2. del: Polifenoli kot koncept dietne terapije za endometriozo – trenutno mnenje in perspektive v prihodnosti

Za več informacij kontaktirajtetina.xiang@wecistanche.com

Kliknite povezavo za 1. del:https://www.xjcistanche.com/news/polyphenols-as-a-diet-therapy-concept-for-endo-55045838.html

5. Potencial polifenolnih spojin pri zdravljenju endometrioze

Vse več je raziskav o koristnem učinku bioaktivnih spojin pri preprečevanju kroničnih nenalezljivih bolezni, vključno s srčno-žilnimi boleznimi in rakom. Več študij je ocenilo razmerje medpolifenolidajanje, kot so flavonoidi in fitoestrogeni, ter tveganje za raka pri ženskah. Grosso et al. (2016) so opazili, da je redno uživanje prehrane, bogate s flavonoidi, povezano z zmanjšanim tveganjem za raka dojke in jajčnikov [80]. V meta-analizi so Micek et al. (2020) ugotovili, da je višji vnos fitoestrogenov (tj. izoflavonov) s hrano obratno povezan s tveganjem za smrtnost in ponovitev raka dojke [81].endometriozain rak dojke sta od estrogena odvisna stanja in imata podobne celične procese, kot so proliferacija, invazija, neoangiogeneza, metastaze in dejavniki tveganja, povezani z razmnoževanjem. Pomembne podobnosti med endometriozo in rakom spodbujajo raziskovanje zaščitnega učinka naravnih bioaktivnih molekul proti tej bolezni [82].

Poleg tega je bila endometrioza povezana s kronično sistemskovnetje, oksidativni stres, in aterogenim lipidnim profilom, kar vodi v nastanek in vzdrževanje kardiovaskularnih bolezni [83]. Meta-analiza je pokazala linearno razmerje med povečanim vnosom skupnih flavonoidov s hrano in manjšim tveganjem za bolezni srca in ožilja [84]. Podobni prehranski vzorci, bogati z bioaktivnimi živilskimi spojinami, lahko ugodno vplivajo na endometriozo.

Posebne bioaktivne spojine rastlinskega izvora, ki izkazujejo antiproliferativne, antioksidativne, protivnetne, antiangiogene, proapoptotične, imunomodulatorne in estrogenske modulacijske aktivnosti, lahko vplivajo na različne poti, vključene v etiopatogenezo endometrioze, in zagotavljajo nove strategije za zdravljenje oz. regresija endometrioze [85,86]. Številne predklinične raziskave in klinična preskušanja v študijah endometrioze so fitokemikalijam pripisali širok spekter koristnih bioloških aktivnosti ter opisali molekularne mehanizme in poti, prek katerih lahko učinkovito vplivajo na napredovanje bolezni [68,87]. Študije o potencialnih terapevtskih fitokemikalijah so se večinoma osredotočale na polifenolne spojine.

Kliknite tukaj, če želite izvedeti več podrobnosti

Polifenoli obsegajo veliko skupino bioaktivnih spojin, ki jih sintetizirajo rastline in so sestavni del človeške prehrane, splošno priznane zaradi številnih funkcionalnih koristi za krepitev zdravja, predvsem antioksidativnih in protivnetnih lastnosti, ki so pomembne priendometrioza[88]. Phenol-Explorer, prva celovita zbirka podatkov o vsebnosti polifenolov v živilih (http://phenol-explorereu/) (dostopano 12. aprila 2021), razvršča polifenole v šest primarnih skupin: flavonoide, lignane, nefenolne metabolite, druge polifenole, fenolne kisline in stilbeni. Flavonoidi, ki sestavljajo največjo skupino prehranskih polifenolov, so razdeljeni v devet podskupin, vključno z antocianini, halkoni, dihidrohalkoni, dihidroflavonoli, flavonoli, flavanoni, flavoni, flavonoli in izoflavonoidi (http://phenol-explorer.eu/) (dostopano 12. aprila 2021). Zgornja klasifikacija je bila uporabljena za organiziranje strukturno različnih polifenolnih spojin kot obetavnih kandidatov za razvoj novih strategij pri zdravljenju endometrioze. Ta članek opisuje profile molekularnega delovanja polifenolov, ki ciljajo na kompleksno patofiziologijo osnovnih bolezni. Tabela 1 povzema mehanizme delovanja polifenolov in molekularne cilje pri zdravljenju endometrioze.

5.1. Flakonoidi

5.1.1. Flavonoli kvercetin

Kvercetin je naravno prisoten flavonol, ki ga najdemo v različnem sadju in zelenjavi, kot so čebula, cvetača, jabolka, jagodičevje in čili paprike [89]. Kvercetin ima protirakave učinke z zmanjšanjem sposobnosti preživetja rakavih celic ter izboljšanjem apoptoze in avtofagije z modulacijo Akt, tarče rapamicina pri sesalcih (mTOR) in signalnih poti HIF-1 [130]. Študija in vitro je pokazala, da kvercetin zavira celično proliferacijo in inducira zaustavitev celičnega cikla in apoptozo v endocervikalnih celičnih linijah VK2/E6E7 in End1/E6E7. Simptomi celične apoptoze so vključevali fragmentacijo DNA, izgubo potenciala mitohondrijske membrane in znižanje zunajcelične signalno regulirane kinaze 1/2 (ERK1/2), p38 mitogen-aktivirane proteinske kinaze (p38 MAPK) in signalnih molekul AKT [89].

Antiproliferativne in protivnetne učinke intraperitonealno injiciranega kvercetina so opazili pri avtoimplantiranem mišjem modelu endometrioze. Kot odgovor na injekcijo kvercetina so opazili zmanjšanje izražanja ciklina D1 v luminalnem in žleznem epiteliju [89]. Pri podganah z inducirano endometriozo je dajanje kvercetina pomembno zmanjšalo velikost endometrijskih vsadkov ter ravni E2 in TNF v serumu v primerjavi s sorodno kontrolno skupino. Rezultati so pokazali, da je zdravljenje s kvercetinom znatno povečalo aktivnost antioksidantnega encima NAD(P)H kinon oksidoreduktaze 1 (NOO1) in ekspresijo njegovega glavnega transkripcijskega faktorja jedrskega faktorja eritroidnega 2-povezanega faktorja 2(Nrf2). Študija je pokazala, da kvercetin za razliko od konvencionalnih zdravljenj endometrioze ne vpliva nezaželeno na proizvodnjo estrogena in progesterona, kar je poudarilo prednost te spojine pred trenutno uporabljenimi zdravili. Poleg tega so ugotovili regresijo endometrijskih lezij kot učinek okrepljene avtofagije z zaviranjem mTOR in čezmerno ekspresijo markerjev, povezanih z avtofagijo, vključno z Beclin-1 in Atg5, po kombiniranem zdravljenju s kvercetinom in metforminom [90].

Ugodne učinke naravnih učinkovin, ki vplivajo na glavne patofiziološke poti endometrioze, dokazane v predkliničnih modelih, je treba dokazati v kliničnih preskušanjih. Signorile idr. (2018) so raziskovali 30 bolnic, opredeljenih kot stopnja IV endometrioze, zdravljenih tri mesece s prehranskim dopolnilom, ki je vsebovalo npr. 200 mg kvercetina. Kliniki so ocenili zmanjšanje vnetnega odziva in simptomov endometrioze ter njene škodljive učinke na prizadete organe pri bolnicah z endometriozo. Dobljeni eksperimentalni podatki so dokazali pomemben učinek pri zmanjševanju bolečine in drugih onesposobljenih simptomov bolezni pri bolnikih, zdravljenih s prehranskim dopolnilom. Znatno znižanje ravni PGE2 v serumu, opaženo po zdravljenju, je pokazalo protivnetni potencial dodatka. Poleg tega se je pri zdravljenih bolnicah zmanjšala velikost žarišč endometrioze zaradi zmanjšane koncentracije CA-125 v serumu, kot menijo avtorji. Avtorji menijo, da so potrebne nadaljnje študije prehranskih dopolnil v kombinaciji s standardnimi terapijami za vzpostavitev potencialno praktičnih novih strategij zdravljenja endometrioze [91].

5.1.2. Flavoni Apigenin

Znanstveniki domnevajo, da je apigenin(4',5,6-trihidroksi flavon), ki je v znatnih količinah prisoten v različnem sadju (jabolka, grozdje, pomaranče) in zelenjavi (čebula, peteršilj, zelena), primeren za preprečevanje in zdravljenje različnih bolezni, kot so sladkorna bolezen, presnovne motnje, kardiovaskularne in nevronske bolezni ter raka [131]. Apigenin preprečuje ali zavira napredovanje bolezni z vpletenostjo v zaustavitev celičnega cikla, indukcijo apoptoze, protivnetno delovanje in mehanizme za lovljenje prostih radikalov; zato se predlaga tudi kot potencialno terapevtsko sredstvo pri reproduktivnih motnjah [92]. V tem kontekstu je apigenin zmanjšal proliferacijo dveh človeških endometriotskih celičnih linij na način, ki je odvisen od odmerka, in povzročil apoptozo z inhibicijo fosforilacije proteinov ERK1/2 in c-Jun N-terminalne kinaze (JNK) ter povečanjem proapoptotičnih proteinov, vključno z BAX in citokromom c. Poleg tega so celice, zdravljene z apigeninom, kopičile čezmerno ROS, doživele peroksidacijo lipidov in stres endoplazmatskega retikuluma ter izgubile potencial mitohondrijske membrane s povečanjem kalcijevih ionov v citosolu [92]. V drugi študiji je apigenin zmanjšal mitogeno aktivnost, vnetni odziv in oslabil TNF- -celično proliferacijo in sintezo COX-2/PGE2 prek inaktivacije poti NF-kB v endometriotskih stromalnih celicah [93]. Biološki potencial z derivati ​​apigenina bogatih izvlečkov, pridobljenih iz cvetov A. austriaca, je bil prikazan na modelu endometrioze pri podganah. Najbolj aktivna z apigeninom bogata frakcija je izjemno zmanjšala adhezijo in volumne endometrioznih vsadkov ter ravni TNF-, VEGF in I-6 [94]. V skladu z rezultati biološke aktivnosti apigenina se ta flavon predlaga kot potencialno novo terapevtsko sredstvo za premagovanje trenutnih omejitev pri preprečevanju ali zdravljenju endometrioze. Vendar pa so nadaljnje predklinične temeljne raziskave in zlasti klinična preskušanja zelo potrebna.

Baicalein

Baicalein (5,6,7-trihidroksi flavon) je flavonoid, pridobljen iz korenine Scutellaria baicalensis Georgi, ki je tradicionalno zelišče v kitajski zeliščni medicini [132]. Farmakološke lastnosti baicaleina, kot so protitumorski, protibakterijski, protivirusni, protialergijski, antioksidativni in citoprotektivni učinki, so bile nedavno pregledane [95]. Učinki proti raku, tarčni mehanizmi in signalne poti baicaleina vse bolj zanimajo znanstvenike. Baicalein so proučevali pri številnih vrstah malignosti, vključno z rakom mehurja, melanoma, prostate in dojke, pa tudi pri ginekoloških tumorjih, kot sta rak materničnega vratu in jajčnikov [133]. Baicalein je močno zaviral proliferacijo celic raka dojke MCF-7 in induciral apoptozo z zaviranjem transaktivacije, ki jo povzroča 17 -estradiol [134]. Druge študije in vivo so razkrile zaviralni učinek baicaleina proti raku materničnega vratu [135]. Doslej opisani molekularni mehanizmi vključujejo regulacijo celičnega cikla z inhibicijo več ciklinov ali od ciklina odvisnih kinaz (CDK), zaustavitev celične proliferacije prek Wnt/-katenin signalne poti, zatiranje izražanja PD-L1 za spodbujanje protitumorske imunosti, kot tudi kot indukcija apoptoze in avtofagije prek poti ERK/fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat 3-kinaze (PI3K)/Akt in aktivacije kaspaze [136-138]. Zaradi poročil o protitumorskih lastnostih so Jin et al. (2017) in Ke et al. (2021) so ovrednotili antiendometriozni potencial baicaleina z uporabo človeških stromalnih celic endometrija in vitro. Rezultati so pokazali, da baicalein zmanjša sposobnost preživetja ektopičnih stromalnih celic endometrija in inducira apoptozo prek signalne poti NF-kB. Po zdravljenju z baicaleinom se je raven anti-apoptotičnega proteina BCL-2 znatno zmanjšala. Število celic v fazi G1 se je povečalo s hkratnim upadom števila celic v fazah S in G2/M v primerjavi z neobdelanimi kontrolnimi celicami [95]. Novejše ugotovitve kažejo, da baicalein zmanjša invazivnost ektopičnih endometrijskih stromalnih celic, kot je dokazala analiza proteinov, povezanih z invazijo, vključno z MMP-9, MMP-2 in membransko 1-matrično metaloproteinazo (MT 1-MMP)[96]. V mišjem modelu endometrioze je intraperitonealno dajanje baicaleina zaviralo rast ektopičnih lezij, zmanjšalo izražanje MT1-MMP, proproteinske konvertaze MMP (FURIN) in TGFB1. Tako lahko baicalein z močnim pro-apoptotičnim in antiinvazivnim delovanjem zagotovi novo strategijo zdravljenja endometrioze, kot so predlagali avtorji [96]. Obetavni rezultati predkliničnih raziskav kažejo, da je izvajanje kliničnih študij o zdravljenju endometrioze z baicaleinom upravičeno in priporočljivo za pridobitev trdnih dokazov o terapevtskem potencialu baicaleina.

Wogonin

Wogonin (O-metiliran flavon), druga flavonoidna spojina, najdena v izvlečku korenine Scutellaria baicalensis Georgi, je bila v predkliničnih študijah opisana kot protitumorsko sredstvo[97]. Protiproliferativni učinek wogonina je bil analiziran na stromalni celični liniji T-HESC človeškega endometrija in primarnih stromalnih celičnih kulturah, pridobljenih iz biopsij endometrija žensk z endometriozo. V teh modelih in vitro je wogonin znatno zaviral primarno in T-HESC celično proliferacijo, kar je povzročilo zaustavitev celičnega cikla v fazi G2/M in oslabilo ekspresijo ERa. V mišjem modelu endometrioze je wogonin zmanjšal velikost lezije in zmanjšal število celic v stanju proliferacije, hkrati pa povečal število apoptotičnih celic [97].

5.1.3. Izoflavonoida Daidzein in Genistein

Izoflavoni, podskupina flavonoidov, ki jih najdemo v soji, imajo podobno strukturo kot estradiol, vendar naj bi imeli antagonistične estrogenske lastnosti [22]. Strukturne podobnosti zaradi njihove heterociklične fenolne strukture olajšajo vezavo izoflavonov na estrogenske receptorje ER in ER ter posnemajo estrogena delovanja [139]. Sojine izoflavone najdemo predvsem kot glikozide, pri čemer sta daidzein in genistein glavna predstavnika izoflavonskih aglikonov, ki jih je v soji veliko, in jih pretvori -glikozidaza, pridobljena iz bakterij, ki kolonizirajo tanko in debelo črevo [140,141].

Nekaj ​​študij in vitro in in vivo je preučevalo učinek izoflavonov na endometriozo. Z daidzeinom bogati izoflavonski aglikoni (DRIA) so zavirali celično proliferacijo endometriotskih stromalnih celic pri klinično pomembnih koncentracijah. DRIA so privedli do zmanjšanega izražanja I-6, IL-8, COX-2 in omejene aromatazne aktivnosti ter znižanih ravni z glukokortikoidom regulirane kinaze in PGE v serumu. DRIA so prav tako zmanjšale število, težo in Ki-67 proliferativno aktivnost endometriozi podobnih lezij v mišjem modelu endometrioze [142]. Druga študija je pokazala, da genistein povzroči regresijo endometriotičnega vsadka pri modelu podgan. V prisotnosti estrogena je genistein pokazal antagonistično estrogensko aktivnost na endometriotskih vsadkih [98]. Rezultati študij na živalih kažejo, da so DRIA potencialno terapevtsko sredstvo za izboljšanje strategij zdravljenja endometrioze.

Klinične raziskave so pokazale zmanjšano tveganje za razvoj endometrioze po zaužitju sojinih izoflavonov. Pomembna korelacija med višjimi ravnmi izoflavonov v urinu (genistein in daidzein) in zmanjšanim tveganjem za napredovalo endometriozo (stopnja I in IV), vendar ne pojav zgodnje endometrioze (stopnja I in II), je bila opažena v študiji primerov s kontrolnimi primeri, ki je vključevala Japonke [ 99]. Prihodnje klinične študije in meta-analize, ki se osredotočajo na koristi uživanja izdelkov, bogatih s fitoestrogeni, pri bolnicah z endometriozo so nujno potrebne.

Puerarin

Puerarin je primarna bioaktivna sestavina, izolirana iz korenine Pueraria lobata. Ima dokazan potencial pri obvladovanju bolezni srca in ožilja, cerebrovaskularnih motenj, raka, Parkinsonove bolezni, Alzheimerjeve bolezni, sladkorne bolezni in diabetičnih zapletov [143]. Puerarin je imel vazodilatacijski učinek z aktiviranjem visoke prevodne napetosti in s kalcijem aktiviranih kalijevih kanalov na modelih podgan. Puerarin bi lahko znatno zaviral diabetične vaskularne zaplete z zmanjšanjem P-selektina, lipoproteinov nizke gostote in holesterola v krvi ter znižanjem izražanja mRNA adhezijskih molekul aortne vaskularne celice pri diabetičnih podganah. Preventivno delovanje puerarina proti nevrodegeneraciji, povzročeni z oksidativnim stresom, so pripisali blokiranju prekomerne proizvodnje ROS in peroksidacije lipidov, induciranju izražanja jedrskega proteina Nrf2 in aktiviranju katalaze in GSH peroksidaze ter ravni transkripcije in prevajanja heme oksigenaze 1 [143].

Puerarin se običajno obravnava kot fitoestrogen, ker se veže na estrogenske receptorje in tekmuje z estradiolom, da pokaže antiestrogeni učinek [144]. Njegova vloga pri zdravljenju endometrioze, od estrogena odvisne motnje, je bila dobro pojasnjena v več študijah. Puerarin je zaviral invazijo in vaskularizacijo endometrioznega tkiva, ki ga aktivira E2, z zmanjšanjem kopičenja MMP-9, ICAM-1 in VEGF ter povečanjem ravni tkivnega zaviralca metaloproteinaze 1 (TIMP-1) v primarnih endometriotskih stromalnih celicah in v modelu piščančje horioalantoične membrane in vivo [100]. Puerarin lahko zavre z estrogenom stimulirano proliferacijo endometriotskih stromalnih celic in zniža raven transkripcije in beljakovin ciklina D1 in cdc25A s spodbujanjem rekrutiranja ER korepresorjev in omejevanjem rekrutiranja koaktivatorjev. Raziskava kaže, da je od puerarina odvisna interakcija med ER in korepresorskimi kompleksi lahko ključna za antiestrogeni učinek puerarina, kar kaže, da bi bil ta izoflavon lahko potencialna terapevtska spojina za zdravljenje endometrioze [101]. Raziskave in vivo so pokazale, da puerarin zavira aromatazo in COX-2 v ektopičnem endometriju, s čimer zmanjša E2 in PGE2 in posledično preprečuje rast ektopičnih endometrijskih celic [102]. Klinične študije o potencialu puerarina pri zdravljenju endometrioze do danes niso bile izvedene.

5.1.4. Flavanoni Naringenin

Naringenin, ki ga večinoma najdemo v citrusih, je znan po tem, da ima antioksidativne, antiproliferativne, protivnetne in antiangiogene lastnosti pri kroničnih in presnovnih boleznih [145,146]. Kot so poročale predklinične študije, je pri raku naringenin povzročil celično smrt, posredovano z ROS, in zaviral celično migracijo in invazijo [146,147]. Naringenin, ki je fitoestrogen, poslabša signalizacijo ERo z motnjami v signalnih poteh MAPK, PI3K in ERK1/2[148]. Glede na biološki potencial so se znanstveniki lotili raziskav, da bi ocenili meliorativno vlogo naringenina pri endometriozi.

Študije in vitro so pokazale, da naringenin zavira proliferacijo in inducira apoptozo v celicah endometrioze z zmanjšanjem potenciala mitohondrijske membrane in nastajanja ROS. Apoptotični učinek naringenina je vključeval aktivacijo celičnih signalnih poti PI3K in MAPK [103]. Študija na živalih je pokazala potencial naringenina proti endometriozi z zmanjšanjem izražanja različnih prognostičnih označevalcev endometrioze (TAK1, PAK1, VEGF, PCNA, MMP2 in MMP-9) v endometrioznih lezijah, ki so se razvile pri podganah. Naringenin je preprečil širjenje endometrioze prek protivnetnih mehanizmov z moduliranjem serumske ravni TNF-, NO in proapoptotičnih učinkov kot prekomerne proizvodnje ROS in izgube potenciala mitohondrijske membrane. Poleg tega je naringenin izzval izčrpavanje Nrf2, transkripcijskega faktorja, ki nadzoruje transkripcijo endogenih antioksidativnih encimov, ki ščitijo celice pred oksidativnimi poškodbami in posledično znižano regulacijo citoprotektivnih genov, s čimer zavira proliferacijo endometriotičnih celic [104]. Glavna usmeritev za prihodnje študije, ki so jo navedli znanstveniki, se nanaša na nadaljevanje raziskav potenciala naringenina pri zdravljenju endometrioze z uporabo vzorcev endometrija iz večje populacije bolnic z endometriozom [104].

5.1.5. Chalcones Xanthohumol

Ksantohumol, prenilirani flavonoid, izvira iz naringenin halkona in ga najdemo v ženskih socvetjih hmelja (Humulus lupulus L.)[149]. Številne študije so pokazale njegovo pleiotropno kemopreventivno delovanje pri raku zaradi njegovih antiproliferativnih, protivnetnih in antiangiogenih lastnosti [149]. Ksantohumol je učinkovito zaviral razvoj endometriotskih lezij in zmanjšal raven proteina PI3K v mišjem modelu endometrioze BALB/c. Poleg tega je ksantohumol zmanjšal gostoto mikrožil in ni negativno vplival na organe reproduktivnega trakta, kar kaže na njegov potencial za selektivno zdravljenje endometrioze [105].

5.1.6. Flavanoli Epigalokatehin galat

Epigalokatehin galat (EGCG) je glavni flavanol, ki ga najdemo v črnem in belem čaju, zlasti v zelenem [150]. Ta spojina je bila deležna ogromne farmakološke pozornosti zaradi svojih domnevnih pozitivnih učinkov na zdravje pri zdravljenju različnih vrst raka, ki temeljijo na njenih antioksidativnih, antiangiogenih in antiproliferativnih lastnostih [151,152]. Študije ex vivo so pokazale, da je EGCG zaviral celično proliferacijo in induciral celično smrt epitelijskih celic endometrija iz človeških biopsij [119]. Zanimivo je, da je EGCG učinkoviteje zaviral celično proliferacijo endometrijskih stromalnih celic kot njihovi običajni primerki, kot so endometrijske stromalne celice [152]. Študije, ki sta jih izvedla Matsuzaki in Darcha (2014), so pokazale, da je zdravljenje z EGCG pomembno zaviralo proliferacijo,

migracijo in invazijo na endometrijske in endometrijske stromalne celice preko inhibicije signalnih poti MAPK in Smad. EGCG je tudi oslabil celično posredovano krčenje kolagenskega gela glede na endometrijske in endometrijske celice. Zdravljenje z EGCG je znatno zmanjšalo izražanje markerjev SMA, kolagena-I, fibronektina (FN) in rastnega faktorja vezivnega tkiva (CTGF), za katerega je znano, da sodeluje pri fibrogenezi v endometriotičnih stromalnih celicah [106]. Druga študija je pokazala, da je dvotedensko zdravljenje z EGCG zmanjšalo endometriotske lezije z znižanjem ekspresije angiogene mRNA VEGFA in zvišanjem ekspresije mRNA NF-kB in MAPK1 [153]. Nadaljnji poskusi so pokazali, da je EGCG zaviral angiogenezo, povezano z endometriozo, z zmanjšanjem števila in velikosti mikrožil ter ekspresije in signalizacije VEGF-C/VEGF receptorja 2 (VEGFR-2) [107]. Predzdravilo EGCG (pro-EGCG. EGCG out acetate) z izboljšano stabilnostjo in biološko uporabnostjo je pokazalo večjo antioksidativno, antiangiogeno in zaviralno aktivnost kot EGCG v modelu miši. Zdravljenje s pro-EGCG je povzročilo slabo neovaskularizacijo lezije in zmanjšano koncentracijo VEGF v plazmi [108]. EGCG, ki ima močne učinke proti raku, bi lahko predstavljal antiangiogeno sredstvo za endometriozo.

Trenutno je kitajska univerza v Hong Kongu začela klinično preskušanje za oceno učinkovitosti in varnosti zelenega čaja pri endometriozi. V študiji bo 185 bolnic z endometriomom naključno razvrščenih bodisi v poskusno skupino, ki bo prejela EGCG visoke čistosti (400 mg SUNPHENON EGCG) dvakrat na dan, bodisi v skupino s placebom. Dajanje dodatka bo trajalo tri mesece pred načrtovano operacijo. Sprememba velikosti endometriotske lezije bo primarni izmerjeni rezultat študije. Poleg tega so spremljanje bolečine, kakovosti življenja, endometriotskih lezij, zbranih kot biopsije, števila in gostote neovaskulature ter hudih neželenih dogodkov in neželenih učinkov načrtovani kot sekundarni rezultati (Clinical Trials.gov ID: NCT02832271).

5.2. Drugi polifenoli kurkumin

Kurkumin je polifenolni monomer, ekstrahiran iz kurkume Curcuma longa L. Znanstvene raziskave kažejo, da ima kurkumin nekatere potencialne terapevtske vloge kot protivnetno sredstvo, sredstvo proti raku in staranju [154]. Več študij in vitro in in vivo je dokazalo njegovo farmakološko delovanje pri zdravljenju endometrioze.

V človeških endometriotskih stromalnih celicah je kurkumin oslabil TNF- -spodbudil izražanje ICAM-1, VCAM-1 in izločanje IL-6, IL-8 in MCP -1 z zaviranjem aktivacije transkripcijskega faktorja NF-kB [109]. Poleg tega je kurkumin zmanjšal proliferacijo celic endometrija z znižanjem ravni estrogena [110]. Poleg tega je zdravljenje s kurkuminom spremenilo morfologijo človeških endometrijskih in stromalnih celic endometrija ter motilo celično proliferacijo in delitev celic. Kurkumin je zaustavil celični cikel v fazi G1 in induciral apoptozo z znižanjem ekspresije VEGF v človeških endometrijskih in endometrijskih stromalnih celicah [111]. Nedavna študija je pokazala, da je kurkumin močan zaviralec izločanja provnetnih in proangiogenih kemokinov in citokinov s stromalnimi celicami, pridobljenimi iz evtopičnega endometrija pri endometriozi, in s strani normalnih stromalnih celic endometrija [112].

V mišjem modelu je bilo dajanje kurkumina povezano z zmanjšanjem napredovanja endometrioze in aktivacijo apoptoze. Kurkumin je povzročil regresijo endometrioze pretežno preko mitohondrijske poti apoptoze, posredovane s citokromom c, apoptotični odzivi pa vključujejo tako p53-odvisne kot neodvisne poti. Kurkumin je deloval kot zaviralec translokacije NF-kB in znižal MMP-3 ter tako posredoval pri regresiji endometrioze [113]. Poleg tega je terapija s kurkuminom pri miših z endometriozo pokazala zaščitno vlogo pred peroksidacijo lipidov in oksidacijo beljakovin [114]. V eksperimentalnih modelih podgan je kurkumin zmanjšal težo in volumen endometrioznih tkiv na način, ki je odvisen od odmerka, z znižanjem ekspresije VEGF [115]. Kurkumin je zaviral razvoj endometrioznih žarišč z motnjami v gostoti mikrožil in pokazal močno antiangiogeno aktivnost [116]. Če povzamemo, kurkumin cilja na več molekul

in celični mehanizmi v patogenezi endometrioze, kot so vnetje, pritrditev in angiogeneza, ki bi lahko znatno izboljšali in razbremenili obvladovanje endometrioze.

Zanimivo je, da je Medicinska univerza na Dunaju rekrutirala bolnike z endometriozo za randomizirano intervencijsko klinično preskušanje prehranskega dopolnila s kurkuminom, imenovanega Flexofytol, ki so ga dajali v dveh kapsulah, ki sta vsebovali 42 mg kurkumina dvakrat na dan štiri mesece. Kliniki so domnevali, da bo povprečna ocena bolečine od izhodišča do štirih mesecev po začetku zdravljenja primarni izmerjeni rezultat. Kot sekundarne rezultate so opredelili zmanjšanje števila dni z bolečino, ublažitev disparevnije, disurije, dishezije ter spremembo kakovosti življenja in spolne funkcije (Clinical Trials.gov ID: NCT04150406).

5.3. Fenolne kisline Rozmarinska kislina

Rožmarinska kislina, ki jo najdemo v več rastlinah, kot so Rosmarinus Officinalis, Salvia officinalis in Thymus sp., je fenolna spojina z različnimi zdravilnimi in zdravilnimi lastnostmi [155,156]. Njegove antioksidativne, protivnetne, protitumorske in antiangiogene funkcije so lahko pomembne za zdravljenje endometrioze. Farellina ekipa (2018) je ocenila potencial rožmarinske kisline in karnozne kisline (fenolnega diterpena) proti endometriozi, ki se pojavljata skupaj v rožmarinu (Rosmarinus officinalis) in navadnem žajblju (Salvia officinalis). Uporabili so kulturo stromalnih celic človeškega endometrija in model BALB/c z induciranimi lezijami, podobnimi endometriotu. V študiji sta obe spojini zavirali celično proliferacijo in zmanjšali velikost endometriotskih lezij pri miših. Poleg tega je rožmarinska kislina spodbujala apoptozo v endometrijskem tkivu in zmanjšala znotrajcelično kopičenje ROS v stromalnih celicah človeškega endometrija [97].

5.4.Stilbenes Resv eratrol

Resveratrol je fitoaleksin polifenol, ki ga različne rastline naravno proizvajajo kot odziv na ultravijolično sevanje in glivične okužbe [157l. Resveratrol je naravno prisoten v številnih rastlinskih vrstah, vključno z arašidi, jagodami, stročnicami in travami; vendar sta najbogatejši vir resveratrola grozdje in rdeče vino. Prva znanstvena poročila o fenomenu resveratrola, predstavljena leta 1992, so nakazala resveratrol kot kardioprotektivno sredstvo, naslovljeno na francoski paradoks, in sprožila obsežno raziskovalno dejavnost te spojine [158]. Poleg svojih kardioprotektivnih učinkov je resveratrol postal dobro znan zaradi svojega protirakavega potenciala, ki je bil prvič dokazan nekaj let kasneje, kot se je izkazalo v njegovi sposobnosti zatiranja vseh stopenj karcinogeneze [159]. Od takrat številne študije kažejo, da ima resveratrol različne zdravju koristne lastnosti, vključno z delovanjem proti raku, protivnetnim, antioksidativnim, protimikrobnim in antiangiogenim [160]. Prav tako lahko zaščiti pred številnimi boleznimi, povezanimi s staranjem, kot so bolezni srca in ožilja, sladkorna bolezen, artritis in nevrodegenerativne motnje [161].

Predlaganih je bilo več možnih molekularnih tarč za zaščitne učinke resveratrola. COX-2, ključni regulator razvoja tumorigeneze in cirkulatorne homeostaze, je zaviral resveratrol v in vitro in in vivo modelih raka. Kardiovaskularne koristi resveratrola se nanašajo na njegovo lastnost, da olajša proizvodnjo NO v endotelu, preprečuje trombogene in aterogene procese s sproščanjem žilnih gladkih mišičnih celic in uravnavanjem krvnega pretoka [161]. Zmožnost resveratrola za podaljšanje življenjske dobe je osnova za aktiviranje tihega homologa 1 (SIRT1) informacijske regulacije tipa parjenja, histonske deacetilaze razreda IⅢI, ki je odgovorna za nadzor izražanja genov, popravila DNK, metabolizma, odziva na oksidativni stres, mitohondrijske funkcije in biogeneze. SIRT1 ščiti celice pred onkogeno transformacijo in deluje na specifične tarče v definiranih celičnih signalnih poteh v tumorjih. Poročali so, da ima resveratrol nevroprotektivne, protitumorske funkcije prek aktivacije SIRT1 [162].

Resveratrol na splošno velja za inovativno naravno sredstvo v alternativni in dopolnilni terapiji hudih stanj, saj vpliva na številne ključne transdukcijske poti, ki sodelujejo pri napredovanju bolezni. Predlagano je, da protivnetni potencial resveratrola, vključno z zaviranjem sinteze prostaglandinov, verjetno prispeva k preprečevanju in zdravljenju endometrioze [163]. Terapevtski učinek resveratrola na endometriozo so prvi ovrednotili Bruner-Tran et al. (2011). Poročali so, da bi resveratrol lahko zmanjšal število in velikost endometrijskih lezij v modelu gole miši. Učinek resveratrola je bil povezan z zmanjšano proliferacijo endometrijskih celic in povečano apoptotično celično smrtjo v lezijah. V študiji in vitro je resveratrol povzročil od koncentracije odvisno zmanjšanje invazivnosti endometrijskih stromalnih celic [117]. Od tega poročila se je zanimanje za resveratrol znatno povečalo, vključno z zaščitnimi mehanizmi resveratrola pri endometriozi.

V naslednji raziskavi je resveratrol zmanjšal proliferacijo epitelijskih celic človeškega endometrija in povečal apoptozo v primarnih kulturah |119]. V primerjavi z estrogenom je resveratrol pri nizkih koncentracijah deloval kot agonist, medtem ko je imel pri visokih koncentracijah antagonistično vlogo. Pri imunsko oslabelem mišjem modelu endometrioze so opazili zmanjšano celično proliferacijo v leziji s sočasnim znižanjem epitelijskih ravni ERa [118]. Poleg tega je nedavna študija pokazala, da je zdravljenje z resveratrolom zmanjšalo izražanje IGF-1 in HGF, ključnih molekul pri rasti endometriotske lezije in angiogenezi, v evtopičnih in ektopičnih stromalnih celicah endometrija, pridobljenih iz bolnikov z endometriozo [120]. Druga nedavna študija je preučevala učinek resveratrola v različnih koncentracijah na rast tkiva, angiogenezo in izločanje NO ter izražanje genov, povezanih z apoptozo, v človeškem endometrijskem in endometrijskem tkivu v 3D kulturi. Povprečna rast endometriotičnega in endometrijskega tkiva je med zdravljenjem z resveratrolom pokazala znatno inhibicijo, odvisno od odmerka. Poleg tega je resveratrol odvisno od odmerka in časa zmanjšal koncentracijo NO v tkivih endometrija in endometrija. Eksperimentalni podatki so tudi pokazali, da se je izražanje proapoptotičnih genov P53, BAX, CASP3 in SIRT1 znatno povečalo v tkivih endometrija in endometrija po zdravljenju z različnimi odmerki resveratrola [121]. Študija in vitro je pokazala protivnetni učinek resveratrola, ki se odraža v zatiranju MCP-1, I-6, I-8 in RANTES v ektopičnih stromalnih celicah endometrija žensk z endometriozom [122] .

Več obetavnih doslednih študij in vivo je poročalo o ugodnih učinkih resveratrola na endometriotske lezije na živalskih modelih. Resveratrol je namreč s svojimi antiangiogenimi in protivnetnimi lastnostmi oslabil vnetni odziv v peritonealnem okolju in zmanjšal razvoj endometrioze. Zaviralni učinek resveratrola je bil ovrednoten z uporabo eksperimentalno induciranega modela endometrioze pri podganah. Rezultati so pokazali znatno zmanjšanje velikosti vsadka, zmanjšanje VEGF in MCP-1 v peritonealni tekočini in VEGF v plazmi ter močno zavrto izražanje VEGF v endometrijskem tkivu znotraj znatnih histoloških sprememb v endometrijskih žariščih po { {3}}dnevno zdravljenje z resveratrolom v odmerku 10 mg/kg [123]. V podobnem modelu podgan z inducirano endometriozo so učinkovitost resveratrola ocenili na podlagi njegove sposobnosti zaviranja angiogeneze in vnetja. Po 21-dnevnem dajanju je resveratrol v odmerku 60 mg/kg zmanjšal površine vsadkov in znižal ravni VEGF in MCP-1. Zanimivo je, da je bil terapevtski potencial resveratrola primerljiv z levprolid acetatom, ki se uporablja kot zdravilo pri konvencionalnem zdravljenju endometrioze |124]. V drugi študiji na modelu endometrioze pri podganah je resveratrol zaradi svojih močnih antioksidativnih lastnosti pokazal meliorativne učinke na endometriotske vsadke. Po zdravljenju so znanstveniki opazili od odmerka odvisno zmanjšanje volumna endometriotičnega vsadka in povečane aktivnosti SOD in GPX v serumih in tkivih podgan [125]. V novejši študiji so Kong et al. (2020) so predstavili vlogo epitelno-mezenhimskega prehoda v patogenezi endometrioze in potencial supresije resveratrola v poteh, povezanih z metastazami pri endometriozi. Resveratrol je zaviral proliferacijo, migracijo in invazijo stromalnih celic endometrija v in vitro kulturah in zaviral ektopično rast endometrija v modelu endometrioze pri miših. Kongova ekipa je opazila, da je resveratrol zaviral epitelno-mezenhimski prehodni proces pri endometrioznih miših in endometrijskih celicah. V teh eksperimentalnih modelih je resveratrol zmanjšal izražanje z metastazami povezanega proteina 1 (MTAl) in transkripcijskega faktorja cinkovega prsta E-box-binding homeobox 2 (ZEB2), bistvenih sestavin, ki prispevata k metastazam s spodbujanjem transformacije epitelijskih celic v mezenhimske celice [126].

Kliniki so v več kliničnih preskušanjih raziskovali tudi terapevtski potencial resveratrola pri endometriozi. Večina kliničnih študij je na splošno predvidevala sposobnost resveratrola, da okrepi delovanje peroralnih kontraceptivov pri zdravljenju endometrioze s svojim hipoestrogenim delovanjem [164]. Maia idr. (2012) so ocenili prednosti povezave resveratrola s peroralnimi kontraceptivi za obvladovanje bolečine, povezane z endometriozo. Učinek resveratrola so spremljali pri 12 bolnikih, ki jim po zdravljenju s peroralnim kontraceptivom, ki je vseboval drospirenon z etinilestradiolom, ni uspelo ublažiti bolečine. Po dveh mesecih uporabe 30 mg resveratrola k standardni hormonski terapiji je 82 odstotkov bolnic poročalo o popolnem prenehanju dismenoreje in znatnem zmanjšanju pojava bolečine. V ločenem poskusu so isti avtorji raziskovali potencial resveratrola za uravnavanje izražanja COX-2 in aromataze, saj je zmanjšanje teh encimov pomembno pri premagovanju kronične bolečine v medenici. Kliniki so analizirali ekspresijo aromataze in COX-2 v tkivu endometrija 42 bolnic, od katerih je 26 bolnic prejemalo kombinacijo resveratrola s peroralnim kontraceptivom. Rezultati so pokazali, da kombinirana terapija uspešno zmanjša izražanje aromataze in COX-2 v primerjavi s samo hormonsko terapijo [127].

Drugo klinično preskušanje, ki je preučevalo uporabo resveratrola kot adjuvantnega zdravljenja bolečine, je predvidevalo randomizirano, dvojno slepo, nadzorovano primerjavo resveratrola s placebom za zdravljenje bolečine, povezane z endometriozo. Študija je vključevala 44 primernih žensk z laparoskopsko diagnozo endometrioze. Raziskoval je, ali lahko 40 mg/dan resveratrola z monofaznimi kontracepcijskimi tabletami zmanjša rezultate bolečine po 42 dneh jemanja. Rezultat ni pokazal nobene razlike med zdravljenji pri primerjavi rezultatov bolečine med skupinami po zdravljenju z resveratrolom in kontracepcijo ter kontracepcijo s placebom. Sekundarni rezultati te raziskave so izmerili ravni CA-125 in prolaktina. Pridobljeni podatki so dokumentirali znižanje plazemske ravni CA-125 v skupini, ki je prejemala placebo in resveratrol, niso pa odkrili sprememb ravni prolaktina [165].

Pred kratkim so raziskovalci na Teheranski univerzi medicinskih znanosti izvedli raziskovalno klinično preskušanje, ki je vključevalo 34 bolnic z neplodnostjo, povezano z endometriozo. Udeleženci študije, naključno in enakovredno razdeljeni v kontrolno in terapevtsko skupino, so v zadnjih treh tednih jemali 400 mg resveratrola dvakrat na dan 12-14 tednov skupaj s peroralnimi kontraceptivi. Klinično preskušanje je pokazalo, da lahko resveratrol spremeni vnetni proces v endometriju žensk z endometriozo. Dobljeni rezultati so razkrili znižano regulacijo mRNA in izražanja beljakovin MMP-2 in MMP-9 v endometrijskem tkivu, endometrijski tekočini in serumu po zdravljenju z resveratrolom. Na koncu so avtorji poudarili potrebo po nadaljnjih raziskavah o vplivu resveratrola na izražanje MMP-2 in MMP-9 pri ženskah z endometriozo [128].

Ista skupina znanstvenikov je preučevala učinek resveratrola na izražanje VEGF in TNF v evtopičnem endometriju neplodnih bolnic z endometriozo znotraj implantacijskega okna v randomiziranem raziskovalnem preskušanju. Kot prej je študija vključevala 34 bolnikov, razdeljenih v skupino, nadzorovano s placebom, in skupino za zdravljenje 17 bolnikov, ki so 12 do 14 tednov prejemali 400 mg resveratrola. Dobljeni rezultati so pokazali, da je resveratrol zmanjšal izražanje VEGF in TNF kot markerjev angiogeneze in vnetja. Po mnenju avtorjev so potrebna nadaljnja klinična preskušanja, da se razkrije vpletenost resveratrola v različne poti, kot so angiogeneza, vnetje in oksidativni stres, da se potrdi potencial resveratrola kot terapevtskega pristopa pri zdravljenju endometrioze [129].

6. Sklepi in prihodnje perspektive

Patofiziološki mehanizmi, ki sodelujejo pri razvoju izjemno heterogene bolezni, kot je endometrioza, še niso popolnoma razjasnjeni, razpoložljivi načini zdravljenja pa so trenutno omejeni. Zdi se, da je potrebno odkritje novih terapevtskih učinkovin in izboljšanje obstoječih strategij zdravljenja. Naravni polifenoli izkazujejo pleiotropni profil delovanja in lahko izvajajo antiendometriotske učinke preko obsežnih interakcij z več molekularnimi tarčami, povezanimi z endometriozo, kot so celična proliferacija, apoptoza, vnetje, oksidativni stres, angiogeneza in invazivnost. Poleg tega lahko nekatere od teh fitokemikalij izvajajo močan fitoestrogenski učinek, ki modulira estrogenska omrežja, ne da bi povzročil resne stranske učinke v nasprotju s konvencionalno antiestrogensko terapijo proti endometriozi. Razpoložljivi rezultati nekaterih študij razkrivajo, da naravne bioaktivne spojine ne vplivajo na plodnost, reproduktivne organe in razvoj potomcev [105,108]. Poleg tega je alternativni pristop k zdravljenju endometrioze s terapevtskim potencialom, podobnim običajnemu zdravljenju, poceni in primeren za dolgotrajno in varno zdravljenje bolnic z endometriozo.

Vendar pa so obstoječi dokazi, ki kažejo na privlačnost naravno prisotnih snovi za zdravljenje endometrioze, pridobljeni predvsem s predkliničnimi raziskavami in vitro in študijami na živalih. Kljub številnim opravljenim kliničnim preskušanjem še vedno ni dovolj dokazov, da bi priporočili izvajanje naravnih strategij zdravljenja v vsakodnevnih kliničnih aplikacijah. Poleg tega podrobni farmakokinetični in farmakodinamični podatki o uporabi številnih polifenolov še vedno niso na voljo; zato so potrebne nadaljnje klinične študije za potrditev učinkovitosti teh spojin pri zdravljenju endometrioze. Druga pomembna omejitev je pomanjkanje fiziološkega pomena visokih odmerkov polifenola, ki jih ni mogoče doseči z rutinskim uživanjem hrane, ki se običajno uporabljajo v eksperimentalnih modelih endometrioze in vitro. Poleg tega je večina študij in vitro pokazala terapevtski potencial naravno prisotnih polifenolov brez upoštevanja njihove prebave v prebavilih in presnove s črevesnimi mikroorganizmi. Obsežna presnova polifenolnih spojin v prebavilih vpliva na njihovo biološko uporabnost in absorpcijo v črevesju ter posledično na njihovo terapevtsko učinkovitost v tkivih in organih. Poleg tega so pri kombiniranju naravnih učinkovin s konvencionalno farmakoterapijo obvezne študije o interakcijah med bioaktivnimi spojinami in zdravili. Potrebno je poznavanje natančnih mehanizmov delovanja naravnih spojin v omrežju endometrioze več celičnih signalnih poti in potrebne so nadaljnje študije na to temo.

Treba je poudariti, da lahko prekomerno uživanje polifenolov, zlasti kot visoko koncentriranih dodatkov, izoliranih iz prehranskega matriksa, povzroči škodljive učinke na zdravje [166]. Poročali so o zmanjšanem transportu tiamina in folne kisline zaradi pre-absorpcijskih interakcij polifenolov med prebavo v gastrointestinalnem traktu. Podobno je mogoče opaziti pomembne spremembe v biološki uporabnosti nekaterih zdravil zaradi interakcije polifenolov s prenašalci zdravil ali prebavnimi encimi [167]. Poleg tega lahko polifenoli izvajajo kelatni učinek železa in zmanjšajo absorpcijo železa, kar vodi do poslabšanja statusa železa. Predhodno objavljena raziskava je domnevala, da izoflavoni, pridobljeni iz soje, škodljivo vplivajo na bolnike z endometriozo in na estrogen občutljivim rakom dojk in endometrija zaradi estrogenom podobnih bioloških aktivnosti in lastnosti, ki vplivajo na hormone [168,169]. Vendar najnovejša klinična preskušanja niso potrdila škodljivih učinkov izoflavonov in drugih fitoestrogenov na ženske s tveganjem in aktivnim od estrogena odvisnim rakom [170,171]. Po najnovejših poročilih so hrana in dodatki, bogati z izoflavoni, varni prehranski dejavniki za ženske v peri- in po menopavzi ter bolnike z endometriozo [99,172].

Po našem mnenju ni verjetno, da bi naravne terapije endometrioze služile kot izključna terapevtska strategija in imele močan kurativni učinek, lahko pa premagajo simptome, povezane z endometriozo. V kombinaciji z natančnimi medicinskimi metodami, individualno prilagojenimi potrebam bolnikov, lahko naravne spojine predstavljajo sestavni del in osrednjo usmeritev razvoja prihodnjih terapevtskih konceptov endometrioze.

Financiranje: Ta publikacija je bila sofinancirana v okviru programa poljskega ministrstva za znanost in visoko šolstvo: »Regionalna pobuda odličnosti« v letih 2019-2022(št. 005/RID/2018/19)«, znesek financiranja 12 000 000 PLN Navzkrižje interesov: Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.