3. del: Protikancerogeni učinek naravnih in sintetičnih halkonov

Kliknite povezavo, če želite izvedeti 1. del:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Kliknite povezavo, če želite izvedeti 2. del:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Za več informacij kontaktirajtetina.xiang@wecistanche.com

4. Sintetični derivati ​​halkonov z lastnostmi proti raku

Dejavnosti proti rakunaravnih halkonov je povzročilo povečano zanimanje za identifikacijo novih sintetičnih halkonov z lastnostmi proti raku. Cilji sinteze novih biološko aktivnih halkonov so identifikacija spojin z vrhunskimi fizikalno-kemijskimi in biološkimi lastnostmi. Za pridobitev halkonov z vrhunskimi antikancerogenimi lastnostmi so bile uporabljene tri metode modulacije naravnih halkonov: (1) modulacija dveh aromatskih ostankov (aldehida in acetofenona) halkonov; (2) zamenjava aromatskih ostankov s heteroaromatskimi ostanki; in (3) pridobivanje hibridov s konjugacijo z drugimi molekulamiprotitumorskilastnosti. Različni substituenti na dveh aromatskih ostankih halkonov, odvisno od njihovega položaja, vplivajo naproti rakuz motnjami v različnih bioloških tarčah [158]. Znano je, da so biološke lastnosti halkonov odvisne od prisotnosti in števila hidroksi in metoksi skupin na dveh aromatskih podenotah. Na primer, halkoni s tremi metoksi skupinami v molekuli na položajih 3, 4 in 5 acetofenona zavirajo transportno aktivnost P-glikoproteina in preprečujejo nastanek odpornosti na terapijo [155,159].

Kliknite tukaj, če želite izvedeti več o izdelkih

4.1.XN acilni derivati

Izhajajoč iz ideje, da je esterifikacijaflavonoidije način za spreminjanje hidrofobnega značaja spojin, vrsto mono- in diacetiliranih derivatov XN (spojine 14-20, tabeli S1 in S2) so sintetizirali Zolnierczyk et al. Antiproliferativne aktivnosti XN in njegovih derivatov so testirali in vitro na celičnih linijah HT-29. Tri spojine iz serije (spojine 14-16) so pokazale bioaktivnosti, podobne XN, štiri testirane spojine (spojine 17-20) pa so imele nižje bioaktivnosti. Iz dobljene serije nobena spojina ni imela večje aktivnosti kot XN [215].

Druga serija derivatov XN je bila pridobljena s ciklizacijo prenilne skupine iz njene strukture. Tako so serijo šestih cikličnih derivatov halkonov (tabeli S1 in S2, spojine 21-26) pridobili Poplonski et al. Antiproliferativno delovanje dobljenih spojin smo ovrednotili na treh človeških celičnih linijah (MCF-7, PC-3 in HT-27). Učinkovitost derivatov XN smo ocenili z metodo SRB. Vse pridobljene spojine so pokazale zmerno/povečano bioaktivnost, najbolj ranljiva celična linija je MCF-7. Spojini 21 in 23((E)-1-(5-hidroksi-7-metoksi-2,2-dimetil-2H-kromen-6- il)-3-(4-hidroksifenil)prop-2-en-1-on in (E)-1-(5-hidroksi-7-metoksi Najbolje se je izkazal -2,2-dimetilkroman-8-il)-3-(4-hidroksi fenil)prop-2-en-1-on) aktivnost na linijah PC-3, njihovo delovanje pa je primerljivo z aktivnostjo standarda (cis-platine) [216].

4.2. Chalcone Derioatioes, ki vsebuje diaril etrski del

Wang et al. sintetizirali derivate halkona z ostankom diaril etra (tabeli S1 in S2, spojine 27-42) v molekuli in ovrednotili njihovo antiproliferativno aktivnost na treh celičnih linijah (MCF-7, HepG2 in HCT116). Rezultati kažejo, da ima večina spojin zmerno/dobro aktivnost na treh celičnih linijah z IC50 med 3,44 ±0,19 in 8,89±0,42 μM. Iz dobljene serije je spojina, substituirana z 4-metoksi na aldehidu (tabeli S1 in S2, spojina 28), najbolj aktivna spojina (IC50=3.44±0.19, 4,64±0.23 oziroma 6,31±0.27uMon MCF-7, HepG2 oziroma HCT116). Zamenjava 4-metoksi skupine s 4-dialkilamino (tabeli S1 in S2, spojina 29) je povzročila znatno zmanjšanje neaktivnosti. Ta spojina je močan zaviralec polimerizacije tubulina z mehanizmom, podobnim kolhicinu. Poleg tega ima 4-metoksihalkon (spojina 28) antiproliferativne lastnosti na celicah MCF-7 s povečanjem odstotka celic v fazi G2/M. Poleg tega halkon inducira apoptozo celic MCF-7, kot je bilo ugotovljeno z metodo Annexin V-FITC/PI. Študije priklopa kažejo na vezavne energije -8.0 kcal/mol za vezavo tubulinske spojine 28, v žepu katere prevzame konformacijo v obliki črke Y. 4-metoksi in trimetoksifenilne skupine spojin tvorijo močne hidrofobne vezi z ostanki Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 in Ala354. Poleg tega fenilna skupina spojin tvori kationsko interakcijo z ostankom Lys254. Poleg tega spojina tvori dve vodikovi vezi z ostankoma Asn101 in Ser178. Te interakcije olajšajo zasidranje spojine 28 na mesto vezave tubulina [150,217].

4.3. Chalcone Derioatioes, ki vsebuje sulfonamidni del

, -Nenasičene derivate sulfonamida (tabeli S1 in S2, spojine 43-54) so pridobili in fizikalno kemijsko okarakterizirali Castano et al. Iz vrste spojin so imele spojine 43, 44, 45 in 50 citotoksični učinek pri 10 μM. Vse hibridne molekule so bile aktivne na celični liniji HTC-116 (-78.33-44.62 odstotkov) in U251 (celična linija glioblastoma,-4.20-35 .40 odstotkov ). Spojini 44 in 50 sta bili najbolj aktivni na večini celičnih linij （IC50=0.57-12.4 μM za spojino 44 in 1.56-40.1 uM za spojino 37）. Chalcone 44 je imel najboljše aktivnosti na levkemičnih celičnih linijah K562（IC50=0.57 μM）. Spojina je imela tudi dobro sposobnost zaviranja linij HCT-116 (IC50=1.36 uM, linij melanoma LOX IMVI （IC50=1.28 μM） in MCF-7 （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Bis-Chalcon Derioatioes

Spojine, ki imajo v molekuli dve podenoti halkonov, imenujemo bis-halkoni. Nekateri bis-halkoni so citotoksična sredstva na različnih človeških celičnih linijah (A549, DU145, KB (tumorska celična linija, ki tvori keratin), HeLa in KB-VN). Bis-halkoni z bifenilnim ostankom v molekuli so aktivni na celičnih linijah MCF-7, MDA-MB 231, HeLa in HEK-293 (človeška embrionalna ledvica). Izhajajoč iz teh izhodišč je bila sintetizirana serija osmih bis-halkonov (tabeli S1 in S2, spojine 55-62), katerih protirakavo delovanje je bilo ocenjeno na celičnih linijah MCF-7 in Caco2 z metodo MTT. Vse spojine iz serije so imele superiorno aktivnost cis-platine na testiranih celičnih linijah. Bis-halkon, substituiran z dvema fluoro skupinama na položajih 2 in 5 (spojina 61), je imel najboljše vrednosti IC50 na celičnih linijah MCF-7（1,9 μM）, kar kaže na približno trikrat boljšo aktivnost kot druge spojine iz serije. Morfološke spremembe, ugotovljene na celicah MCF-7 po 24 urah z bis-halkonom, kažejo znatno zmanjšanje stopnje konfluence celic v primerjavi z drugimi spojinami. Za celične linije Caco2 so bili rezultati podobni tistim za MCF-7. Poleg tega sta imeli spojini 61 in 62 največjo toksičnost na celičnih linijah, spojini 58 in 59 pa najmanjšo aktivnost [140].

4.5. Halkoni z dušikom v molekuli

Znano je, da imajo aminohalkoni močne citotoksične učinke. Na primer, 2-amino halkoni z metilendioksi ostankom v molekuli kažejo zelo dobro delovanje na celičnih linijah človeškega nazofaringealnega ploščatoceličnega karcinoma (KB-VIN). Poleg tega druga študija kaže, da imajo nesubstituirani 2-amino halkoni na aldehidu proapoptotične učinke na 20 apoptotičnih markerjev [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amino (spojina 77). Opazili so tudi, da je vključitev nitro skupine na položaj 4 aldehida (spojine 66, 72 in 78) povzročila zmanjšano neaktivnost [220].

Dobljene so bile serije amino halkonov in nitrohalkonov, da bi ocenili njihovo citotoksičnost. Aktivnost smo določali z metodo MTT na celičnih linijah melanoma. V primerjavi z nitrohalkoni imajo amino halkoni (tabeli S1 in S2, spojine 81-91) prednost povečane topnosti v bioloških medijih. Ugotovljeno je bilo, da je substitucija halkonov z amino skupino ugodna, saj je aktivnost teh spojin boljša od nitrohalkonov. Vrednosti IC50 so pokazale, da je prisotnost amino skupine na aldehidu povzročila povečanje citotoksičnosti in da so imele spojine amino skupine na acetofenonu šibkejšo aktivnost. Na primer, spojina 87 (v ​​kateri je amino skupina na aldehidnem ostanku) ima večjo citotoksičnost kot spojina 86 (v kateri je amino skupina na acetofenonskem ostanku). Poleg tega število metoksi skupin na acetofenonu določa inhibitorno moč teh spojin. Dobljeni podatki kažejo, da so amino halkoni, substituirani z dvema ali tremi metoksi skupinami, bolj aktivni. V primeru halkonov, substituiranih z amino skupino na položaju 3 aldehida (spojini 87 in 90), je citotoksičnost večja v primerjavi z amino substituiranimi spojinami na položaju 4 (spojini 88 in 89). Od dobljenih halkonov je najboljšo aktivnost imela spojina 87 (z amino skupino na položaju 3 acetofenona in s štirimi metoksi skupinami) [221].

Wang et al. pridobili serijo amino halkonov (spojine {{0}}, preglednici S1 in S2), ki so jih ovrednotili glede protirakave aktivnosti na celičnih linijah (HTC116 in HepG2) z metodo MTT. Ugotovljeno je bilo, da imajo vse spojine dobro/zmerno citotoksično zmogljivost. Najboljšo aktivnost je imela nesubstituirana dušikova spojina (spojina 92) (IC50=0.28 ± 0.06 za HCT116 in 0.19 ± 0.04 za HepG2). Substitucija amina z alkilnimi skupinami (spojine 93, 94, 96 in 98) je povzročila znatno zmanjšanje antiproliferativne aktivnosti. Na amino halkonu z dvema 4-(tertbutil)benzilnima ostankoma (spojina 99) so opazili izrazito zmanjšanje aktivnosti. Rezultati, dobljeni z in vitro vrednotenjem inhibicijske sposobnosti tubulina za spojino 92 kažejo, da je njena molekularna tarča tubulin, vrednost IC50 za amino halkon je 7,1 uM in za kolhicin 9,0 μM. Ugotovljeno je bilo tudi, da ima amino halkon (spojina 92) sposobnost povečanja deleža celic v fazi G2/M in blokiranja celičnega cikla. Docking študije za spojino 92 kažejo, da se veže na vezavno mesto kolhicina v tubulinu. Amino halkon prevzame konformacijo "v obliki črke L" v žepu tubulina. 4-metoksinaftilna skupina amino halkona se nahaja v hidrofobnem žepu in je obdana z ostanki Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 in Ala354, s katerimi tvori močno hidrofobno vez [222].

Sprememba amino skupine v strukturi amino halkona določa vsakokratno povečanje protirakave aktivnosti spojin [223]. Izhajajoč iz te predpostavke smo izvedli literaturo o protitumorskem delovanju nekaterih heterocikličnih halkonov z dušikom v molekuli (azolov).

4.5.1.Azoli

Azoli (imidazol, oksazol, pirazol, tetrazol, tiazol, 1,2,3-triazol in 1,2,4-triazol, slika 8) predstavljajo najpomembnejši razred dušikovih heterociklov. Azoli so pomembni farmakoforji za identifikacijo novih učinkovin proti raku. Nekateri azolni derivati ​​(cicatrizing, karboksiamidotriazol in AZD8835) se klinično uporabljajo ali so v kliničnih preskušanjih za zdravljenje različnih vrst raka. Hibridizacija halkonov z azoli velja za pomemben način za identifikacijo novih učinkovin proti raku [162].

4.5.2. imidazol

Imidazol (slika 8), heterocikel s petimi atomi, ima povečano polarnost zaradi prisotnosti dveh atomov dušika. Sistem ima amfoteren značaj (lahko ima bazične ali kisle lastnosti). Znano je, da je imidazol prisoten v številnih biološko aktivnih spojinah z lastnostmi proti raku [224,225]. Različni substituirani 2-benzimidazolni derivati ​​so aktivni na celičnih linijah adenokarcinoma dojke, človeškega hepatocelularnega karcinoma in človeškega karcinoma kolona [226].

4.6. Iidazol Chalcon Derioatics

Oskuei et al. so pridobili imidazolehalkone (tabeli S1 in S2, spojine 104-121), da bi ocenili njihovo sposobnost zaviranja tubulina. Antiproliferativno delovanje spojin je bilo ovrednoteno na štirih različnih rakavih celičnih linijah (A549, MCF-7, MCF-7/MX (na mitoksantron odporna celična linija človeškega raka dojke) in HepG2). Številne spojine dobljene serije so pokazale srednje/visoke antiproliferativne aktivnosti pri mikromolarnih koncentracijah. Na splošno so imeli imidazolski halkoni večjo citotoksičnost na celičnih linijah A549 v primerjavi z drugimi analiziranimi vrstami celic. Najboljšo aktivnost je imela spojina, substituirana s tremi metoksi skupinami na acetofenonu (tabeli S1 in S2, spojina 121), kar je mogoče pojasniti s prisotnostjo trimetoksifenilne podenote kot pomembne farmakofore za močne zaviralce tubulina (npr. kombretastatin A4, slika 7). Povečana citotoksičnost imidazolehalkona s trimetoksifenilnim ostankom (spojina 121) je bila posledica njegove interakcije s tubulinom. Spojine, v katerih je bil fenilni ostanek na acetofenonu nadomeščen z naftilnim ostankom (spojina 108, spojina 117), so imele dobro učinkovitost. To je mogoče pojasniti s sposobnostjo teh halkonov, da prodrejo skozi celično membrano zaradi povečane lipofilije. Te spojine imajo ugodne interakcije z aktivnimi mesti tubulina. Uporaba metode polimerizacije tubulina je pokazala, da dobljeni imidazolni halkoni v odvisnosti od koncentracije inhibirajo polimerizacijo tubulina na podoben način kot kombretastatin A4. Poleg tega je bila citotoksičnost najbolj aktivnih spojin v seriji povezana z blokado celičnega cikla v fazi G2/M in indukcijo celične apoptoze. Študije priklopa so pokazale, da ima imidazolehalkon s tremi metoksi skupinami (spojina 121) na acetofenonu najboljšo sposobnost vezave na mesto vezave kolhicina tubulina. Spojina ima dve interakciji prek vodikovih vezi s katalitično aktivnimi ostanki (Ser178 in Ala316) in interakcijo kationa II z Asn258. Med spojino in ostanki Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 in Leu248 so opazili druge hidrofobne interakcije. Ugotovljeno je bilo, da so hidrofobne interakcije in vodikove vezi, nastale med spojino in tubulinom, odgovorne za njegov zaviralni učinek [227].

4.6.1. pirazol

Pirazol (slika 8) je pomembna sestavina petčlenskih heterociklov v molekulah. Dva atoma dušika sta v sosednjih položajih. Od teh je ena osnovna in ena nevtralna. Ugotovljene so bile številne metode za pridobivanje derivatov pirazola, ki so pomembni elementi medicinske kemije. Študije so pokazale, da imajo nekateri derivati ​​pirazola lastnosti proti raku. Na primer, pirazol kot farmakofor za spojine proti raku, kot so ruksolitinib (krvni rak), aksitinib (ledvicarak) in krizotinib (pljučni rak) [228-231].

4.6.2. Derivati ​​pirazol halkona

Sintetizirali smo niz devetih halkonov s pirazolom v molekuli (tabeli S1 in S2, spojine 122-130), da bi ocenili njihov potencial proti raku. Citotoksičnost so ovrednotili in vitro na celičnih linijah A549 z uporabo metode MTT. Spojina, substituirana s trimetoksifenilnim ostankom na acetofenonu (spojina 124), je bila najbolj aktivna, njen potencial proti raku je prisoten v makromolekularnih koncentracijah. Dobljeni rezultati so v skladu s podatki iz literature, ki kažejo na farmakološko delovanje pirazolov s trimetoksifenilnim ostankom v molekuli (proti raku, an-

antiproliferativne in antitubulinske lastnosti). Za pridobljene spojine so študije priklopa ocenile vezavne interakcije med Lys347, Lys356 in Glu354. Rezultati kažejo na prisotnost močnih veznih interakcij med metoksi skupino spojine s trimetoksifenilnim ostankom na acetofenonu in vodikovim atomom Lys356, med karbonilnim kisikom z vodikovim atomom Lys356 in LYS347 ter med vodikom iz benzopirona z atom Lys4747 [232]. Hawash et al. pridobil hibridne molekule halkona z 1,{{10}}trisubstituiranimi pirazoli (tabela S1, spojine 131-172) s heterociklom. Bioaktivnosti derivatov so analizirali za celične linije HCT116, hepatocelularne (Hub7) in MCF-7. Na splošno so imele spojine, ki so imele tienilno podenoto na 3. mestu pirazola (spojine 131-138), zelo dobro antiproliferativno delovanje. Spojine z metoksi skupinami na položajih 3 in 4 ali 2 in 5 fenila na halkonu (spojine 135, 136, 143, 144, 160 in 170) so imele vrednosti IC50 0.4-3.4 uM na Hub7, MCF-7, in celice HCT116. Zamenjava tienilnega ostanka z benzo [d][1,3]diokso-5-il(spojine 139-150) je povzročila znatno zmanjšanje citotoksičnosti [233].

4.6.3. Tetrazol

Tetrazol, nenasičen dvojni heterocikel s petimi atomi, vsebuje štiri atome dušika in en atom ogljika. Biološko aktivne snovi s tetrazolom v molekuli imajo povečano biološko uporabnost, zamenjava karboksilne kisline s tetrazolom pa povzroči povečanje biološke uporabnosti in zmanjšanje neželenih učinkov. Derivat tetrazola letrozol se klinično uporablja za zdravljenje raka dojke, odpornega na tamoksifen [234].

Derivati ​​tetrazol halkona

Monaem et al. pridobili vrsto tetrazol halkonov (tabeli S1 in S2, spojine 173-179). Za dobljene spojine smo z metodo MTT ocenili citotoksičnost na celičnih linijah HCT116, PC3 in MCF-7 ter na Vero B(African green monkeyledvice). Rezultate so primerjali s cisplatinom in 5-fluorouracilom. Veliko dobljenih spojin je imelo aktivnost, ki je bila višja od aktivnosti standardov na celičnih linijah HCT-116 in PC-3. Ciklizacija halkonov v ustrezne pirazoline je povzročila zmanjšanje aktivnosti [235].

4.6.4. Tiazol

Tiazol, heterocikel, pridobljen iz tiosemikarbazida, je prisoten v spojinah z antiparazitskimi, protiglivičnimi in antiproliferativnimi lastnostmi. Spojine z 1,3-triazolom, substituiranim na položajih 2 in 4, so farmakofori za tumorske povzročitelje s pomembno aktivnostjo. Derivati ​​tiazola imajo antiproliferativne lastnosti, ki so povezane z zaviranjem metaloproteaz, nekaterih kinaz in proteinov družine Bdl2 [236]. Dva heteroatoma (dušik in žveplo) imata elektronske pare, ki imajo sposobnost tvorbe vodikovih vezi z aminokislinskimi ostanki receptorskih proteinov. Te interakcije so odgovorne za apoptotično delovanje tiazolnih spojin na rakave celice. Heterocikel je farmakofor za zdravila proti raku, kot so epotiloni, iksabepilon, bleomicin, tiazofurin, dasatinib in kud773 [237].

Derivati ​​tiazol halkona

Farghali et al. pridobljeni tiazolni halkoni (tabeli S1 in S2, spojine 173-178). Antiproliferativno aktivnost dobljenih spojin smo določili na treh celičnih linijah (HepG2, A549 in MCF-7). Spojina 178(3-(4-Metoksifenil)-1-({ {10}}metil-2-(metilaminotiazol-4-il)propen-2-en-1-on) je imel boljše delovanje proti raku kot doksorubicin in širok spekter delovanja Halkon ima IC50=1.56, 1,39 in 1,97 μM na linijah HepG2, A549 in MCF-7, pri čemer so vrednosti polovica vrednosti doksorubicina （IC50=3. 54, 3,19 oziroma 4,39 μM） Izmed šestih tiazolnih halkonov je pet spojin pokazalo zelo dobro citotoksičnost na testiranih celičnih linijah, spojina, substituirana z 2,4-klorofenilnim ostankom (spojina 178), pa je imela zmerna stopnja aktivnosti Za ovrednotenje selektivnosti med tumorskimi in normalnimi celicami so bili testirani trije halkoni z zelo dobrim citotoksičnim potencialom na nerakasti pljučni celični liniji WI-38. Povišane vrednosti IC50(93.44-137 .36 uM) je pokazala selektivno citotoksičnost v malignih pljučnih celicah Ugotovljeno je bilo, da je najvarnejši kalkon tisti, ki je substituiran s 4-metoksifenilom (spojina 173). Ta halkon je zaviral celice HepG2, A549 in MCF-7 88,04,98,8 in 69,72-krat več kot celice WI38. Derivat je tudi pomembno blokiral celični cikel v fazi G2/M. Halkon je povečal vsebnost DNK v fazi G2/M za 2,6-krat in zmanjšal količino DNK v fazah G0/G1 in S v primerjavi s kontrolnimi celicami. Poleg tega je spojina povzročila 143-kratno povečanje odstotka celic pred G1 v primerjavi s kontrolno skupino, kar je pokazalo možno vlogo kalkona pri apoptozi. Apoptotično zmogljivost spojine smo ocenili z metodo Annexin V-FITC. Odstotek apoptotičnih celic se je znatno povečal, kar kaže na sposobnost spojine, da inducira apoptozo. Študije priklopa treh najbolj aktivnih halkonov kažejo, da se vežejo na ATP na veznem mestu CDK1, pri čemer so vezavne energije -6.373, -5.857 in 5.519. Spojine se na enak način vežejo na aminokislino Leu83, tako da tvorijo dve vodikovi vezi med tiazolnim žveplom in med 2-aminometilno skupino in Leu83. Poleg tega imata dva halkona sposobnost, da tvorita drugo vodikovo vez z ostankom Glu81 ciljnega encima na ravni žvepla na tiazolu [238].

Suma in drugi so pridobili ter fizikalno-kemijsko in biološko karakterizirali deset halkonov z ostankom tiazol-imidazopiridina v molekuli (tabeli S1 in S2, spojine 179-188). Dobljene spojine smo testirali na štirih celičnih linijah (MCF-7, A549, DU-145 (celična linija karcinoma prostate) in MDA MB231 (celična linija karcinoma dojke)). Metoda, s katero smo testirali protirakavo delovanje, je bila metoda MTT, uporabljen standard pa je bil etopozid. Najbolj aktivna spojina iz serije je imela tri metoksi skupine na položajih 3, 4 in 5 acetofenona (spojina 180). Vrednosti IC5{{20}} spojine 18{{24 }} za MCF-7, A549,DU-145 in MDA MB-231 so bili 0.18± {{30}}.094 μM, 0,66 ± 0,071 μM, 1,03 ± 0,45 μM oziroma 0,065 ± 0,082 μM.

Spojina z eno samo metoksi skupino na acetofenonu (spojina 182) je imela veliko nižjo protirakavo aktivnost. Iz študij SAR je bilo ugotovljeno, da prisotnost treh metoksi skupin (donorjev elektronov) določa znatno povečanje bioaktivnosti v primeru derivatov tiazol-imidazopiridina. Študije priklopa so bile izvedene na treh potencialnih tarčah: proteinskih kinazah CLK1(5X81), EGFR (2J5F) in tubulinu (1SAO). Dobljeni rezultati so pokazali korelacijo med aktivnostjo spojin in njihovim delovanjem na CLK1 [239].

4.6.5.Triazol

Triazol je penta-atomska heterociklična organska spojina, ki vsebuje tri atome dušika in dva atoma ogljika. Prisoten je v dveh izomernih oblikah, 1,2,3-triazolu in 1,2,4-triazolu [240]. Heterocikel je pomemben farmakofor za molekule z lastnostmi proti raku, proti HIV, protivnetnim in protituberkuloznim lastnostm. Spojina 1,2,3-triazol je osnovni element medicinske kemije, ker ima sposobnost tvorbe vodikovih vezi s pomembnimi biološkimi tarčami [241]. Spojina 1,2,4-triazol vpliva tudi na lipofilijo, polarnost in sposobnost molekul za tvorbo vodikovih vezi [242].

Derivati ​​triazol halkona

Študije iz literature kažejo, da imajo hibridne molekule 1,2,3-triazol-halkon ponovno izrazito protirakavo delovanje na celičnih linijah SK-N-SH (IC50=1.52 uM) z induciranjem apoptoze [243] . Hibridizacija 1,2,4-triazolnega obroča s halkonom je povzročila tudi pomembno inhibicijo rasti rakavih celic in inducirano apoptozo celic A549, odvisno od aktivnosti kaspaze 3 z IC50=4.4 μM（spojina 189） v primerjavi s platinovim IC50=15.3 μM【244】. Gurrapu et al. so sintetizirali 1,2,3-triazol halkone （tabeli S1 in S2, spojine 190-198) in njihovo citotoksičnost so določili eksperimentalno in in silico. Rakaste celične linije, na katerih smo ugotavljali citotoksičnost, so bile MCF-7, HeLa in MDA MB231, uporabljena metoda pa je bila metoda MTT. Od devetih testiranih spojin je derivat triazola s klorom v meta položaju substituenta, vezanega na triazol, in dvema metoksi skupinama na acetofenonu (spojina 196) pokazal najboljšo aktivnost na vseh testiranih linijah （npr. IC50 za MCF-7=1.27 μM in 0,02 μM pri 24 oziroma 48 urah）, pri čemer so rezultati, dobljeni za to spojino, primerljivi s tistimi za cis-platin. Z zvišanjem koncentracije so opazili zmanjšanje števila živih celic. Rezultati uporabe metode celične viabilnosti so pokazali, da imajo triazolni halkoni dobro peroralno biološko uporabnost. Podobnost zdravilu je bila določena s številom rotirajočih prostih vezi in pravili Lipinskega, Vebra, Eagana in Muggeja. Vse spojine iz serije so imele dobre farmakokinetične profile in so izpolnjevale merila za zdravila. Serija je vključevala farmakofore s triazolnim jedrom, vezanim na ostanek -OCH2-. Spojine, ki imajo elektrodonorske skupine, zlasti molekule, substituirane s klorom v meta položaju triazolnega obroča in dvema metoksi skupinama v meta in para položajih acetofenona (spojina 150), s klorom v meta položaju substituenta na triazolu in hidroksi skupina v meta položaju halkona (spojina 194) ali metil v meta položaju substituenta, vezanega na triazol in z dvema metoksi ostankoma (spojina 193), sta bila najbolj aktivna citotoksična sredstva iz serije. Možen način vezave za dobljene spojine smo določili za EGFR kinazo. Molekule so imele razpon med -8.102 in -6.008 kcal/mol in vrednosti vezavnih energij med -83.05 in 43.696 kcal/mol. Spojina s klorom v meta položaju substituenta, vezanega na triazol, in hidroksi skupino v meta položaju kalkona (spojina 198) je pokazala najvišje rezultate (-8.102 in -83.05 kcal/mol). Ta spojina tvori interakcijo vodikove vezi z Asp800, močno interakcijo I-II s Phe856 in Phe997 ter interakcijo kationa II z Lys745. Za vse spojine iz serije tvori fenil, vezan na triazol, II-II interakcije s Phe856. Fenolna hidroksi skupina tvori interakcije preko vodikovih vezi z aminokislino Asp800 [245].

5. Sklepi

Rakje bolezen, ki jo sprožajo številni mehanizmi in je velik javnozdravstveni problem. Halkoni so predhodniki vseh drugih flavonoidov in mnogih drugih heterocikličnih spojin. Prednosti teh spojin so povezane z njihovimi številnimi biološkimi lastnostmi, pomanjkanjem škodljivih učinkov, možnostjo enostavnega pridobivanja in možnostjo tvorbe številnih biološko aktivnih spojin z modulacijo njihove osnovne strukture. Poleg tega so halkoni izhodišče za identifikacijo novih spojin proti raku. Naravni in sintetični halkoni imajo protitumorske lastnosti in vivo in in vitro ter so aktivni tudi pri raku, odpornem na zdravila.

Pomemben mehanizem antiproliferativnega delovanja halkonov je zaviranje tubulina in interferenca teh spojin s sestavljanjem mikrotubulov. Zamenjava halkonov s tremi metoksi skupinami je ugodna za njihovo antitubulinsko delovanje, saj imajo te spojine strukturo, ki je podobna A4 kombretastatinu. Hibridizacija halkonov s farmakoforji proti raku je ugodna za njihovo delovanje. Na primer, uvedba azola v molekulo teh spojin je povzročila znatno povečanje njihovih bioloških lastnosti. To dejstvo je mogoče povezati z vezavo teh spojin in z ugodno spremembo lipofilnih parametrov.

Reference

1. Yang, L.; Ši, P.; Zhao, G.; Xu, J.; Peng, W.; Zhang, J.; Zhang, G.; Wang, X.; Dong, Z.; Chen, F.; et al. Usmerjanje na poti matičnih celic raka za zdravljenje raka. Transdukt signala. Tarča. Ther. 2020, 5, 1–35. [CrossRef]

2. Persi, E.; Duran-Frigola, M.; Damaghi, M.; Roush, W.; Aloy, P.; Cleveland, J.; Gillies, R. Ruppin, E. Sistemska analiza intracelularnih pH ranljivosti za zdravljenje raka. Nat. Komun. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. Vasan, N.; Baselga, J.; Hyman, D. Pogled na odpornost na zdravila pri raku. Narava 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Y.; On, C.; Wang, M.; Ma, X.; Mo, F.; Yang, S.; Han, J.; Wei, X. Usmerjanje na epigenetske regulatorje za zdravljenje raka: Mehanizmi in napredek v kliničnih preskušanjih. Transdukt signala. Tarča. Ther. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. Lu, Y.; Chan, YT; Tan, HY; Li, S.; Wang, N.; Feng, Y. Epigenetska regulacija pri človeškem raku: potencialna vloga epi-zdravila pri zdravljenju raka. Mol. Rak 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Maman, S.; Witz, I. Zgodovina raziskovanja raka v kontekstu. Nat. Rev. Rak 2018, 18, 359–376. [CrossRef]

7. Gun, SY; Lee, SWL; Sieow, JL; Wong, SC Usmerjanje imunskih celic za zdravljenje raka. Redox Biol. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; Powell, J. Presnova imunskih celic pri raku. Nat. Rev. Rak 2020, 20, 516–531. [CrossRef]

9. Fares, J.; Fares, M.; Khachfe, H.; Salhab, H.; Fares, Y. Molekularna načela metastaz: znak raka ponovno pregledan. Transdukt signala. Tarča. Ther. 2020, 5, 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Lieu, E.; Nguyen, T.; Rhyne, S.; Kim, J. Aminokisline pri raku. Exp. Mol. Med. 2020, 52, 15–30. [CrossRef]

11. Murata, M. Vnetje in rak. Okolje. Zdravje Nazaj. Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. Zhang, S.; Li, T.; Zhang, L.; Wang, X.; Dong, H.; Li, L.; Fu, D.; Li, Y.; Zi, X.; Liu, HM; et al. Nov derivat kalkona S17 inducira apoptozo z ROS odvisno regulacijo DR5 v želodčnih rakavih celicah. Sci. Rep. 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; Choi, HW; Oh, HN; Lee, MH; Kim, E.; Yoon, G.; Cho, SS; Park, SM; Cho, YS; Chae, JI; et al. Licochalcon D neposredno usmerja JAK2 na inducirano apoptozo pri človeškem oralnem skvamoznoceličnem karcinomu. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kim, HJ; Lim, JH; Lee, SH Proteini toplotnega šoka: povzročitelji razvoja raka in terapevtske tarče pri terapiji proti raku. Celice 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Brown, M.; Recht, L.; Strober, S. Obljuba ciljanja na makrofage pri terapiji raka. Clin. Cancer Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar, U.; Arai, M.; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, novi izopimaran diterpeni iz Boesenbergia pandurata z aktivnostjo premagovanja odpornosti na TRAIL. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 3838–3841. [CrossRef]

17. Hao, Y.; Zhang, C.; Sonce, Y.; Xu, H. Licochalcone A zavira celično proliferacijo, migracijo in invazijo z uravnavanjem signalne poti PI3K/AKT v oralnem ploščatoceličnem karcinomu. OncoTargets Ther. 2019, 12, 4427–4435. [CrossRef]

18. Kocyigit, UM; Budak, Y.; Gürdere, MB; Ertürk, F.; Jencilek, B.; Taslimi, P.; Gülçin, I.; Ceylon, M. Sinteza derivatov kalkon-imida in raziskava njihovih protirakavih in protimikrobnih aktivnosti, profili zaviranja encimov karboanhidraze in acetilholinesteraze. Arh. Physiol. Biochem. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; Sharma, D.; Kalia, K.; Takada, R. Tumorsko mikrookolje, usmerjeno na nanoterapevtike za zdravljenje in diagnozo raka: pregled. Acta Biomater. 2020, 101, 43–68. [CrossRef]

20. Yan, X.; Qi, M.; Li, P.; Zhan, Y.; Shao, H. Apigenin pri zdravljenju raka: učinki proti raku in mehanizmi delovanja. Cell Biosci. 2017, 7, 50. [CrossRef]