Del 3: Prilagojena funkcionalizacija naravnih fenolov za izboljšanje biološke aktivnosti

Za več informacij. stiktina.xiang@wecistanche.com

5. Lipidni fenoli

Lipidenfenoli(ali fenolni lipidi, imenovani tudi fenolipidi) so fenoli, substituirani z lipofilnimi verigami, ki dajejo molekuli amfifilne lastnosti. Pomemben fenolni lipid je -tokoferol[330]; vendar si ta spojina sama zasluži pregled, zato ni bila vključena.

Pomen naravnih lipidnih fenolov je bil dolgo časa podcenjen [331]. Vendar pa njihova odličnaantioksidant, antigenotoksične in citostatične lastnosti so zdaj ugotovljene [332], skupaj z njihovo bioaktivnostjo pri vplivanju na biološke poti, vključene vAlzheimerjeva bolezenpatogeneza 333]. Za lipidne fenole, ekstrahirane iz indijskih oreščkov (Anacardium occidentale), so poročali tudi o protivnetnem in antiartritisnem delovanju [334].

Zaradi pomembnosti takšnega razreda spojin je bilo v zadnjih desetletjih predlaganih več sintetičnih lipidnih fenolov za nadaljnjo razširitev njihove biološke uporabe.

Kliknite tukaj, če želite izvedeti več o izdelkih

5.1. Biokatalizirane sinteze lipidnih fenolov

Lipaze so izbrani encimi za izvajanje reakcij transesterifikacije za pridobivanje modificiranih ali sintetičnih lipidov s funkcionalno ali farmacevtsko uporabo [335,336]. Za mešanje suspenzije katehola v etilnem estru maščobne kisline smo pripravili veliko število estrov katehola in maščobnih kislin [337].

Polsintetični lipidni fenoli so bili pripravljeni z reakcijami transesterifikacije fenolnih kislin z oljem iz lanenih semen [338,339], oleinom [340], oljem ribjih jeter [341] in krilovim oljem [342]. Reakcije, izvedene v organskih topilih ali v sistemu brez topil [343,344], je kataliziral Novozym 435, izoliran s Candida Antarctica (Shema 33).

Nedavno so se izkoristki izboljšali z uporabo superkritičnega ogljikovega dioksida kot reakcijskega medija [345]. Pripravljene mešanice lipidnih fenolov smo testirali na antioksidativno delovanje. Dobljena aktivnost lovljenja radikalov se je gibala od zmerne do dobre, vendar je bila vedno nižja kot pri -tokoferolu. Poleg tega rezultatov, pridobljenih iz mešanic, ni mogoče pripisati eni sami spojini.

Nasprotno pa so s ferulinsko kislino pripravili čiste fenolne lipide maščobnih kislin z različnimi dolžinami verig [346]. Sinteza je vključevala biološko katalizirano stopnjo (z Nosozyme) (Shema 34).

Theantioksidativno delovanjepreiskava je dala mešane rezultate, ker test odstranjevanja radikalov ni pokazal izboljšanja v zvezi s ferulinsko kislino, medtem ko je avtooksidacija linolne kisline v micelarnem sistemu pokazala nekaj izboljšanja, pripisanega povečani topnosti.

Poročali so o kemoencimski sintezi fosfatidilholinov, ki vsebujejo fenolno kislino in maščobne kisline [347], z enim od aktivnih derivatov, 1-(4-hidroksi-3,5-dimetoksi) cinamoil-2-acil-sn-glicerol-3-fosfoholin, ki kaže odlično antioksidativno delovanje.

Drugačen pristop je bil pridobivanje lipidnih fenolov iz fenola in prostih maščobnih kislin ali ustreznih estrov, z imobilizirano lipazo iz Candide Antarctica kot biokatalizatorja [348]. Antioksidativna aktivnost tirozola se je ob acilaciji povečala, vendar ni bilo ugotovljene korelacije s številom dvojnih vezi v maščobni acilni skupini (Shema 35).

Nekateri estri so bili sintetizirani iz naravnih fenolov in -lipoične kisline v reakciji, ki jo je kataliziral Novozym 435 (imobilizirana lipaza B iz Candide Antarctica) v zmesi butanon-heksan [349]. Antioksidativna aktivnost ni bila določena samo s testom odstranjevanja radikalov, temveč tudi z merjenjem zaviranja oksidacije v emulziji ribjega olja tune. Sledil je ester 2-(3,4-dihidroksifenil)etil-5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoat, pridobljen iz tirozola in -lipoične kisline. z aromatsko hidroksilacijo (Shema36), je v obeh testih pokazal odlično antioksidativno delovanje in se po mnenju avtorjev lahko uporablja kot predzdravilo, saj ob hidrolizi sprošča spojine, ki so netoksične ali celo zdrave.

Kasneje je bilo ugotovljeno, da je 2-S-lipoil metil ester kofeinske kisline zaviralec tirozinaze iz celic človeškega melanoma [350].

Cilj pripraviti en sam lipidni fenol in se izogniti težavnemu ločevanju zapletene zmesi je bil dosežen z večstopenjsko strategijo, ki je vključevala tako kemično kot encimsko katalizo. Imobilizirano lipazo Candida Antarctica (CAL-B) smo uporabili v organskem mediju [351] (Shema 37).

Po karakterizaciji so pripravljeni 1-[11-(feruliloksi)undekanoil)glicerol podvrgli protimikrobnim, antioksidativnim in citotoksičnim študijam. Protimikrobna aktivnost je bila zmerna, antioksidativna aktivnost je bila odlična in aktivnost proti nekaterim rakavim celičnim linijam je bila obetavna, zato so avtorji predvideli potencialno kozmetično in biomedicinsko uporabo.

Izvedena je bila reakcija transesterifikacije z uporabo lipaze B Candida Antarctica, pri čemer smo obdelali 4-hidroksifenil ocetno kislino s trioleinom in ribjim oljem, pri čemer smo pridobili sintetične snovi, ki delujejo tako antioksidativno kot protibakterijsko [352].

5.2. Kemijske sinteze lipidnih fenolov

Lipidne fenole smo pripravili kot estre, bodisi iz fenolov z dolgoverižnimi karboksilnimi kislinami ali iz fenolnih kislin. Izbrani primeri sintetičnih lipidnih fenolov so navedeni v tabeli 1.

Anakardinska kislina iz svežih in suhih indijskih oreščkov Anacardium occidentale je bila preoblikovana v izobenzofuranone, kot je prikazano na shemi 38, z alkoholno (A) ali keto (K) funkcionalnostjo v dolgoverižni [360].

Oba izobenzofuranona A in K, kot tudi aciklični prekurzor, sta bila zmerno do pomembno aktivna pri presejanju citotoksičnosti z različnimi človeškimi rakastimi celičnimi linijami.

Dobro antioksidativno sposobnost za stabilizacijo oljčnega olja so opazili pri družini estrov fenolnih maščobnih kislin, pripravljenih iz 3,4-dihidroksi benzoil alkohola (protokatehuični alkohol) ali hidroksitirozola in maščobnih kislin. Reakcija je bila izvedena v brezvodnem THF, v prisotnosti karbodiimida in DMAP [361]. Vseh dvajset spojin je bilo raziskanih kot potencialni antioksidanti v rafiniranem oljčnem olju. Zdi se, da dolžina alkilne verige, vezane na fenilni obroč, vpliva na aktivnost.

Po ugotovitvi, da 5-alkil- in 5-alkilrezorcinoli, izolirani iz gobe Merulius incarnates, inhibirajo na meticilin odporen Staphylococcus aureus [362], je bila potrebna dobra sintetična metoda, ker jih ni enostavno na voljo, vendar so pomembni za analitične, presnovne in bioaktivne študije. Splošna metoda, ki temelji na Wittigovi reakciji, je bila razvita [363] za premagovanje problema uvajanja alkilne verige v aromatski obroč. Težavo so rešili z reakcijo dolgoverižnih alkanolov, če so bili na voljo, s polstabiliziranimi benzilfosfonijevimi ali, alternativno, 3,5-dimetoksibenzenkarbaldehidom z alkil fosfonijevimi alidi. Postopek je zagotovil 5-alkilrezorcinole z alkilnimi verigami do 25 C atomov. Reakcija je potekala v vodi ali mešanici voda-DMSO, z MW obsevanjem, v posodi pod tlakom ali v odprti posodi. En primer za vsako pot je prikazan na shemi 39.

Zmerno do dobro antioksidativno aktivnost in vitro je pokazal 1,2-dibutanoiloksi-2-(4-hidroksi-3-metoksifenil)etil butanoat, lipidni fenol, pridobljen iz ferulinske kisline [354] .

2-Metil-5-[(2Z)-non-2-en-1-il]benzen-13-diol in 5-[(2Z)-non{ {10}}en-1-il]benzen-1,2,3-triol so pripravili kot sintetične derivate naravnega 5-[(2Z)-non{{18} }en-1-il]benzen-1,3-diol (klimakostol), obrambna kemikalija v praživalih Climacostomum virens[355]. Strukturne spremembe v aromatskem obroču (metilna oziroma hidroksilna skupina) so povečale toksičnost.

Long-chain alkyl hydroxycinnamates were prepared from the corresponding monoesters of malonic acid and benzaldehyde derivatives by Knoevenagel condensation [364]. The observed antioxidant activity followed the order caffeic esters > sinapic esters >ferulnih estrov.

12-Hidroksi-9-oktadekanojska kislina (ricinolna kislina) je bila transformirana v (Z)-metil-12-aminooktadeka-9-enoat in nato reagirala s fenolnimi kislinami, pri čemer so nastali ustrezni amidi [356 ]. Raziskana antioksidativna aktivnost je pokazala, da modifikacija fenolnih kislin z lipofilnimi deli izboljša njihove antioksidativne in protirakave lastnosti.

Vredno je opozoriti na konceptualno drugačno vrsto lipidnih fenolov, in sicer na fenil sulfonil furoksan derivate kofeinske in drugih fenolnih kislin [357]. Poleg dobrih antioksidativnih aktivnosti in vivo so te spojine pokazale antikoagulantne in vazodilatacijske učinke, ki so jih pripisali sposobnosti sproščanja NO.

Kavne ali 3,4-dimetilkafeinske kisline so reagirale z jabolčno kislino in nato spojile z monogliceridi maščobnih kislin z dolžino verige od 8 do 18 atomov C [359]. Kombinacije fenolnih in maščobnih kislin so dale niz šestih amfifilnih spojin, katerih aktivnost je bila testirana. Izkazalo se je, da niso strupene in so dale stabilne emulzije olja v vodi, po mnenju avtorjev s potencialom za uporabo v živilski, farmacevtski in kozmetični industriji.

6. Polifenoli

Naravnopolifenolisestavljajo številno in zelo razširjeno skupino bioaktivnih molekul v užitnih rastlinah, z bioaktivnostjo, ki sega od zaščite srca in ožilja do preprečevanja raka [365-368].

Za polifenole je značilna prisotnost benzo kondenziranega heteroaromatskega obroča tipa pirena ali piridija. Običajno so poimenovani po polsistematični nomenklaturi, ki temelji na matičnem heterociklu. Tako se derivati ​​benzopirena s fenilnim substituentom imenujejo flavoni, medtem ko so s fenolom substituirani benzofenoni označeni kot flavoni. Strukture matičnih spojin in njihovih fenilnih derivatov so zbrane na sliki 9.

Sinteza naravnih in polsintetičnih visoko oksidiranih bioaktivnih snovipolifenolije bil pregledan leta 2008 in je obravnaval napredek in izzive [369]. Druga možnost je, da lahko učinkovitejša in trajnostna proizvodnja izvira iz tovarn mikrobnih celic, kot je bilo pregledano leta 2018 [370].

Kemijske transformacije naravnih fenolov lahko vodijo do učinkovitejših vrst, če razumemo strukturne značilnosti, ki so osnova biološke aktivnosti. Tako so rezultati kemijskih modifikacij za reprezentativne polifenole navedeni v nadaljevanju.

6.1. Fenoli iz Chromana

Katehin je polifenol iz družine flavanolov, ki ga najdemo v zelenem čaju. Derivati, prikazani na sliki 10, so bili pripravljeni iz racemnega katehina (tetrametoksi, pentaacetoksi in ciklični) [371]. Katehin in njegovi derivati ​​so bili testirani na protimikrobno delovanje proti glivam, ki kolonizirajo korenine, kar se je ohranilo, čeprav z manjšo učinkovitostjo, pri manj polarnih spojinah.

Antioksidativno lovljenje radikalov (plus)-katehina, testiranega proti galvinoksilnemu radikalu, se poveča po reakciji z ninhidrinom [374].

Za reševanje problema naraščajoče odpornosti mikroorganizmov so bile študije usmerjene v pripravo in testiranje sintetičnih derivatov katehina. Sistematična eterifikacija 3-hidroksilnih skupin z linearnimi alkilnimi verigami različnih dolžin ali s substituiranimi benzilnimi skupinami je dala knjižnico 3-O-alkilnih analogov katehina [372], ki so bili uporabljeni za testiranje protiglivične aktivnosti kot funkcija strukture. Spojine z daljšimi verigami (C14-C16) so pokazale šibkejše aktivnosti kot spojine z verigami C8-C12.

Poleg tega smo s spreminjanjem -OH funkcionalnosti v 3 pripravili dvanajst derivatov (-)-katehina [373]. Samo tri spojine so pokazale antibakterijsko in protiglivično delovanje, ki je večje od delovanja standardnih zdravil (neomicin in mikonazol). Študije molekularnega spajanja so se strinjale z eksperimentalnimi rezultati.

Brazilin in oksidirani analog brazilein (slika 11) sta derivata kromana, najdena v rastlinah (Caesalpinia sappan L.), znana po svojih protivnetnih lastnostih. Za raziskovanje njihove protitumorske aktivnosti so bili pripravljeni novi sintetični derivati. Sinteza Brazilcev [375] je bila dosežena na podlagi 1,3-dihidroksibenzena (rezorcinola) in 3-kloropropanojske kisline, pri čemer je nastal ključni intermediat 7-hidroksi-4-kromanon . Sintetizirani brazilci (slika 1l) so bili testirani na protivnetne učinke proti številnim človeškim rakavim celičnim linijam, vendar so le nekateri sintetični derivati ​​pokazali določeno izboljšanje glede na nesubstituirani brazilein.

6.2. Fenoli iz Chroma

Kumarin (2H-kromen-2-one), najpogostejši derivat kromena, in substituirane kumarine najdemo v zelenih rastlinah, kjer delujejo različno [377].

Glede na vsestranskost reakcij, ki vodijo do kumarinskega heterocikličnega sistema [378, so bili sintetizirani številni substituirani kumarini in obetavna aktivnost je bila ugotovljena s kumarinom kondenziranimi 14A-tiazepini, sintetiziranimi izhajajoč iz 4-hidroksikumarinov (shema 40)[379].

Kumarini in benzokumarini, substituirani s hidroksilno skupino v položajih 7- ali 8-, so bili pripravljeni in testirani in vitro glede številnih bioloških aktivnosti [380]. Na splošno so zagotavljali močne lovilce superoksidnih anionov in zavirali peroksidacijo lipidov in vitro; po drugi strani pa niso pokazali pomembne inhibitorne aktivnosti za lipoksigenazo.

6.3.Fenoli iz Chromona

Kvercetin (3,3'4',5,7-pentahidroksiflavon) je flavonol, ki je v veliki meri prisoten v rastlinah, hrani in pijači, pogosto skupaj s fisetinom (3,3'4',7-tetrahidroksiflavon). .

Zanimanje za kvercetin je spodbudilo njegovo protirakavo, protivnetno in antioksidativno delovanje. Poseben pomen ima antihipertenzivni učinek [381]. Veliko sintetičnih derivatov je bilo pripravljenih z namenom pridobitve kandidatov proti raku, ki bi lahko premagali težave s kvercetinom: (i) nizka topnost v vodi, (ii) nizka biološka uporabnost in (ii) hitra razgradnja. Študije o biološki aktivnosti niso zadostovale za oceno dejanske učinkovitosti teh derivatov, čeprav so se nekateri od njih zdeli obetavni [382]. Po drugi strani pa je preprosto kompleksiranje s Cu(I) dalo kompleks Cu(quercetin)(bipy) z izboljšanimi antioksidativnimi lastnostmi v primerjavi s prostim kvercetinom [383].

Zanimanje za terapevtske lastnosti kvercetina in njegovih derivatov ni omejeno na citotoksičnost, kot je razvidno iz števila patentov, prijavljenih med letoma 2010 in 2015 [384]. Izbrani smiselni primeri so zbrani v tabeli 2.

Večina takih derivatov je vključevala transformacije pri vseh hidroksilnih skupinah, pri čemer je modifikacija pri C-3-hidroksilni skupini povzročila izboljšanje delovanja proti raku. Poleg tega se je bioaktivnost znatno povečala z nanotehnologijo.

Problem slabe topnosti v vodiflavonoidipolifenolov je bil obravnavan ob upoštevanju derivatov s hidrofilnimi substituenti, kot je sulfat [385].

Drugačen pristop je bil priprava konjugatov sladkorjev s flavonoidom, ki je aglikon. Med drugim so bile uporabljene glukoza, galaktoza in ramnoza.

Encimska sinteza je bila uspešna pri modificiranju naravnih spojin, ki so prinesle ne le bolj topne, ampak tudi učinkovitejše vrste v medicinskih [386] ali kozmecevtskih [387]uporabah.

Zanimivo je, da rutin (2-(3,4-dihidroksifenil)-5,7-dihidroksi-3-[ -L-ramnopiranozil-(1→6){ {11}}D-glukopiranoziloksi]-4H-kromen-4-on) je bil nadalje preoblikovan z encimsko reakcijo transesterifikacije v mono- in di-acetatne derivate (Shema 41) z ohranjenimi antioksidativnimi lastnostmi in več učinkovita sposobnost prodiranja skozi celično membrano mišjih makrofagov [388]. Poleg tega rutini, substituirani z acetoksi, niso bili strupeni za celice sesalcev in encim je bilo mogoče ponovno uporabiti.

Pomen s sladkorjem substituiranih flavonoidov ponazarja miricitrin (miricetin-3-O- -L-ramnopiranozid), katerega antioksidativna aktivnost je imela zaščitni učinek pred poškodbami DNA [389].

Pripravljen je bil nov flavonoidni ogrodje za uvedbo salicilatnih in trimetoksibenzenskih skupin v flavonoide [390]. Vse spojine so bile ovrednotene glede antiproliferativne aktivnosti proti trem človeškim tumorskim celicam, ki so pokazale zmerno do dobro aktivnost.

6.4.Fenoli iz 2,3-dihidrokromona

Med flavanoni, sekundarnimi metaboliti rastlin s širokim spektrom bioloških aktivnosti, je bil zanimiv pinstriping (5-hidroksi-7-metoksi-flavanon), ker je glavna sestavina korenike prstaste korenine (Kaempferia pandurata), uporablja se v kuhinji jugovzhodne Azije, za katero je znano, da ima več farmakoloških dejavnosti, med katerimi je obetavna protimikrobna.

Alilacijo in prenilacijo pinostrobina smo izvedli z MW obsevanjem (Mitsunobujeve in metatezne reakcije, preureditve Claisen in Cope) (Shema 42), kar je dalo spojine, ki so bile testirane proti številnim rakavim celičnim linijam [391]. Derivati ​​so bili bolj reaktivni kot pinostrobin, rezultat, ki so ga avtorji pripisali boljši interakciji z biološkimi tarčami zaradi povečane lipofilnosti, ki jo zagotavljajo alkenilni substituenti.

Pinostribin je bil preniliran pod enostavnimi pogoji SN2 (Shema 43), kar je dalo mešanico produktov, od katerih je večina izgubila strukturo flavanona. Ločili so jih in testirali protimikrobno delovanje [392], kar je pokazalo zmeren učinek. Zanimivo je, da je bilo več preniliranih kumarinov in kvercetinov izoliranih iz koreninskega lubja Broussonefia papyrifera kot metabolitov z v nekaterih primerih citotoksičnim delovanjem [393].

Astilbin, sladkorni derivat flavanol taksifolina, se pridobiva iz zeliščnih zdravilnih rastlin, ki se običajno uporabljajo v tradicionalni kitajski medicini. Vendar pa za njihovo morebitno farmacevtsko uporabo astilbin, ki je na voljo pri ekstrakciji, ne zadostuje. Učinkovit postopek pridobivanja astilbina iz taksifolina je temeljil na mikrobni fermentaciji v gensko spremenjeni bakteriji Escherichia coli (shema 44) [394].

Kaskadni biokatalitski sistem je bil razvit za pripravo 4'-O-glukozidnih derivatov naringenina (5,7-dihidroksi flavanona), flavonoida z več bioaktivnimi učinki, ki ga najdemo v grozdju in pomarančah [395]. Metoda temelji na regeneraciji uridin difosfata iz saharoze in njegovi ponovni uporabi, izvaja pa tudi preparativno proizvodnjo v obsegu. Po enaki metodi smo pridobili kvercetin 7-OaL-ramnozid.

Zanimivo je, da sta miricitrin (miricetin-3-O- -L-ramnopiranozid)[389] in naringenin, prisotna v izvlečkih Cynara cardunculus, močnem naravnem herbicidu, pokazala fitotoksične učinke na liste Trifolium incarnatum, kar je odprlo pot do naravnih herbicidov, področja, ki je vedno bolj pomembno zaradi vse večje odpornosti plevelov na pogosto uporabljene[396].

7. Kurkumin in kurkuminoidi

Kurkumin, [1,7-bis(4-hidroksi-3-metoksifenil)-1,6-heptadien-3,5-dionel, a rumeni pigment, izoliran iz kurkume (Curcuma longa Linn), je multifunkcionalna spojina, ki se vsaj po branju literature zadnjih dvajsetih let zdi nekakšno zdravilo za vse bolezni sodobne družbe, vključno z rakom in Alzheimerjevo boleznijo. Fenolne-OH skupine zagotavljajo antioksidativne lastnosti, medtem ko je ekstenzivna konjugacija zaradi ketoenolnega ravnovesja (shema 45) osnova fotodinamične aktivnosti.

Več nedavnih pregledov obravnava vidike biološke aktivnosti [397-400] in možne medicinske uporabe [70,292,401-404] kurkumina in njegovih derivatov. Razpravljali so tudi o pomembnih vidikih, kot so nove metode dostave in sinergistični učinki z drugimi spojinami, skupaj z mehanizmom delovanja [405]. Vse večje zanimanje je namenjeno zdravilom na osnovi kurkumina proti nevrodegenerativnim boleznim [406], zlasti Alzheimerjevi [407] in raku [408].

Iskanje novih derivatov kurkumina je motivirano z (i) potrebo po povečanju razpoložljivosti materiala in (i) potrebo po izboljšanju topnosti v vodni raztopini.

Predvsem pri obdelavi kurkumina s Cu(II) je bil izoliran Cu(kurkumin)(bipy) kompleks, ki je bil boljši antioksidant in se je vezal na DNA v primerjavi s prostim kurkuminom, hkrati pa je bil manj toksičen na podlagi svojih protiglivičnih lastnosti [383] . Poročali so tudi, da so bili nanokonjugati srebra in kurkumina, pripravljeni s sonokemijsko metodo, testirani na kožnih celičnih linijah in za antibakterijsko delovanje proti Escherichia coli. Rezultati so pokazali, da so nanodelci srebra zaradi kurkumina postali biokompatibilni, hkrati pa naredijo kurkumin bolj fotostabilen in bolj aktiven kot antibakterijski [409].

Derivate kurkumina obravnavamo glede na strukturne spremembe.

7.1. Manjše strukturne spremembe

Majhne strukturne spremembe lahko spremenijo učinkovitostkurkuminbioaktivnost. Na primer, z uvedbo ene metilne skupine na položaj 2 ali dveh metilnih skupin, kot pri 2,7-dimetilkurkuminu, so opazili povečano aktivnost proti angiogenezi in zaviranje rasti tumorja [410], skupaj s povečano protivnetno aktivnostjo [411]. ] in stabilnost proti encimski redukciji [412] glede na kurkumin.

Diacetilkurkumin, ki ga je enostavno pripraviti z acetilacijo matične spojine, je pokazal odlično antibakterijsko delovanje [413] in je bil učinkovit pri antiartritični aktivnosti pri miših (tabela 3) [414].

Antioksidativno aktivnost kurkumina so primerjali z aktivnostjo dimetoksi metabolitov in hidrogeniranih derivatov [415]. Rezultati so pokazali, da imajo nasičeni derivati ​​(tetrahidro-, heksahidro- in oktaedrski kumarini) povečano antioksidativno delovanje glede na kumarin (tabela 3).

Derivat, pridobljen z uvedbo prenilnih substituentov v oba aromatska obroča, je bil testiran proti oksidativnemu stresu [416] (tabela 3), pri čemer je pokazal enake ali boljše antioksidativne lastnosti glede na kurkumin.

Izvedena je bila bolj drastična substitucija, z uvedbo substituentov, ki odvzemajo elektrone, v benzenove obroče ali celo s kondenzacijo heterociklov (tabela 3) [417].

7.2. Substituenti v nenasičeni verigi

Večina sintetičnih derivatov izvira iz uvedbe substituentov na položaju 4, kar vpliva na tavtomerno ravnovesje kurkumina. Pomembna bioaktivnost, povezana s keto-enolnim ravnovesjem, je interakcija z agregacijo amiloida (A), ki je prisotna pri Alzheimerjevi bolezni. Izvedena je bila obsežna raziskava keto-enolnih tavtomernih ravnotežij v substituiranih kurkuminih [432-434]. Pred kratkim so poročali, da 4,4-disubstituirani kurkumin (slika 12), kjer je edina možna keto oblika, veže nefibrilarno topne oligomere A in tako postane, kot navajajo avtorji, prva generacija spojine, ki ciljajo na oligomere A" [435].

Fluorirani derivati ​​kurkumina so pokazali pomembno inhibicijo proteina, ki interagira s tioredoksinom (TXNIP), ki je povezan z več boleznimi [418].

Pripravljeni so bili številni derivati ​​kurkumina, substituirani s kislinskimi ali estrskimi skupinami na položaju 4 [436] (slika 13). Kislost, lipofilnost in kinetična stabilnost so bile določene skupaj z aktivnostjo lovljenja prostih radikalov, da bi ocenili morebitno povezavo med strukturo in aktivnostjo. Estrski derivati ​​so pokazali selektivnost proti celicam karcinoma debelega črevesa, verjetno zaradi njihove večje lipofilnosti zaradi kurkumina.

Drugačen pristop je bila uvedba nenasičenega dela na položaju 4 (tabela 3) s Knovenagelovo reakcijo z benzenkarbaldehidom, 4-hidroksibenzaldehidom in 4-hidroksi-3-metoksi-benzaldehidom (vanilin)419 ]. Dobljeni derivati ​​so bili testirani na delovanje proti malariji proti P. falciparum in derivat vanilina je bil precej močan.4-Benziliden kurkumini, pripravljeni iz 2-hidroksibenzenkarbaldehida [420] in 4-benzilidenkurkuminov, so bili raziskovali kot antioksidanta in oba sta bila učinkovita pri ublažitvi sive mrene pri gojenih podganjih lečah.

7.3. Modifikacija -dikarbonilnega dela

Osemnajst novih derivatov, ki še vedno vsebujejo hepta-1,6-dien-3,5-dionsko strukturo kurkumina, vendar z eno od karbonilnih skupin, vključenih v del cikloheptanona, sintetiziran z vsestransko sintetično strategijo [421]. En primer substituiranega tropinona je naveden v tabeli 3. Avtorji so prepričani, da bo imela družina dikarbonilnih kurkuminov s tropanskim obročem pomembno aktivnost, saj so bili enostavni monokarboniltropanoni citotoksični za celice raka dojke.

Knjižnico derivatov kurkumina smo pridobili po reakciji z enim ali dvema ekvivalentoma sulfonamidov (izbranih med sulfanilamidnimi zdravili) (Shema 46) [437]. Protibakterijsko in protiglivično delovanje so ocenili proti gram-pozitivnim in gram-negativnim mikroorganizmom z dobrimi rezultati.

3,4-dihidropirimidin-2(1H)-on in tionski analogi kurkumina (tabela 3) so bili sintetizirani z dobrim izkoristkom z večkomponentno ciklo kondenzacijo v enem loncu pod MW obsevanjem [425]. Protibakterijske in antioksidativne študije so bile izvedene in vitro z rezultati, ki so jih avtorji ocenili kot "zmerne" v prvem primeru in "odlične" v drugem.

Pripravili so pirazolni derivat kurkumina, da bi poskušali v isto molekulo vključiti strukturne značilnosti kurkumina in asteroidu podobne spojine (cikloheksil bisfenol A) [422]. V testih celične kulture je bilo ugotovljeno, da je spojina nevroprotektivna, tudi proti intracelularnemu in zunajceličnemu amiloidu. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ima lastnosti za izboljšanje spomina v testu prepoznavanja predmetov na podganah [423].

7.4. Delna zamenjava -dikarbonilnega dela

Delna zamenjava -dikarbonilnega dela kurkumina je veljala za koristno za premagovanje problema njegove nezadovoljive stabilnosti. Serija monokarbonilnih analogov kurkumina, sintetiziranih iz primerno substituiranega benzaldehida in cikloalkana [438-440]. Stabilnost substituiranih ciklopentanonov in cikloheksanonov je bila povečana in vitro. Tudi citotoksična aktivnost je bila večja pri cikloheksanonih, pri čemer je izjemen pomen elektronskih učinkov substituentov (shema 47).

Analogi aminokarbonil kurkumina so bili testirani proti protivnetnim citokinom, saj kažejo močnejšo zaviralno sposobnost kot kurkumin.

Simetrične bis(ariliden)ketone smo pripravili z reakcijo cikloalkanonov s substituiranimi benzaldehidi v kislinsko katalizirani aldolni kondenzaciji. Večina sintetiziranih spojin je pokazala inhibicijo rasti celic raka jajčnikov, tudi pri celicah, odpornih na cisplatin [441].

Več sintetičnih analogov aminokarbonil kurkumina je bilo testiranih proti Trichomonas vaginalis (ki velja za "najpogostejšo nevirusno spolno prenosljivo okužbo na svetu") [442];15-difenilpenta-1,4-dien{ {5}}ena,15-bis(2-klorofenil)Penta-1.4-dien-3-ena in 2,6-bis({ {13}}klorobenziliden)cikloheksanon je pokazal pomembno antiparazitsko aktivnost pri učinkovitih koncentracijah, nižjih od koncentracij kurkumina.

Nedavno je bil dosežen prvi, a zelo obetaven rezultat z (2E,6E)-2,6-bis(2(trifluorometil)benziliden)cikloheksanonom, za katerega je bilo ugotovljeno, da celi diabetične rane pri miši [426] (tabela 3).

Sintetizirali smo ducat aminokarbonilnih analogov kurkumina, da bi našli spojine s povečano kemično stabilnostjo in sčasoma boljšo protirakavo aktivnost proti nekaterim človeškim rakavim celicam [427]. Dva od njih (tabela 3) sta izpolnjevala zahteve in sta bila zaporedno testirana proti celicam melanoma, kar je povzročilo selektivno toksičnost428].

Novi kurkuminoidi, ki vključujejo 4H-piranske heterocikle, so bili pripravljeni s kondenzacijo kurkumina v enem loncu s propanodinitrilom in substituiranim benzenkarbaldehidom (shema 48) [443]. Posledična modifikacija -dikarbonilnega dela je izboljšala inhibicijo -glukozidaze, enega od encimov, odgovornih za hidrolizo ogljikovih hidratov in s tem za postprandialno hiperglikemijo. Ta lastnost ima skupaj z antioksidativnim delovanjem možne ugodne posledice proti diabetesu mellitusu, zlasti zato, ker niso opazili toksičnega učinka na običajno človeško črevesno mikrofloro.

7.5. Zmanjšanje dolžine nenasičene verige

Analog kurkumina, 5-(3,4-dihidroksifenil)-3-hidroksi-1-(2-hidroksifenil)Penta-2,4- diene-1-one je pokazal protivnetno delovanje pri miših (tabela 3)[429]. Podobne spojine z enakim skeletom so bile uporabljene za ugotavljanje pomena regulacije reaktivnih kisikovih vrst pri zatiranju tumorigeneze [444]. Po mnenju avtorjev so te spojine obetavne za razvoj zdravila proti raku z malo stranskimi učinki.

Pripravljena je bila podobna, vendar krajša spojina, (Z)-3-hidroksi-1-(2-hidroksifenil)-3-fenil prop-2-en-1-on da začnemo s 2-hidroksifenil metil ketonom in benzoilom

klorid (shema 49). Dobljena molekula je pokazala selektivno citotoksičnost na celicah MCF-7 raka dojke [445], celičnih linijah človeškega raka debelega črevesa [446] in celicah človeškega osteosarkoma [447].

7.6. Derioatioes s samo "polovico" strukture kurkumina

Družina spojin, ki so jih avtorji poimenovali retro-kurkuminoidi, je bila pripravljena za vzdrževanje samo "polovice" strukture kurkumina (Shema 50), ker je bil -dikarbonilni del odgovoren za stabilnost pri pomanjkanju kurkumina [448]. Dobljene spojine so pokazale ustrezno citotoksično aktivnost proti človeškim rakavim celičnim linijam, vendar niso poškodovale zdravih celic.

Sintetični amidni analog je pokazal antioksidativne in protivnetne lastnosti. Preizkušen je bil z dobrimi rezultati na jetrni steatozi pri miših z inducirano debelostjo [430] (tabela 3).

Knjižnica hibridov kurkumin-resveratrol je bila sintetizirana iz hidrazidnega derivata substituirane cimetove kisline in niza substituiranih benzaldehidov [449]. Primer, ilustriran v shemi 51, se nanaša na najbolj obetaven hibrid kot protitumorsko večtarčno sredstvo.

7.7. Fotosenzibilizatorji

Kurkumin bi lahko bil odličen fotosenzibilizator zaradi svoje dobre biokompatibilnosti, vendar je praktična uporaba močno omejena z nizko stabilnostjo in slabo topnostjo v vodi. Iskali so rešitev za pripravo derivatov kurkumina s kationskimi substituenti [450] (slika 14).

Vsi derivati ​​so pokazali visoko stabilnost pri pH in temperaturi. Kar zadeva fotodinamične lastnosti, so lahko spodbujali fotodinamično inaktivacijo E.coli, pri čemer je bila najučinkovitejša heksa-kationska vrsta, verjetno zaradi visoke hidrofilnosti.

Izvedena je bila primerjalna študija različnih derivatov kurkumina, sintetiziranih ad hoc, z namenom povečanja penetracije v tkivo in povečanja maksimuma absorpcije. Tako sta 1,11-difenil-1,3,8,10-undekatetraen-57-dion in 1,7-bis(4'-dimetilaminofenil){{11 }},6-heptadienil-3,5-dion je predstavljal obetavne značilnosti v smislu ustvarjanja reaktivnih kisikovih zvrsti in s tem učinkovitosti pri fotodinamični terapiji [431]. 8. Sklepi

Naravni fenoli in njihovi derivati ​​z biološkimi aktivnostmi predstavljajo hitro rastočo raziskovalno temo glede na njihove številne sedanjosti in prihodnje uporabe. Njihova strukturna raznolikost ponuja številne možnosti kemičnih transformacij, katerih cilj je premagovanje pomanjkljivosti naravnih fenolov. Vendar pa razen nekaterih smernic, ki so izšle iz ogromnega števila publikacij, kot je potreba po izboljšanju stabilnosti in biološke uporabnosti bioaktivnih spojin, slika strukturnih zahtev še ni popolna glede na optimizacijo aplikacij in vivo in na terenu. .