Povzetek

Glede na ustrezne študije je cistanča pogosta rastlina, ki je znana kot "čudežna rastlina, ki podaljšuje življenje". Njegova glavna sestavina jecistanozid, ki ima različne učinke kot nprantioksidant, protivnetno, inspodbujanje imunske funkcije. Mehanizem med cistančo inbeljenje kožese skriva v antioksidativnem učinkucistanski glikozidi. Melanin v človeški koži nastaja z oksidacijo tirozina, ki jo kataliziratirozinaza, oksidacijska reakcija pa zahteva sodelovanje kisika, zato radikali brez kisika v telesu postanejo pomemben dejavnik, ki vpliva na proizvodnjo melanina. Cistanche vsebuje cistanozid, ki je antioksidant in lahko zmanjša nastajanje prostih radikalov v telesu.zaviranje proizvodnje melanina.

Kliknite za dodatek Cistanche Tubulosa

Za več informacij:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Uvod

Prostorsko-časovna dinamika živalskih populacij, vključno s fluktuacijami in korelacijami v amplitudah in fazah, je že desetletja pomembno področje raziskav v ekologiji in fizikalnih znanostih. Empirična opazovanja vzorcev v populacijski dinamiki so teorijo pognala naprej in vodila k boljšemu razumevanju interakcij med plenilcem in plenom [1,2], Alleejevih učinkov [3] ter interakcij med determinističnimi in stohastičnimi elementi sistemov [4,5]. Medtem ko obstaja bogata literatura o sinhronizaciji sistemov in njihovih vzrokih [6], je malo empiričnih dokazov za periodična nihanja ali nihanja v prostorski sinhroniji, zlasti v epidemiologiji, kjer bi lahko bila identifikacija dolgoročnih vzorcev v dinamiki nalezljivih bolezni kritična za uspešnost zdravstvenih posegov. Na primer, če vemo, kdaj so ravni populacije patogenov posebej nizke v regiji, predstavlja boljše možnosti za izločanje patogenov [7]. Podobno lahko pričakovanje globalnih epidemij pomaga pri strukturiranem razporejanju virov, kot so cepiva, v prostoru in času. Medtem ko je bila redna prostorska sinhronija pri drugih vrstah prosto živečih živali opisana (npr. [8–12]), je bilo manj pozornosti namenjeno temu, kako se lahko stopnja sinhronije spreminja skozi čas [13–15]. Tukaj opisujemo redno periodično sinhronizacijo v dinamiki hemoragične mrzlice denga (DHF) na Tajskem v 51-letnem intervalu.

Virus denge (DENV) je virus, ki ga prenašajo komarji, za katerega ocenjujejo, da vsako leto okuži 100 milijonov ljudi [16,17]. Obstajajo štirje virusni serotipi (DENV1–4). Primarna okužba s specifičnim serotipom daje dolgotrajno imunost proti poznejšim okužbam istega serotipa in obstaja močna empirična podpora za kratkoročno, začasno zaščito pred drugimi serotipi [18–21]. Poleg tega drugi mehanizmi, kot je od protiteles odvisna izboljšava, prav tako potencialno posredujejo pri dinamiki incidence [22–24].

Večletni vzorci mrzlice denge, ki jih opazimo na kateri koli lokaciji, nastanejo kot rezultat zapletenega medsebojnega vplivanja različnih dejavnikov, vključno z naslednjimi: podnebjem zaradi vpliva na vektor in učinkovitost prenosa; dinamika plenilec–plen med virusom in gostiteljem (za katero so značilna fazno zamaknjena nihanja v številčnosti plenilcev in plena); interakcije med različnimi serotipi in sevi denge; prostorski vzorci v strukturi, dinamiki in gibanju gostitelja; in virusni dejavniki [25–28]. Veliko dela je bilo vloženega v ločevanje vlog zunanjih dejavnikov, kot je podnebje, in intrinzičnih dejavnikov pri oblikovanju dinamike v številnih sistemih bolezni in z uporabo vrste pristopov [29–34]. Pri pripisovanju dejavnikov medletnim vzorcem v dinamiki denga so študije pogosto obravnavale zunanje in intrinzične dejavnike, zlasti dinamiko imunosti, kot konkurenčne alternativne hipoteze [26, 35–41]. Vendar pa imunost zagotavlja negativne povratne informacije, kjer lahko povečanje prenosa zaradi ugodnih podnebnih razmer povzroči zmanjšanje prenosa v prihodnjih obdobjih prek zaščitnih učinkov imunosti, kar vodi do večletne dinamike v mnogih sistemih [30,42].

Številni enaki dejavniki, vključeni v ustvarjanje večletne dinamike, lahko povzročijo tudi sinhronizacijo med lokacijami [6]. Tako intrinzično (natančneje gibanje gostitelja med lokacijami) kot zunanje (okoljsko; "Moranov učinek", kjer korelacije med geografsko ločenimi populacijami poganjajo korelacije v njihovih ustreznih okoljih) lahko ne le sinhronizirajo dinamiko po vesolju, ampak tudi proizvedejo spreminjanje stopnje sinhronosti skozi čas [13–15]. Empirične študije so se osredotočale na podnebje [40,41]. van Panhuis in sodelavci [40] so na primer zaznali hkratne izbruhe mrzlice mrzlice po jugovzhodni Aziji od leta 1997 do 1998, v obdobju povišanih temperatur in močnega pojava El Niño.

Za okolje in zlasti temperaturo se vnaprej pričakuje, da bosta pomembna pri oblikovanju dinamike mrzlice denge [43–45]. Temperatura s svojim vplivom na presnovne stopnje močno vpliva na številne življenjske lastnosti komarjev (npr. stopnje ugrizov, stopnje rasti populacije, stopnje umrljivosti; [28,44]) in s tem na dinamiko njihove populacije [46]. Projekcije kažejo, da lahko naraščajoče temperature razširijo obseg, v katerem se denga učinkovito prenaša [47–49]. Vendar pa je vpliv spreminjajočih se temperaturnih režimov na dengo na lokacijah, kjer je patogen že endemičen, slabše raziskan in ta območja, celo po projekcijah do leta 2050 ali 2080, obsegajo večino svetovnega prebivalstva, ki mu grozi denga [47–49]. ].

Tukaj preučujemo prostorsko-časovno dinamiko mrzlice mrzlice na Tajskem med letoma 1968 in 2018. Opisujemo večletne cikle in odkrivamo zanimiv prostorski pojav, v katerem je Tajska doživela občasne sinhronizacije incidence denge. V nasprotju s prejšnjimi študijami, ki so se za razlago opazovanih vzorcev osredotočale bodisi na zunanje ali notranje dejavnike, domnevamo, da je imunost močan dinamičen filter, potreben za razumevanje vplivov temperature na dengo. Iz tega razloga smo sprejeli mehanični, od temperature odvisen 4-serotipski model mrzlice denge, da bi razkrili, kako temperatura in dinamika imunosti medsebojno vplivata na ustvarjanje periodičnih sinhronizacij. Osredotočamo se na začasno navzkrižno zaščito med serotipi zaradi jasne empirične podpore, čeprav obstajajo tudi drugi mehanizmi, kot je izboljšanje, odvisno od protiteles, ki bi prav tako lahko igrali vlogo.

Rezultati

Empirični vzorci v večletnih ciklih in sinhronosti

Večletni cikli pri dengi.Slika 1A prikazuje toplotni zemljevid mesečnega števila primerov dengue po provincah v 51 letih, v katerem so sezonski izbruhi jasni, vendar so v nekaterih letih (npr. 1998 do 1999 ali 2001) izbruhi po vsej državi večji kot v drugih letih. Tukaj nas zanimajo ti zadnji večletni vzorci. Natančneje, osredotočamo se na ciklične vzorce s časovnimi okviri med 1,5 in 5 leti (tj. vzorce, v katerih so leta z izbruhi, večjimi od povprečja, ločena od 1,5 do 5 let), ker ta obseg zajema časovne okvire, o katerih so predhodno poročali za dinamiko denga (glejte razdelek "Materiali in metode" za podrobnejšo utemeljitev). Za karakterizacijo večletnih ciklov smo uporabili zvezne valovne transformacije (WT). WT-ji kvantificirajo pomen različnih časovnih lestvic v časovni vrsti skozi čas, z njimi pa je mogoče časovne vrste rekonstruirati le z uporabo večletnih komponent opazovanih vzorcev. Rekonstrukcije časovnih vrst mrzlice mrzlice potrjujejo prisotnost različnih večletnih vzorcev (slika 1B). Kvantificiramo, kateri večletni časovni okvir je najpomembnejši pri karakterizaciji dinamike denga v vsaki provinci in za vsako časovno točko ("prevladujoči časovni okvir"), pri čemer razkrivamo, da se prevladujoči večletni časovni okvir sčasoma spreminja (variira med 1,5 in 4,5 leta) in da v katerem koli trenutku se lahko prevladujoči časovni okviri med provincami bistveno razlikujejo (slika S8b v dodatku S1). Prisotnost večletnih časovnih lestvic je bila že opažena [27, 40], vendar tukaj s koristjo daljših časovnih vrst prikazujemo, da se te spreminjajo v času in prostoru.

Sinhronija pri dengi.Prostorsko sinhronost v primerih mrzlice denga ocenjujemo z vrsto metod; tukaj se osredotočamo na en pristop, valovna povprečna polja (WMF; [50,51]), vendar podajamo podrobnosti in rezultate za druge v razdelku »Pogledi na sinhronijo« v dodatku S1. WMF merijo sinhronijo kot funkcijo časovne lestvice in časa; označujejo časovne lestvice in časovne točke, na katerih sta obe fazi (položaj v času v ciklu) in velikost nihanj skladni (ali bolj sinhroni) po provincah. WMF za primere DHF po Tajski opisuje sistem, za katerega se zdi, da niha v sinhronizaciji in iz nje (slika 2B), rezultati so skladni s potujočimi valovi, opaženimi po Tajski [27] in jugovzhodni Aziji [40]. Sinhronija pri dengi je ves čas statistično značilna, kar pomeni, da je stopnja sinhronosti še vedno večja, tudi če je sinhronija nižja (belejša območja na sliki 2B), kot bi pričakovali v asinhronem sistemu. Poleg tega se trenutki večje sinhronosti odvijajo v različnih časovnih obdobjih. Na primer, medtem ko se dogodek sinhronije v poznih 1980-ih zgodi s časovnim okvirom ≈2,2 leta, ima tisti, ki se zgodi okoli leta 2000, časovni okvir ≈4,1 leta. Ti rezultati so dodatno potrjeni z uporabo 4 dodatnih pristopov za oceno sinhronije (slika 3); vse metode opisujejo sistem, za katerega se zdi, da niha v in iz sinhronije (razdelek "Pogledi na sinhronijo" v dodatku S1). V vseh primerih se zdi, da obdobja večje sinhronosti sovpadajo z večjimi izbruhi (npr. primerjava S8a in S8c sl. v dodatku S1), kot je bilo tudi prej opaženo [40,52].

Sinhronizacija temperature.Z uporabo Global Historical Climatology Network različice 2 in sistema za spremljanje podnebnih anomalij (GHCN CAMS) smo izluščili temperaturno časovno vrsto za vsako provinco in izračunali temperaturo WMF po provincah za isto obdobje kot podatki pasivnega nadzora denga (1968 do 2018) . Kot je bilo pričakovano, je bila sinhronizacija temperature pomembna v vseh časovnih točkah. WMF za temperaturo opisuje sistem, podoben tistemu, ki ga najdemo pri dengi, kjer temperatura niha v in izven sinhronosti v večletnih časovnih okvirih (slika 2A; za rezultate z uporabo alternativnih pristopov glejte sliki S34 in S35 v dodatku S1). Poleg tega se zdi, da se trenutki večje sinhronosti, tako v času kot v časovnem okviru, ujemajo s tistimi pri dengi (sliki 2A in 2B).

Če bi vzorce sinhronizacije pri dengi neposredno povezali z vzorci sinhronosti temperature, bi pričakovali, da bosta velikosti obeh ustreznih WMF (v večletnih časovnih lestvicah in za vse časovne točke brez stožca vpliva) korelirali pozitivno in pomembno. Našli smo Pearsonovo korelacijo 0.21 (P=0.060; glejte razdelek »Materiali in metode« za testiranje pomembnosti) in Spearmanovo korelacijo 0,20 (P {{7 }}.069). Čeprav so bile korelacije pozitivne, niso bile statistično značilne. Vendar si oglejte rezultat za WMF podatkov o dengi in izhod mehanističnega modela, ki temelji na temperaturi, v spodnjem razdelku »Upravljanje modela s časovno vrsto dejanske temperature«.

Da bi podrobneje ugotovili, ali so bili vzorci sinhronizacije temperature skladni s tistimi, opaženimi v primerih mrzlice denge, smo razširili metode Shepparda in sodelavcev [50, 51] za izračun povprečnih polj navzkrižnih valov (CWMF). Navzkrižni valovni valovi kvantificirajo podobnost moči in faznih kotov v 2-časovnih vrstah (temperatura in primeri denga) valovnih valov na vsaki časovni skali in časovni točki, tako da CWMF (uteženo povprečje navzkrižnega valovnega valovanja po provincah) kvantificirajo doslednost ta podobnost med lokacijami. Rezultati na sliki 2D (v kateri temnejše barve pomenijo večjo skladnost med dengo in temperaturo na različnih lokacijah) kažejo, da ima temperatura ključno vlogo, zlasti kadar je bila sinhronost pri dengi visoka (kot dokazuje statistično pomembna konsistentnost faznih kotov med dengo in temperaturo med sinhronizacijo dogodki).

Po drugi strani pa CWMF ne pojasnjujejo, kateri mehanizmi so v igri v bolj asinhronih obdobjih. Asinhrona večletna dinamika temperature lahko vodi do podobne asinhrone večletne dinamike pri dengi ali pa lahko različni toplotni režimi povzročijo intrinzično večletno dinamiko različnih periodičnosti pri dengi, kar vodi tudi do asinhronosti. V obeh primerih se lahko pričakuje, da bo CWMF nizek. Da bi razlikovali med tema dvema hipotezama, smo za vsako provinco korelirali moč valovnih valov pri temperaturi in dengi, ločeno za obdobja z visoko in nizko sinhronizacijo (slika S15 v dodatku S1). Po ugotovitvi pomena temperature med sinhronimi dogodki smo pričakovali statistično pomembne pozitivne korelacijske koeficiente v obdobjih visoke sinhronosti. Če bi bila tudi temperatura glavni dejavnik v asinhronih obdobjih, bi morda pričakovali podobne korelacijske koeficiente. Vendar smo ugotovili, da so korelacije znatno nižje med nizko sinhronijo (slika S16 in tabela S2 v dodatku S1). Samo ta rezultat ne izključuje, da bi bila temperatura glavno gonilo dinamike mrzlice mrzlice v asinhronih obdobjih, vendar glejte razdelek »Upravljanje modela s časovno vrsto dejanske temperature«.

Periodičnost sinhronizacijskih dogodkov pri dengi in temperaturi.Naše analize opisujejo sistem, ki je nihal v in iz sinhronije (sliki 2B in 3). Da bi opisali periodičnost same stopnje sinhronosti, smo strnili WMF v časovno vrsto tako, da smo vzeli povprečje WMF v večletnih časovnih okvirih za vsako časovno točko (rdeča črta na sliki 3B). Nato smo dobljeno časovno vrsto normalizirali na povprečje 0 in standardno deviacijo 1 ter uporabili WT.

Ker te časovne serije sinhronije vsebujejo največ 4 različne cikle (slika 3), smo se odločili, da njihovo periodičnost označimo s povprečenjem moči valov skozi čas, tako da vzamemo povprečno moč valov na časovno lestvico. Periodičnosti, ki so prevladovale v časovni vrsti sinhronosti mrzlice mrzlice in temperature na Tajskem, kjer je bila sinhronost kvantificirana z uporabo WMF, so bile 12,6 oziroma 12,5 let (npr. glavna periodičnost ciklov, prikazanih v rdeči črti na sliki 3, je 12,6 let ). Za primerjavo je bila periodičnost sinhronije pri dengi, kjer je sinhronija ocenjena z uporabo alternativnih metod, kot so tehtane mediane časovne skale ali okenski zlepki (oddelek »Perspektive sinhronije« v dodatku S1), 12.0 leta v obeh primerih.

Simulacije za raziskovanje mehanizma: medsebojno delovanje temperature in odpornosti

Mehanski model mrzlice mrzlice in simulacije.Medtem ko lahko naši rezultati nakazujejo razmeroma preprosto statistično razmerje med primeri mrzlice mrzlice in temperaturo (slika 2 in slika S36 v dodatku S1), smo želeli raziskati mehanizme, s katerimi bi lahko temperatura ustvarila asinhrono in sinhrono dinamiko, pri čemer bi upoštevali intrinzične dejavnike, kot je npr. interakcija med serotipi. Imuniteta je osrednjega pomena pri oblikovanju dinamike denga; samo začasna navzkrižna zaščita med serotipi lahko povzroči kvalitativno širok razpon dinamike mrzlice denge. Vse vplive temperature na dinamiko je zato treba nujno gledati skozi lečo dinamike imunosti. V ta namen smo uporabili preprost, od temperature odvisen 4-serotipski diferencialni model mrzlice mrzlice (glejte razdelek »Materiali in metode«). Model, ki temelji na modelu Huberja in sodelavcev [46], eksplicitno kodira temperaturno odvisnost vektorskih lastnosti, kar omogoča, da temperatura spodbuja prenos in dinamiko mrzlice mrzlice. Njihov model smo razširili, da bi omogočili navzkrižne zaščitne interakcije med serotipi različnih povprečnih časovnih dolžin.

Izvedli smo 3 sklope simulacij, da bi ugotovili, ali bi lahko bolje razumeli, kako bi lahko temperatura sinhrono poganjala vzorce, pri čemer smo uporabili časovne serije realne temperature in poenostavljene poskuse (tabela 1). Prvič, v simulaciji 1 smo uporabili temperaturno časovno vrsto za vsako provinco kot vhod za model za reprodukcijo opazovanih prostorsko-časovnih značilnosti. Nato smo se za simulacije 2 in 3 želeli poglobiti v posebne mehanizme, prek katerih lahko temperatura povzroči asinhrono in sinhrono dinamiko. Simulacija 1 nam omogoča, da ugotovimo, da ima temperatura manj pomembno vlogo pri ustvarjanju asinhrone dinamike pri dengi; zato raziskujemo, ali lahko različni temperaturni (in s tem prenosni) režimi ustvarijo dovolj raznolika (in s tem asinhrona) intrinzična večletna nihanja po lokacijah. V ta namen smo zasnovali poenostavljene poskuse na 6 idealiziranih hipotetičnih lokacijah vzdolž transekta na Tajskem, pri čemer smo šli od visokih srednjih temperatur in nizke sezonske variabilnosti do nizkih povprečnih temperatur in velike sezonske variabilnosti (glejte S40–S42 Figs v dodatku S1). Za simulacijo 2 smo uporabili sezonske sinusne krivulje kot temperaturne vhode (brez večletnih ciklov) in izvedli simulacije za 6 lokacij. Nazadnje smo za simulacijo 3 nadgradili simulacijo 2 z uvedbo enega samega večletnega nihanja v časovnem nizu temperature, hkrati na 6 lokacijah, prekritih s sezonskimi cikli. Večletno nihanje je imelo različne časovne okvire (2 do 5 let), amplituda večletnega vala pa je bila delež (10 do 40 odstotkov) sezonske amplitude. Cilj simulacije 3 je bil ugotoviti, ali bi skupno večletno nihanje med lokacijami zadostovalo za ustvarjanje sinhronije v sicer asinhronem sistemu. Uporaba idealiziranih sinusoidnih temperaturnih funkcij v simulacijah 2 in 3 nam omogoča, da bolje ugotovimo, ali so frekvence, zaznane v nastali modelirani dinamiki mrzlice denge, posledica frekvenc, ki so prisotne v temperaturi, ali zaradi imunosti v populaciji gostiteljev.

Za več informacij: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501