksičnih metabolitov je trimetilamin N-oksid (TMAO) . Molekulo TMA proizvaja mikrobiota iz svojih prehranskih predhodnikov, kot so karnitin, holin in betain, pridobljeni predvsem iz vnosa živalskih beljakovin. Kasneje se v jetrih zaradi monooksigenaze oksidira, sprosti v krvni obtok in doseže ledvice, v tem delu pa morajo ledvice delovati, da izločijo metabolit. TMAO poveča endogeno vnetje, spodbuja aterogenezo in uravnava presnovo lipidov. Študije in klinična preskušanja in vivo so pokazala, da vnos rastlinskih beljakovin zmanjša ravni TMAO [96, 97], kar podpira koristnost rastlinske prehrane in uporabe rastlinskih dodatkov za zdravljenje predledvičnih bolezni.

Antidiabetiki, antibiotiki, analgetiki in antipiretiki ter druga zdravila so poleg tega, da povzročajo poškodbe jeter in ledvic, odgovorna tudi za spremembe v črevesni mikrobioti, kar med drugimi fiziološkimi motnjami povzroča drisko. Pri driski je prizadeto zmanjšanje probiotikov in pride do prekomerne rasti oportunističnih patogenov. Ena najpogostejših uporab rastlin kot dopolnilnega farmacevtskega zdravljenja je prebiotik. Za več fitokemikalij se je že izkazalo, da pozitivno modulirajo črevesno mikrobioto, povečujejo rast probiotikov in omejujejo razvoj patogenov. Med njimi je polifenol resveratrol spojina, ki jo sintetizira velika raznolikost rastlin. Zaradi nizke biološke uporabnosti se ne presnavlja zgodaj, tako da doseže debelo črevo in sodeluje s črevesno mikrobioto, kar spremeni sestavo mikrobne skupnosti. S spremembo mikrobiote se lahko povečajo tesni stiki, da se tvori pregrada, ki preprečuje, da bi škodljivi presnovni odpadki prestopili in prispeli v jetra; ta interakcija se imenuje črevesno-jetrna os. Resveratrol (50 mg/kg telesne mase) je popravil tesen stik pri brezalkoholni bolezni zamaščenih jeter, ki jo je povzročila prehrana z visoko vsebnostjo maščob v modelu miši C57BL/6J. Prav tako je povečal rod Olsenella in Allocaculu, ki kažeta koristno spremembo za bolezen [98]. V mišjem modelu C57BL/6 z drisko, povzročeno z linkomicinijevim kloridom, je več ostankov zdravilnih zelišč (Dioscorea nasprotni korenik, koreninski gomolj Pseudostellaria heterophylla, plod Crataegus pinnatifida, perikarp Citrus reticulata in plod Hordeum Tulare) fermentiralo s probiotiki (Bacillus subtilis, Aspergillus oryzae). in Lactobacillus Plantarum M3) so testirali njihov ugoden učinek na črevesno mikrobioto. Fermentacijski supernatant je znatno zaviral drisko, ki so jo povzročili antibiotiki, povečal bakterijsko raznolikost in obnovil prevlado Lactobacillus johnsoni v črevesni mikrobni skupnosti. Poleg tega so bile in vitro dokazane antioksidativne in antibakterijske lastnosti [99]. V tem zadnjem referenčnem delu avtorji spodbujajo uporabo ostankov zdravilnih zelišč, ki so jih predhodno obdelala farmakološka podjetja, za pridobivanje novih terapevtskih izdelkov. To poudarja, da potencial rastlin v farmakologiji še zdaleč ni v celoti izkoriščen.

4.1.6. rabdomioliza

Rabdomioliza je sindrom, za katerega so značilne poškodbe mišične sarkoleme. Ugotovljeni sta bili dve poti, okvara pri proizvodnji energije s črpalkami natrij-kalijeve AT-paze in kalcijeve ATPaze ter aktivacija od kalcija odvisnih fosfolipaz in proteaz s povečanjem znotrajceličnega kalcija. Ti encimi uničijo membrano in beljakovine citoskeleta, kar povzroči nekrozo. Zaradi nekroze se elektroliti in znotrajcelični proteini, kot so mioglobin, kreatin kinaza, laktat dehidrogenaza, aspartat transaminaza in aldoza, sproščajo v sistemski obtok. Sindrom rabdomiolize povzročajo predvsem presnovni, genetski, strukturni, vnetni in/ali travmatični vzroki, kot je npr. sindrom stiskanja, mišična hipoksija, intenzivna vadba, genetske okvare, zloraba drog in/ali zdravil[100,101]. Poleg teh dejavnikov obstaja povezava z antibiotiki, kot so cefditoren, daptomicin, cefaklor, norfloksacin, eritromicin, klaritromicin, azitromicin, meropenem, cefdinir, trimetoprim-sulfametoksazol, piperacilin-tazobaktam, linezolid in ciprofloksacin [102].

Rabdomioliza nato povzroči poškodbo ledvic zaradi aktivacije trombocitov in skupine hema (produkt mišične nekroze); ta skupina sodeluje z makrofagnim antigenom 1(Mac-1) in spodbuja citrulinacijo histonov, proizvodnjo ROS in kasnejšo tvorbo zunajcelične pasti makrofagov (MET). Do poškodbe ledvic pride zaradi poškodbe celic proksimalnega zavitega tubula zaradi kopičenja ROS, peroksidacije lipidov in obarjanja mioglobina z uromodulinom (slika 5) [100,103].

Ker je treba to bolezen skrbno zdraviti, je pomembno, da za ledvice še posebej skrbimo in se izogibamo neželenim učinkom zdravil. Na primer, nekatera zdravilna zelišča (Pteridium sp.) so bila raziskana kot odgovorna za rabdomiolizo in večorgansko disfunkcijo pri bolnikih brez posebne zdravstvene anamneze in pri bolnikih s hipertenzijo. Ta rastlina vsebuje flavonoide, srčneglikozidi, saponini infenoli; vendar toksičnosti ni mogoče pripisati eni posebej fitokemikaliji [104]. Nasprotno pa so bili učinki kurkumina predstavljeni kot obetavna možnost za obvladovanje rabdomiolize. V modelu z glicerolom povzročene rabdomiolize miši C57BL/6J je kurkumin zmanjšal proizvodnjo ROS z aktivacijo osi Nrf2/HO-1, obrnil znižanje ledvičnih ravni GSH in zmanjšal aktivacijo NF-KB in ERK pro -vnetne poti. Poleg tega je histopatologija pokazala, da je kurkumin izboljšal odmiranje tubularnih celic in dilatacijo lumna, intersticijski edem in izgubo roba ščetke. Takšni učinki so bili doseženi z uporabo 1000 mg/kg telesne mase kurkumina kot preventivnega zdravljenja in po indukciji rabdomiolize. Poleg tega je bil HO -1 opredeljen kot ključna pot, ki sodeluje pri nefroprotektivnem učinku kurkumina [64]. Uporaba rastlin za preprečevanje ledvičnih poškodb zahteva posebno pozornost, kadar je predledvični dejavnik rabdomioliza zaradi možnega škodljivega učinka nekaterih rastlinskih fitokemikalij. V tem kontekstu je treba dati prednost prečiščenim izvlečkom in spojinam namesto kompleksnim izvlečkom, da se izognemo negativnim učinkom in zagotovimo terapevtsko alternativo.