Periferija in možgani, prirojena in adaptivna imunost pri Parkinsonovi bolezni 2. del

Prilagodljiva imunost pri Parkinsonovi bolezni: celice HLA in T

Fagocitoza -syn bo pripeljala protein do MHC, ki ga kodira sistem HLA (slika 1). HLA je zelo polimorfna skupina genov, razdeljenih v regije razreda I (MHCI) in regije razreda II (MHCII), oba se nahajata na kromosomu 6. Ti geni so ključni za povezovanje prirojenih in adaptivnih imunskih odzivov ter so odgovorni za selekcijo celic T, vzorčenje antigena , aktivacija in indukcija adaptivnih imunskih odzivov. S povezovanjem genetike s tveganjem za PD je GWAS vpletel polimorfizme enega nukleotida (SNP) v HLA-DR, ki so povezani s poznim nastopom idiopatske PD, kar kaže na vlogo imunskega sistema pri dovzetnosti za PD [75]. SNP v HLA-DR so povezani z drugimi avtoimunskimi motnjami, kot so revmatoidni artritis, multipla skleroza in vnetna črevesna bolezen (KVČB).

Od začetnega GWAS so bili ti rezultati ponovljeni in vključujejo več alelov MHCII, vključno s HLA-DRB5*01 in HLADRB1*15:01 [188]. Ti SNP-ji se nahajajo v nekodirajoči regiji HLA [75, 188], kar nakazuje, da verjetno vplivajo na ekspresijo MHCII, za katero je bilo potrjeno, da je večja v PBMC-jih, izoliranih pri bolnikih s PD, ki nosijo SNP [94].

Prilagodljivi imunski sistem lahko prepozna in napade kompleksnejše in specifične patogene, kot so bakterije, virusi in glive. Večinoma je sestavljen iz T-celic in B-celic, ki lahko prepoznajo specifičnega patogena in sprostijo protitelesa ali proizvedejo spominske celice, da hitreje in učinkoviteje ubijejo istega patogena, ko naslednjič naleti nanj. S tega vidika sta adaptivni imunski sistem in imunski sistem dve pomembni komponenti človeškega imunskega sistema, ki sta tesno povezana in vplivata drug na drugega. Zato moramo v vsakdanjem življenju posvetiti pozornost izboljšanju imunosti. Ugotovili smo, da lahko Cistanche poveča imuniteto. Cistanche je bogat z različnimi antioksidativnimi snovmi, kot so vitamin C, vitamin C, karotenoidi itd. Te sestavine lahko odstranijo proste radikale in ublažijo oksidativni stres ter izboljšajo odpornost imunskega sistema.

Kliknite zdravstvene koristi cistanche

V osrednjem živčevju se proteini MHCII izražajo na celicah, ki predstavljajo antigen (APC), kot so rezidenčna mikroglija osrednjega živčevja in z mejo povezani makrofagi ter v periferno infiltrirajočih se monocitih in iz monocitov pridobljenih makrofagih. V posmrtnih možganih PD so celice HLA-DR plus odkrite v bližini nevronov s patologijo -syn [35] v SN [123] ter celic T CD4 plus in CD8 plus, ki obkrožajo nevrone nevromelanin plus [16].

Poleg tega izražanje HLA-DR v osrednjem živčevju korelira z resnostjo bolezni [89], kar kaže, da so predstavitev antigena in adaptivni imunski mehanizmi kritični za nevrodegeneracijo. V -syn virusnih vektorskih živalskih modelih PD so poročali o reaktivnem MHCII plus mikrogliji [9, 77, 150], pa tudi o infiltriranih monocitih/makrofagih [78, 79] in celicah T [78, 148, 150]. , 186]. Genetska pomanjkljivost MHCII [77], transkripcijskega koaktivatorja MHCII CIITA [186] in CD4 (Harms et al., neobjavljeno) delujejo nevroprotektivno, kar kaže na kritično vlogo predstavitve antigena CNS celicam CD4 T pri nevrodegeneraciji.

Čeprav niso vpletene v genetske študije, so raziskave v postmortalnih tkivih pokazale tudi izražanje MHCI na nevronih v SN in locus coeruleusu bolnikov s PD in je blizu celic CD8 plus T [25]. Zanimivo je, da se ti nevroni odzivajo na IFN in uravnavajo funkcionalni MHCI na celični površini, aktivno predstavljajo antigene celicam CD8 T, kar implicira nov mehanizem selektivne nevronske ranljivosti pri PD [25].
Kot že omenjeno, so bile v posmrtnih možganih PD celice CD4 plus in CD8 plus T odkrite v SN [16, 162] v bližini krvnih žil in okoliških nevromelanina plus nevronov [16], kar kaže na vlogo celic T pri patogenezi PD. Interakcija med MHCII in -APC je verjetno pomembna in odgovorna za povečano izražanje citokinov, pridobljenih iz celic T, zlasti IFN- in TNF, v možganih, krvi in ​​cerebrospinalni tekočini, opaženo pri PD [13, 187].

V podporo T-celicam, ki povzročajo vnetje pri PD, so številne študije v preteklih letih poročale o spremembah v podskupinah T-celic, najbolj opaznem zmanjšanju naivnih, CD4 T-celic pomočnic (Th), citotoksičnih T-celic (CD8) in T-regulacijskih celic (Treg). druge celice pa niso poročale o spremembah ali povečanju skupnega števila (pregledano v [59]). To zmanjšanje Th pri PD je bilo pred kratkim povezano z zmanjšanjem Th2, Th17 in regulatornih populacij T-celic; poleg tega celice CD4-Th bolnikov s PD kažejo Th1-pristranski imunski odziv s povečano proizvodnjo IFN- in TNF [108]. Vendar pa je druga nedavna študija Sommerja et al. je pokazalo povečanje števila celic Th17 pri PD v primerjavi s kontrolami in nadaljnjimi študijami, pri katerih so bile uporabljene te celice Th17, ki izražajo IL-17A pri bolnikih s PD, neposredne toksične učinke na nevrone, ki izvirajo iz iPSC, ki izražajo IL-17R, kar kaže na Th17 celice so lahko regulatorji preživetja dopaminergičnih nevronov v eksperimentalnem modelu PD [162]. Na splošno te ugotovitve kažejo na neravnovesje v celicah Th glede na vnetne fenotipe, kar bi lahko prispevalo k nevrodegeneraciji.

Sedanje raziskave kažejo, da morda ni nujno število določenih podskupin celic T, ampak efektorski (Tef) odziv tisti, ki poganja vnetje pri PD. Študije na ljudeh niso odkrile spremembe števila Treg, ampak zmanjšanje sposobnosti Treg, da zavira aktivnost celic Tef [153] in vitro, kar kaže na zmanjšano sposobnost uravnavanja vnetnih odzivov pri PD. Poleg tega smo pokazali, da in vivo celice T reagirajo drugače na periferne injekcije monomernega in modificiranega -syn (fibrilarnega ali nitriranega) in te celice T, ki se odzivajo na konformer, delujejo tako, da modulirajo mikroglijo v možganih [130].

Poleg tega smo tudi poročali, da se v mišjem modelu PD -syn AAV2/5 celice Treg zdijo bistvene pri spreminjanju fenotipov bolezni, saj je cepljenje spremenilo populacije Treg na periferiji [33], povečalo število celic Treg v možganih in zmanjšalo - sin patologija [148], kar kaže na T-celično modulacijo kot potencialno zaščitno strategijo.

V podporo T-celicam, ki povzročajo vnetje, je ključna študija Sulzerja in sodelavcev pokazala, da so se PBMC, pridobljene pri bolnikih s PD, odzivale na fragmente peptida -syn [166], ki podpirajo antigenost -syn, ugotovitev, ki je bila od takrat ponovljena [115]. Njihov pristop je pokazal, da epitope, ki izvirajo iz -syn, zlasti epitope v regiji pSer129 (povezane z Lewyjevimi telesci), prepoznajo predvsem celice CD4 plus T in tudi CD8 plus, čeprav redkeje [166].

Zanimivo je, da se je pokazalo, da se en poseben fragment peptida, ki aktivira T-celice, z visoko afiniteto veže na alela HLA DRB5*01 in DRB1*15:01, kar dodatno utrjuje vlogo predstavitve antigena, ki jo poganja -syn, in kasnejše adaptivne imunske aktivacije [166]. V nadaljnji študiji so avtorji pokazali, da se reaktivnost -syn v T-celicah pojavi pred diagnozo bolezni in je še posebej visoka zgodaj v bolezni ter se kasneje zmanjša, kar še enkrat poudarja pomen stopnje bolezni v imunskem odzivu [ 113]. Zanimivo je, da so -syn reaktivne T-celice sproščale IFN- in IL-4, povezane z odzivoma Th1 oziroma Th2. Vendar pa so sprostili tudi IL-10, protivnetni citokin, kljub temu, da niso izražali markerjev Treg celic [113], kar podpira morebitno izčrpanost protivnetne sposobnosti, ko bolezen napreduje. Prihodnje študije so bistvene za določitev dinamičnega napredovanja T-celičnega odziva in ali imunoterapevtske ciljne strategije T-celic spreminjajo bolezen pri PD.

Humoralni odzivi: celice B in avtoprotitelesa

Medtem ko celice B prispevajo k bolezni CŽS s svojim delovanjem na periferiji, so bile raziskave o vlogi celic B pri PD do danes omejene [146]. V stanju dinamičnega ravnovesja obstajajo celice B v parenhimu osrednjega živčevja v majhnem številu (~0,1 celica/cm2) in perivaskularnem prostoru [5], ta podskupina celic B pa se lahko poveča v številu in/ali efektorska funkcija [105, 119]. Ta prisotnost celic B v prostorih, povezanih z osrednjim živčevjem, kaže na vlogo celic B pri imunskem nadzoru in antigen specifičnem spominu ter implicira mehanizme bolezni, na katere verjetno vplivajo starost in nevrodegenerativne bolezni [146].

Pri PD celic B niso odkrili v posmrtnih možganih, vendar pa so odkrili usedline IgG na dopaminergičnih nevronih v SN in Lewyjevih telescih v CNS [131]. V podporo s starostjo povezanih fenotipov pri PD je bilo dokazano, da se avtoprotitelesa pri PD zmanjšajo, kar kaže na zaščitno vlogo celic B z zagotavljanjem sredstev za zunajcelični očistek patološkega -syn [10, 19]. Druge študije so odkrile povišana protitelesa -syn pri dednih oblikah PD [134] ali pri občasni PD v krvi [159] in CSF [3, 86]. Ti nasprotujoči si rezultati so bili nedavno pregledani v metaanalizi, kjer avtorji sklepajo, da bi razlike v kohortah, kontrolah in tehničnih pristopih lahko povzročile neskladja [158]. Čeprav še ni jasno, ali so ta anti- -syn protitelesa, pridobljena pri bolnikih, nevroprotektivna ali ne, saj testi in vitro kažejo, da protitelesa pomagajo očistku -syn [8], kar potrjujejo tudi študije in vivo [47]. ], kar je vodilo do trenutno potekajočih kliničnih preskušanj z uporabo pasivne in aktivne imunizacije.

Topni imunski biomarkerji-napovedovalci izida bolezni?

Zaradi dostopnosti perifernih biotekočin je bilo predlagano, da bi lahko imunsko povezani biomarkerji omogočili zgodnjo diagnozo bolezni in osebno oceno napredovanja bolezni. Več laboratorijev je poročalo o spremembah vzorcev citokinov in kemokinov v biotekočinah bolnikov s PD (tabela 2). Dve nedavni metaanalizi sta poročali o povečanju več pro- in protivnetnih citokinov ter drugih imunsko povezanih molekul v cerebrospinalni tekočini in serumu bolnikov s PD, kar kaže na kompleksno regulacijo imunskih dogodkov, ki se pojavljajo vzporedno v možganih in na periferiji [102, 141].

ki se pojavljajo vzporedno v možganih in periferiji [102, 141]. Povečanje C-reaktivnega proteina (CRP), beljakovine akutne faze, ki potrjuje vnetje pri PD in njegovo škodljivo vlogo, lahko napove kognitivni upad [125] in prognozo PD [154] ter je povezano s hudimi motoričnimi simptomi pri bolnikih s PD [ 151]. Poleg tega je bil "provnetni profil", ugotovljen v serumu na novo diagnosticiranih bolnikov s PD (tabela 2), povezan z nižjimi motoričnimi rezultati in hitrejšim motoričnim upadom [187]. V skladu s tem je uporaba anti-TNF povezana z manjšo incidenco PD [138] in je pokazala tudi nevroprotektivni učinek v modelih PD [122]. Druga študija pri bolnikih z zgodnjo PD je pokazala povečane ravni IL-1, IL-2 in IL-6 v krvi (v primerjavi s kontrolnimi skupinami) [101]. IL-2 je povišan tudi v možganih bolnikov s PD [145], kar je še posebej pomembno zaradi njegove bistvene vloge pri preživetju in aktivaciji T-celic.

Zvišanje ravni IL-1 pri bolnikih s PD podpira vpletenost inflamasoma, kar nakazuje tudi povečanje NLRP3 v krvi [29] in možganih bolnikov s PD [112]. Povečane ravni proteina NLRP3, kaspaze-1 in IL-1 so opazili v matičnih celicah krvnega celice bolnikov s PD, kjer so bile plazemske ravni IL-1 spet povečane in so bile v korelaciji z resnostjo motorike. Ravni -syn v serumu so bile tudi znatno višje pri bolnikih s PD in so bile v korelaciji tako z rezultati motorične resnosti kot izražanjem IL-1 [49]. Nasprotno pa je nedavna študija poročala o nižjih ravneh -syn in kaspaze-1 v serumu PD v primerjavi s kontrolnimi [185]. Kljub nasprotujočim si rezultatom sta obe študiji pokazali korelacijo med -syn in kaspazo-1, ki podpira razmerje -syn v kaskadi inflamasoma, kar zahteva nadaljnje raziskave.

Številne študije podpirajo škodljivo vlogo pri rekrutiranju imunskih celic in kažejo, da so kemokini še posebej pomembni za napredovanje PD in pri bolj agresivnih oblikah PD. Skladno s tem sta bila v longitudinalni študiji CCL3 (MIP1) in CCL2 serumska biomarkerja, ki sta največ prispevala k napovednim modelom motorične resnosti [2]. In res, v cerebrospinalni tekočini bolnikov s PD so opazili povečanje aktiviranih celic T in neklasičnih monocitov, skupaj s povišanimi ravnmi protivnetnih citokinov in CCL2 [157].

Poleg tega so kemokini IL-8, CCL2 in CCL4 še posebej pomembni pri agresivnih podtipih PD, kot so bolniki s PD-LRRK2 z difuzno/maligno PD [17], in pri GBA-PD, kjer IL-8 je bila povezana z višjimi kognitivnimi primanjkljaji [27]. Zdi se, da je aktivacija monocitov še posebej pomembna pri kognitivni komponenti PD. V skladu s tem so bolniki s PD z večjim tveganjem za razvoj kognitivnih simptomov pokazali pomembnejše spremembe v populaciji monocitov [185]. Poleg tega smo pokazali, da je topni CD163, ki ga proizvajajo izključno monociti/makrofagi med aktivacijo, povečan v PD CSF in neposredno korelira z -syn in posredno s kognitivnimi rezultati [127]. Tako je bila večja monocitna aktivacija povezana s slabšo kognicijo. Poleg tega so bile pri PD z demenco ravni imunske aktivacije, ocenjene s PK11195 PET, pomembno povezane z zmanjšanimi kognitivnimi rezultati [46]. Zato se zdi, da se imunska komponenta lažje manifestira v primerih, ko je potek napredovanja PD agresiven in povezan s hujšo kognitivno okvaro.

Vagusni živec, črevesje in periferno vnetje

Braakova hipoteza nakazuje, da se -syn-patologija in PD lahko začneta na periferiji v prebavnem traktu in prek vagusnega živca in dorzalnega motoričnega jedra (DMN) napredujeta proti možganom; posledično se pojavi patologija v perifernem živčnem sistemu (PNS) in CNS. Dejansko je bila periferna denervacija, povezana z vagusnim živcem, prikazana pri PD (pregledano v [15]). To bo imelo neposredne posledice na imunski sistem, zlasti prek tako imenovanega vnetnega refleksa: dvosmerne protivnetne komunikacije med možgani in periferijo, ki se nanaša na signalizacijo DMV in acetilholina. To vključuje vranico, črevesje, T-celice, makrofage in več nevronskih jeder (pregledano v [30]). Borghammer et al. je pred kratkim predlagal novo hipotezo o dveh podtipih PD, ki temelji na tem, ali so bolniki pokazali prve znake nevrodegeneracije: v PNS, telo-najprej-PD ali CNS: možgani-najprej-PB [85].

V skladu s tem se lahko v modelih, ki temeljijo na -syn pri glodalcih, patologija -syn širi dvosmerno med črevesjem in možgani [174, 175]. Medtem ko predlagano telo najprej kaže znake RBD, hitro napredovanje in večjo kognitivno okvaro, so možgani najprej negativni na RBD in kažejo blažje napredovanje bolezni. V luči Borghammerjeve teorije bi bile prve mieloidne celice, ki bi se srečale z agregiranim -syn, periferni monociti in makrofagi pri tipu PD, ki je najprej v telesu, v primerjavi z mikroglijo pri podtipu PD, ki je najprej v možganih. Poleg tega se bo izguba imunskega nadzora, ki jo izvaja DMN, zgodila zgodaj v PD, ki je najprej telo, kar bi lahko prispevalo k hitrejšemu in resnejšemu napredovanju tega podtipa. Skladno s tem se pri bolnikih z RBD (domnevno telo-prvo-PD) kaže zmanjšanje protivnetnega citokina IL-10 namesto pro-vnetnega profila, kar bi lahko bilo povezano z prizadetostjo DMN [100].

Kot neposredna posledica ugotovitev o degeneraciji PNS pri PD so bile zanimive študije v zvezi z osjo črevesje-možgani in vplivom mikrobiote na nevrodegeneracijo. Zanimivo je, da je v modelu rAAV- -syn pri glodalcih prekomerna ekspresija -syn v SN povzročila spremembe črevesnega živčnega sistema in spremenjeno mikrobioto [129], medtem ko je v transgenskem modelu -syn PD mikrobiota vplivala na proces nevrodegeneracije [ 147]. Dejansko so bile spremembe v mikrobioti povezane s PD [167], pa tudi z RBD, kar kaže, da je to lahko dejavnik zelo zgodnjega pomena [81]. Vpliv mikrobiote na oblikovanje imunskega sistema je že dolgo znan, vendar je to nov vznemirljiv koncept na področju PD (pregledano v [88]). Pomen gastrointestinalnega trakta so raziskali tudi v epidemioloških študijah, ki kažejo, da sta tveganje in incidenca PD manjša pri tistih osebah, ki so imele vagotomijo ali apendektomijo prej v življenju [168, 169]. V tem kontekstu se zdi, da so vnetni dogodki v prebavni cevi (kot v slepiču) zelo pomembni, zlasti zaradi obogatitve -syn mienteričnega pleksusa slepiča in prisotnosti makrofagov z zajetim -syn na tem območju [66]. ]. To podpira tudi povezava med PD in KVČB [18]. Vnetje in disbioza bosta povzročila prepustno črevesno steno, kar lahko povzroči imunsko aktivacijo, ki spodbuja nevrodegeneracijo (slika 1).

Nedavna študija je odkrila povečane ravni endotoksina v krvi bolnikov s PD, zlasti tistih z večjim tveganjem za demenco, kar kaže na aktivno vlogo bakterijske okužbe pri izidu bolezni [185]. To je v skladu s sinergističnim nevrotoksičnim učinkom kroničnega (perifernega) LPS in -syn, ki ga je pokazal Hongov laboratorij [56, 193]. Zanimivo je, da je študija pri miših WT pokazala, da je intraperitonealna injekcija LPS pred perifernim intravenskim dajanjem -syn povzročila internalizacijo -syn z vnetnimi monociti, ki lahko nato prodrejo v možgane, kar kaže, da lahko periferno aktivirani monociti delujejo kot trojanski konj pri PD. , ki spodbuja vstop perifernega (modificiranega) -syn v CNS [137]. Skupaj je to prispevalo k hipotezi dvojnega zadetka PD in dodatno potrjuje kompleksno in večsistemsko naravo PD (glej [92]).

Drugi dejavniki, povezani s ‑sinukleinom in imunskim odzivom pri Parkinsonovi bolezni

Zdi se, da je lizosomska disfunkcija v središču patologije -syn, procesa posebnega pomena v gliji (glej pregled [52]); v zvezi s tem bi v kratkem razpravljali o dveh proteinih, ki sta genetsko povezani s PD: LRRK2 in glukocerebrozidazi (Gcase). LRRK2 je izražen v imunskih celicah, vendar precej več v monocitih in mikroglijah kot v celicah T [58], kar nakazuje, da je LRRK2 ključni akter pri prirojeni imunosti. Genomske študije vključujejo mutacije LRRK2 ne le pri PD, ampak tudi pri drugih vnetnih motnjah, zlasti KVČB, kar dodatno podpira funkcionalno vlogo LRRK2 v imunskih celicah [179]. Znotraj celice je bil LRRK2 vpleten v fagocitozo prek poti avtofagije/lizosomske razgradnje [155], mutacija LRKK2 pa vodi do nenormalne avtofagije, posredovane s šaperonom, in kopičenja -syn [82]. Proteini Rab so bili identificirani kot substrati za aktivnost kinaze LRRK2 [114, 143], kar kaže na vlogo LRRK2 pri prometu z membrano in regulaciji funkcij imunskih celic, kot so fagocitoza, eksocitoza in predstavitev antigena. LRRK2 je prav tako vpleten v modulacijo markerjev celične površine v monocitih in mikrogliji [172] in regulacijo proizvodnje citokinov [124], patogene mutacije pa so povezane s povečanim nevrovnetjem in nevrodegeneracijo ob sistemskem vnetju [106].

Kot že omenjeno, se bodo imunske celice odzvale na -syn, ki spodbuja vnetje in očistek/razgradnjo beljakovin. Ta dva procesa lahko posreduje LRRK2, zaradi skupnih receptorskih poti (za -syn in LRRK2), ali pa z LRRK2-posredovano smerjo do razgradnje avtofagije [37]. Zdi se, da patogene mutacije LRRK2 ogrožajo sposobnost mikroglije, da internalizira in razgradi -syn [99]. Poleg tega se ekspresija in fosforilacija LRRK2 povečata v mikrogliji in monocitih po stimulaciji TLR2 ali TLR4 [124, 155], oba -syn interaktorja. Čeprav je bil odziv LRRK2 nekoliko drugačen pri monocitih v primerjavi s celičnimi linijami mikroglije, sta obe pokazali avtofagične primanjkljaje po knock-downu LRRK2 [155], kar nadalje implicira LRRK2 pri regulaciji lizosomske razgradnje v mieloidnih celicah. V študiji pri ljudeh so asimptomatski bolniki in bolniki s PD, nosilci mutacije LRRK2 G2019S, pokazali povečane ravni perifernih vnetnih citokinov [43], kar kaže na patološki prispevek mutacij LRRK2 pri posredovanju perifernega imunskega odziva. Vse skupaj nakazuje, da je disregulacija teh in drugih signalnih poti, povezanih z LRRK2-, lahko povezana s kopičenjem -syn in posledičnim nevrovnetjem. Za ustrezno dodatno branje o vlogi LRRK2 pri modulaciji imunskega sistema bralca napotimo na [22, 179].

Mutacije v genu GBA1, ki kodira lizosomski encim Gcase, so odgovorne za povzročanje avtosomne ​​motnje shranjevanja lipidov, Gaucherjeve bolezni (GD), za katero je značilno odlaganje glukocerebrozidov v monocitih-makrofagih. Mutacije GBA1 so najpomembnejši genetski dejavniki tveganja za PD [161]. Postmortalna analiza možganskega tkiva bolnikov z GBA-PD je pokazala povečane ravni -syn v SN in pomembno korelacijo med zmanjšanjem ravni proteina Gcase in povečanjem p129/celotnega -syn [69]. Dejansko so poročali o biokemični povezavi med GBA in -syn, z mutacijami GBA, ki vodijo do kopičenja -syn v človeških celicah [36] in patologije -sinukleina pri mišjih modelih, povezane z odpovedjo avtofagije [152]. Poleg tega lahko sama patologija -syn povzroči lizosomsko disfunkcijo [121]. Tako lahko aditivni učinek mutacij GBA na lizosomsko odpoved in kopičenje lipidov pojasni večje opaženo tveganje za PD. Zanimivo je, da nosilci GBA brez izražene PD kažejo imunsko aktivacijo s PK1195 PET v SN [126], kar podpira zgodnjo vlogo v imunskem sistemu.

Zanimivo je, da se zdi, da se LRRK2 in GCase konvergirata, saj je mutacija LRRK2 povzročila zmanjšanje GCase v celicah, pridobljenih iz bolnikov, inhibicija aktivnosti kinaze LRRK2 pa je povečala aktivnost GCase v nevronih z mutacijami LRRK2 ali GBA1.[191] V skladu s tem lahko aktivacija GCase reši zdravje nevronov v iPSC modelih genetskega GBA in LRRK2 PD [20]. Gcase je bil tudi zaščiten v modelu periferne sinukleinopatije, ki je temeljil na injekcijah -syn PFF v črevesju, kar je potrdilo pomembnost celovitosti lizosomske funkcije pri periferni patologiji pri PD [28]. V skladu s tem je bilo ugotovljeno, da je aktivnost Gcase zmanjšana v monocitih idiopatskih bolnikov s PD [6], kar dodatno podpira lizosomsko disfunkcijo v perifernih mieloidnih celicah. Pri makrofagih, pridobljenih iz monocitov pri bolnikih z GD tipa 1, se je pokazalo, da je aktivacija inflammasoma posledica oslabljene lizosomske avtofagije [1]. V teh celicah je povečanje p62 vodilo do aktivacije poti p65-NFκB, ki je sama po sebi spodbujala izražanje vnetnih citokinov in povečalo izločanje IL-1 [1], kar zagotavlja povezavo med vnetjem, shranjevanje lizosomov in okvara avtofagije, trije glavni procesi z možnimi pomembnimi posledicami za očistek -syn in patogenezo PD. Potrebno je več dela za pojasnitev pomembnosti takšnih mutacij v imunskih celicah v nevrodegenerativnem procesu -syn. Za nadaljnje branje glej: [126, 163].

Sklepi

Vse bolj je jasno, da je imunski sistem pomemben sestavni del patogeneze bolezni pri PD, saj obstajajo trdni dokazi za prirojene in prilagodljive imunske mehanizme tako v človeških boleznih kot v živalskih modelih, ki temeljijo na -syn. Ko raziskave napredujejo in se razvijajo metodologije za odkrivanje, je očitno, da se te spremembe v imunski komponenti pri PD pojavijo zgodaj in se dinamično spreminjajo z napredovanjem bolezni. Čeprav se je prej mislilo, da vključuje imunske mehanizme, specifične za CŽS, so raziskave zdaj pokazale, da so tako možganske kot tudi periferne imunske celice vključene v ta vnetni dogodek, kar zagotavlja trdne dokaze za prirojeno in prilagodljivo preslušavanje imunskega sistema v CŽS in periferiji.

V jedru patogeneze bolezni se je -syn izkazal za ključnega akterja, saj ne le prispeva k značilni patologiji, opaženi v posmrtnem tkivu PD, ampak je tudi ključen pri aktiviranju in spodbujanju vnetja in nevrodegeneracije pri človeški PD. Te osrednje poti prirojene in adaptivne imunske aktivacije, ki jih poganja -syn, so bile pred kratkim razčlenjene na živalskih modelih na osnovi -syn, ki so bili ključni pri modeliranju človeške bolezni. Uporaba teh živalskih modelov vzporedno s študijami na ljudeh nam je omogočila, da smo identificirali nove poti, ki potencialno spodbujajo nevrodegeneracijo v PNS in CNS, ki vključujejo ne le imunski sistem, ampak vključujejo tudi črevesni mikrobiom, genetsko nagnjenost in okoljske imunske izzive. Verjamemo, da lahko analiza vzdolžnih sprememb vnetnega profila pri bolnikih v kombinaciji s profiliranjem perifernega imunskega sistema, testiranjem črevesnih mikrobiomov, -syn analizo krvi in ​​cerebrospinalne tekočine ter PET slikanjem zagotovi edinstveno priložnost za odkrivanje ali odkrivanje edinstvenih imunskih biomarkerji za napovedovanje izidov in napredovanja bolezni. Zgodnje odkrivanje in jasno razumevanje progresivne vpletenosti imunskega sistema v PD lahko vodi do novih terapevtikov, ki ne ciljajo le na komponente, specifične za CŽS, ampak ciljajo tudi na periferijo, kar ponuja nevroprotekcijo in zaustavitev napredovanja bolezni.

Zahvala

Hvaležni smo profesorici dr. Malú Tansey za njeno mentorstvo ter koristne in pronicljive znanstvene razprave v zvezi s tem pregledom.

financiranje

Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov. Finančno podporo za raziskavo, zajeto v tem članku, so zagotovili fundacija Michael J. Fox, danska Parkinsonova fundacija in Forskningsfond univerze Aarhus AU IDEAS Center NEURODIN. SV financira dr. štipendija dr. Šola na zdravstveni fakulteti Univerze v Aarhusu.

Odprti dostop

Ta članek je licenciran pod licenco Creative Commons Attribution 4.0 International License, ki dovoljuje uporabo, skupno rabo, prilagajanje, distribucijo in reprodukcijo v katerem koli mediju ali formatu, če navedete ustrezno priznanje izvirnemu avtorju(-om). ) in vir, navedite povezavo do licence Creative Commons in navedite, ali so bile narejene spremembe. Slike ali drugo gradivo tretjih oseb v tem članku so vključeni v licenco Creative Commons za članek, razen če je v kreditni liniji za gradivo navedeno drugače. Če gradivo ni vključeno v licenco Creative Commons za članek in vaša predvidena uporaba ni dovoljena z zakonskimi predpisi ali presega dovoljeno uporabo, boste morali pridobiti dovoljenje neposredno od imetnika avtorskih pravic.

Reference

1. Afaki E, Moaven N, Borger DK, Lopez G, Westbroek W, Chae JJ et al (2016) Lizosomsko shranjevanje in oslabljena avtofagija vodita do aktivacije vnetja v Gaucherjevih makrofagih. Staranje celice 15: 77–88. https://doi.org/10.1111/acel.12409

2. Ahmadi Rastegar D, Ho N, Halliday GM, Dzamko N (2019) Napoved napredovanja Parkinsonove bolezni z uporabo strojnega učenja in serumskih citokinov. NPJ Parkinsons Dis 5:14. https://doi. org/10.1038/s41531-019-0086-4

3. Akhtar RS, Licata JP, Luk KC, Shaw LM, Trojanowski JQ, Lee VM (2018) Meritve avtoprotiteles proti alfa-sinukleinu v serumu in cerebralno-spinalni tekočini bolnikov s Parkinsonovo boleznijo. J Neurochem 145: 489–503. https://doi. org/10.1111/jnc.14330

4. Al-Qassabi A, Tsao TS, Racolta A, Kremer T, Canamero M, Belousov A, et al (2020) Imunohistokemično odkrivanje patologije sinukleina v koži pri idiopatski motnji vedenja med spanjem in hitrim gibanjem oči ter parkinsonizmu. Motnja Mov. https://doi. org/10.1002/mds.28399

5. Anthony IC, Crawford DH, Bell JE (2003) Limfociti B v normalnih možganih: kontrasti z limfoidnimi infiltrati in limfomi, povezanimi s HIV. Možgani 126: 1058–1067. https://doi.org/10.1093/brain/awg118

6. Atashrazm F, Hammond D, Perera G, Dobson-Stone C, Mueller N, Pickford R et al (2018) Zmanjšana aktivnost glukocerebrozidaze v monocitih bolnikov s Parkinsonovo boleznijo. Sci Rep 8:15446. https://doi.org/10.1038/s41598-018-33921-x

7. Aufray C, Fogg D, Garfa M, Elain G, Join-Lambert O, Kayal S, et al (2007) Spremljanje krvnih žil in tkiv s populacijo monocitov s patruljiranjem. Sci (New York, NY) 317:666–670. https://doi.org/10.1126/science.1142883

8. Bae EJ, Lee HJ, Rockenstein E, Ho DH, Park EB, Yang NY, et al (2012) Očistek zunajceličnega alfa-sinukleina s pomočjo protiteles preprečuje agregatni prenos iz celice v celico. J Neurosci 32: 13454–13469. https://doi.org/10.1523/JNEUR OSCI.1292-12.2012

9. Barkholt P, Sanchez-Guajardo V, Kirik D, Romero-Ramos M (2012) Dolgoročna polarizacija mikroglije ob prekomerni ekspresiji alfa-sinukleina pri primatih razen človeka. Nevroznanost. https://doi. org/10.1016/j.neuroscience.2012.02.004

10. Besong-Agbo D, Wolf E, Jessen F, Oechsner M, Hametner E, Poewe W et al (2013) Ravni naravno prisotnih alfa-sinukleinskih avtoprotiteles so nižje pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. Nevrologija 80: 169–175. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013 e31827b90d1

11. Biber K, Neumann H, Inoue K, Boddeke HW (2007) Nevronski signali "Vklop" in "Izklop" nadzorujejo mikroglijo. Trendi Neurosci 30: 596–602. https://doi.org/10.1016/j.tins.2007.08.007

12. Bliederhaeuser C, Grozdanov V, Speidel A, Zondler L, Ruf WP, Bayer H, et al (2016) Starostno odvisne napake privzema oligomera alfa-sinukleina v mikrogliji in monocitih. Acta Neuropathol 131: 379–391. https://doi.org/10.1007/s00401-015-1504-2

13. Blum-Degen D, Muller T, Kuhn W, Gerlach M, Przuntek H, Riederer P (1995) Interlevkin-1 beta in interlevkin-6 sta povišana v cerebrospinalni tekočini Alzheimerjeve in de novo Parkinsonove bolezni bolniki z boleznijo. Neurosci Lett 202: 17–20

14. Bohnen NI, Hu MTM (2019) Motnje spanja kot potencialno tveganje in dejavnik napredovanja Parkinsonove bolezni. J Parkinsons Dis 9:603–614. https://doi.org/10.3233/jpd-191627

15. Borghammer P, Van Den Berge N (2019) Parkinsonova bolezen najprej možganov proti črevesju: hipoteza. J Parkinsons Dis 9: S281– S295. https://doi.org/10.3233/JPD-191721

16. Brochard V, Combadiere B, Prigent A, Laouar Y, Perrin A, Beray-Berthat V et al (2009) Infiltracija CD4 plus limfocitov v možgane prispeva k nevrodegeneraciji pri mišjem modelu Parkinsonove bolezni. J Clin Invest 119: 182–192. https://doi. org/10.1172/JCI36470 (36470[pii])

17. Brockmann K, Schulte C, Schneiderhan-Marra N, Apel A, PontSunyer C, Vilas D et al (2017) Vnetni profil razlikuje klinične podtipe pri Parkinsonovi bolezni, povezani z LRRK2-. Eur J Neurol 24:427-e426. https://doi.org/10.1111/ene.13223

18. Brudek T (2019) Vnetne črevesne bolezni in Parkinsonova bolezen. J Parkinsons Dis 9: S331–S344. https://doi.org/10.3233/ JPD-191729

19. Brudek T, Winge K, Folke J, Christensen S, Fog K, Pakkenberg B et al (2017) Zmanjšanje števila avtoimunskih protiteles pri Parkinsonovi bolezni in multipli sistemski atrofiji; korak k imunoterapevtskim strategijam. Mol Neurodegener 12:44. https://doi. org/10.1186/s13024-017-0187-7

20. Burbulla LF, Jeon S, Zheng J, Song P, Silverman RB, Krainc D (2019) Modulator divjega tipa glukocerebrozidaze izboljša patogene fenotipe v dopaminergičnih nevronskih modelih Parkinsonove bolezni. Sci Transl Med. https://doi.org/10.1126/scitr prevzeto.aau6870

21. Bussi C, Peralta Ramos JM, Arroyo DS, Gallea JI, Ronchi P, Kolovou A, et al (2018) Alfa-sinukleinske fibrile rekrutirajo TBK1 in OPTN na lizosomska mesta poškodbe in inducirajo avtofagijo v celicah mikroglije. J Cell Sci. https://doi.org/10.1242/jcs.226241

22. Cabezudo D, Baekelandt V, Lobbestael E (2020) Hipoteza večkratnega zadetka pri Parkinsonovi bolezni: LRRK2 in vnetje. Front Neurosci 14:376. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00376

23. Cao S, Standaert DG, Harms AS (2012) Podenota verige gama receptorjev Fc je potrebna za proinflamatorno signalizacijo, ki jo povzroči alfa-sinuklein, v mikrogliji. J Nevroinflammation 9:259.https://doi.org/10.1186/1742-2094-9-259

24. Cao S, Theodore S, Standaert DG (2010) Fcgamma receptorji so potrebni za signalizacijo NF-kappaB, mikroglialno aktivacijo in dopaminergično nevrodegeneracijo v AAV-sinukleinskem mišjem modelu Parkinsonove bolezni. Mol Neurodegener 5:42. https:// doi.org/10.1186/1750-1326-5-42

25. Cebrian C, Zucca FA, Mauri P, Steinbeck JA, Studer L, Scherzer CR, et al (2014) Ekspresija MHC-I povzroči, da so kateholaminergični nevroni dovzetni za degeneracijo, ki jo posredujejo T-celice. Nat Commun 5:3633.

26. Chahine LM, Beach TG, Brumm MC, Adler CH, Coffey CS, Mosovsky S, et al (2020) In vivo porazdelitev alfa-sinukleina v več tkivih in biotekočinah pri Parkinsonovi bolezni. Nevrologija 95: e1267–e1284. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000 010404

27. Chahine LM, Qiang J, Ashbridge E, Minger J, Yearout D, Horn S, et al (2013) Klinične in biokemične razlike pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo z mutacijami GBA ali brez. JAMA Neurol 70: 852–858. https://doi.org/10.1001/jamaneurol .2013.1274

28. Challis C, Hori A, Sampson TR, Yoo BB, Challis RC, Hamilton AM et al (2020) Alfa-sinukleinske fibrile s črevesnimi semeni spodbujajo disfunkcijo črevesja in možgansko patologijo, zlasti pri starih miših. Nat Neurosci 23: 327–336. https://doi.org/10.1038/s4159 3-020-0589-7

29. Chatterjee K, Roy A, Banerjee R, Choudhury S, Mondal B, Halder S, et al (2020) Inflammasome in alfa-sinuklein pri Parkinsonovi bolezni: presečna študija. J Neuroimmunol 338:577089. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2019.577089

30. Chavan SS, Tracey KJ (2017) Bistvena nevroznanost v imunologiji. J Immunol 198: 3389–3397. https://doi.org/10.4049/ Immunol.1601613

31. Chen Z, Li G, Liu J (2020) Avtonomna disfunkcija pri Parkinsonovi bolezni: Posledice za patofiziologijo, diagnozo in zdravljenje. Neurobiol Dis 134:104700. https://doi.org/10.1016/j. nbd.2019.104700

32. Choi YR, Kang SJ, Kim JM, Lee SJ, Jou I, Joe EH et al (2015) FcgammaRIIB posreduje zaviralni učinek agregiranega alfa-sinukleina na mikroglialno fagocitozo. Neurobiol Dis 83:90–99. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2015.08.025

33. Christiansen JR, Olesen MN, Otzen DE, Romero-Ramos M, Sanchez-Guajardo V (2016) Cepljenje z alfa-Sinukleinom modulira regulativno aktivacijo celic T in mikroglijo v odsotnosti možganske patologije. J Nevrovnetje 13:74. https://doi.org/10.1186/s12974-016-0532-8

34. Codolo G, Plotegher N, Pozzobon T, Brucale M, Tessari I, Bubacco L, et al (2013) Sprožitev inflammasoma z agregiranim alfa-sinukleinom, vnetni odziv pri sinukleinopatijah. PLoS ONE 8:e55375. https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0055375

35. Croisier E, Moran LB, Dexter DT, Pearce RK, Graeber MB (2005) Mikroglialno vnetje pri Parkinsonovi substantia nigra: odnos do odlaganja alfa-sinukleina. J Nevrovnetje 2:14

36. Cullen V, Sardi SP, Ng J, Xu YH, Sun Y, Tomlinson JJ et al (2011) Mutanti kislinske beta-glukozidaze, povezani z Gaucherjevo boleznijo, Parkinsonovo boleznijo in demenco z Lewyjevimi telesci, spreminjajo obdelavo alfa-sinukleina. Ann Neurol 69: 940–953. https://doi. org/10.1002/ana.22400

37. Daher JP (2017) Interakcija LRRK2 in alfa-sinukleina pri Parkinsonovi bolezni. Adv Neurobiol 14: 209–226. https://doi. org/10.1007/978-3-319-49969-7_11

38. Daniele SG, Beraud D, Davenport C, Cheng K, Yin H, Maguire-Zeiss KA (2015) Aktivacija MyD88-odvisnega signaliziranja TLR1/2 z napačno zloženim alfa-sinukleinom, proteinom, povezanim z nevrodegenerativnimi motnjami. Sci Signal 8:ra45. https://doi. org/10.1126/scisignal.2005965

39. Dhillon JS, Trejo-Lopez JA, Rife C, Levites Y, Sacino AN, Borchelt DR, et al (2019) Primerjalne analize in vivo indukcije in prenosa patologije alfa-sinukleina pri transgenih miših z možganskim lizatom MSA in rekombinantnim alfa-sinukleinske fibrile. Acta Neuropathol Commun 7:80. https://doi. org/10.1186/s40478-019-0733-3

40. Doorn KJ, Moors T, Drukarch B, van de Berg W, Lucassen PJ, van Dam AM (2014) Mikroglialni fenotipi in toll-like receptor 2 v substanti nigra in hipokampusu naključnih primerov bolezni Lewyjevega telesca in bolnikov s Parkinsonovo boleznijo. Acta Neuropathol Commun 2:90. https://doi. org/10.1186/s40478-014-0090-1

41. Drouin-Ouellet J, St-Amour I, Saint-Pierre M, LamontagneProulx J, Kriz J, et al (2015) Toll-podobna ekspresija receptorjev v krvi in ​​možganih bolnikov in mišji model Parkinsonove bolezni. Int J Neuropsychopharmacol. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyu103

42. Dufy MF, Collier TJ, Patterson JR, Kemp CJ, Luk KC, Tansey MG, et al (2018) Lewyjevim telesom podobni alfa-sinukleinski vključki sprožijo reaktivno mikrogliozo pred nigralno degeneracijo. J Nevrovnetje 15:129. https://doi.org/10.1186/s1297 4-018-1171-z

43. Dzamko N, Rowe DB, Halliday GM (2016) Povečano periferno vnetje pri asimptomatskih z levcinom bogatih ponavljajočih se nosilcih mutacije kinaze 2. Mov Disord 31: 889–897. https://doi.org/10.1002/ mds.26529

44. Earls RH, Menees KB, Chung J, Barber J, Gutekunst CA, Hazim MG, et al (2019) Intrastriatalna injekcija predhodno oblikovanih fibril alfa-sinukleina spremeni profile centralnih in perifernih imunskih celic pri netransgenih miših. J Nevrovnetje 16:250. https://doi. org/10.1186/s12974-019-1636-8

45. Earls RH, Menees KB, Chung J, Gutekunst CA, Lee HJ, Hazim MG, Rada B, Wood LB, Lee JK (2020) NK celice čistijo alfa-sinuklein in izčrpavanje NK celic poslabša sinukleinsko patologijo v mišjem modelu alfa-sinukleinopatije. Proc Natl Acad Sci USA 117:1762–1771. https://doi.org/10.1073/ pnas.1909110117

46. ​​Edison P, Ahmed I, Fan Z, Hinz R, Gelosa G, Ray Chaudhuri K, et al (2013) Presnova mikroglije, amiloida in glukoze pri Parkinsonovi bolezni z in brez demence. Nevropsihofarmakologija 38: 938–949. https://doi.org/10.1038/npp.2012.255

47. El-Agnaf O, Overk C, Rockenstein E, Mante M, Florio J, Adame A, et al (2017) Diferencialni učinki imunoterapije s protitelesi, ki ciljajo na alfa-sinukleinske oligomere in fibrile v transgenskem modelu sinukleinopatije. Neurobiol Dis 104: 85–96. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2017.05.002

48. Emmer KL, Waxman EA, Covy JP, Giasson BI (2011) E46K človeške alfa-sinukleinske transgene miši razvijejo patologijo, podobno Lewyju in tau, povezano s starostno odvisno, škodljivo motorično okvaro. J Biol Chem 286:35104–35118. https://doi. org/10.1074/jbc.M111.247965 (M111.247965[pii])

49. Fan Z, Pan YT, Zhang ZY, Yang H, Yu SY, Zheng Y et al (2020) Sistemska aktivacija inflammasoma NLRP3 in ravni alfa-sinukleina v plazmi so povezani z motorično resnostjo in napredovanjem Parkinsonove bolezni. J Nevrovnetje 17:11. https:// doi.org/10.1186/s12974-019-1670-6

50. Fellner L, Irschick R, Schanda K, Reindl M, Klimaschewski L, Poewe W et al (2013) Toll-like receptor 4 je potreben za alfa-sinuklin odvisno aktivacijo mikroglije in astroglije. Glia 61: 349–360. https://doi.org/10.1002/glia.22437

51. Ferreira SA, Romero-Ramos M (2018) Odziv mikroglije med Parkinsonovo boleznijo: intervencija alfa-sinukleina. Front Cell Neurosci 12:247. https://doi.org/10.3389/fncel.2018.00247

52. Filippini A, Gennarelli M, Russo I (2019) Alfa-sinuklein in glia pri Parkinsonovi bolezni: koristen ali škodljiv duet za endo-lizosomski sistem? Cell Mol Neurobiol 39:161–168.https://doi.org/10.1007/s10571-019-00649-9

53. Freeman D, Cedillos R, Choyke S, Lukic Z, McGuire K, Marvin S et al (2013) Alfa-sinuklein inducira rupturo lizosomov in od katepsina odvisne reaktivne kisikove vrste po endocitozi. PLoS ONE 8:e62143. https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0062143

54. Funk N, Wieghofer P, Grimm S, Schaefer R, Buhring HJ, Gasser T et al (2013) Karakterizacija perifernih hematopoetskih matičnih celic in monocitov pri Parkinsonovi bolezni. Mov Disord 28: 392–395. https://doi.org/10.1002/mds.25300

55. Gao HM, Kotzbauer PT, Uryu K, Leight S, Trojanowski JQ, Lee VM (2008) Nevrovnetje in oksidacija/nitracija alfa-sinukleina, povezana z dopaminergično nevrodegeneracijo. J Neurosci 28: 7687–7698. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0143- 07.2008 (28/30/7687[pii])

56. Gao HM, Zhang F, Zhou H, Kam W, Wilson B, Hong JS (2011) Nevrovnetje in disfunkcija alfa-sinukleina se potencirata in spodbujata kronično napredovanje nevrodegeneracije v mišjem modelu Parkinsonove bolezni. Environ Health Perspect 119: 807–814. https://doi.org/10.1289/ehp.1003013

57. Gardai SJ, Mao W, Schule B, Babcock M, Schoebel S, Lorenzana C, et al (2013) Povišan alfa-sinuklein poslabša delovanje prirojenih imunskih celic in zagotavlja potencialni periferni biomarker za Parkinsonovo bolezen. PLoS ONE 8:e71634. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0071634

58. Gardet A, Benita Y, Li C, Sands BE, Ballester I, Stevens C et al (2010) LRRK2 je vključen v odziv IFN-gama in odziv gostitelja na patogene. J Immunol 185: 5577–5585. https://doi. org/10.4049/Immunol.1000548

59. Garretti F, Agalliu D, Lindestam Arlehamn CS, Sette A, Sulzer D (2019) Avtoimunost pri Parkinsonovi bolezni: vloga celic T, specifičnih za alfasinuklein. Front Immunol 10:303. https://doi. org/10.3389/fmmu.2019.00303

60. George S, Rey NL, Tyson T, Esquibel C, Meyerdirk L, Schulz E, et al (2019) Mikroglija vpliva na prenos med celicami alfa-sinukleina v mišjem modelu Parkinsonove bolezni. Mol Neurodegener 14:34. https://doi.org/10.1186/s13024-019-0335-3

61. Gerhard A, Pavese N, Hotton G, Turkheimer F, Es M, Hammers A, et al (2006) In vivo slikanje aktivacije mikroglije z [11C] (R)-PK11195 PET pri idiopatski Parkinsonovi bolezni. Neurobiol Dis 21: 404–412. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2005.08.002

62. Giasson BI, Duda JE, Quinn SM, Zhang B, Trojanowski JQ, Lee VM (2002) Nevronska alfa-sinukleinopatija s hudo motnjo gibanja pri miših, ki izražajo človeški alfa-sinuklein A53T. Neuron 34: 521–533

63. Gliem M, Schwaninger M, Jander S (2016) Zaščitne lastnosti perifernih monocitov/makrofagov pri možganski kapi. Biochim Biophys Acta 1862: 329–338. https://doi.org/10.1016/j.bbadi s.2015.11.004

64. Gomez-Isla T, Irizarry MC, Mariash A, Cheung B, Soto O, Schrump S et al (2003) Motorična disfunkcija in glioza z ohranjenimi dopaminergičnimi označevalci pri transgenih miših človeškega alfa-sinukleina A30P. Neurobiol Aging 24: 245–258

65. Gordon R, Albornoz EA, Christie DC, Langley MR, Kumar V, Mantovani S et al (2018) Inhibicija vnetja preprečuje patologijo alfa-sinukleina in dopaminergično nevrodegeneracijo pri miših. Sci Transl Med. https://doi.org/10.1126/scitranslm ed.aah4066

66. Gray MT, Munoz DG, Gray DA, Schlossmacher MG, Woulfe JM (2014) Alfa-sinuklein v sluznici slepiča nevrološko nepoškodovanih oseb. Mov Disord 29: 991–998. https://doi. org/10.1002/mds.25779

67. Grozdanov V, Bliederhaeuser C, Ruf WP, Roth V, FundelClemens K et al (2014) Vnetna disregulacija krvnih monocitov pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. Acta Neuropathol 128: 651–663. https://doi.org/10.1007/s00401-014-1345-4

68. Grozdanov V, Bousset L, Hofmeister M, Bliederhaeuser C, Meier C, Madiona K et al (2019) Povečana imunska aktivacija s patološkim alfa-sinukleinom pri Parkinsonovi bolezni. Ann Neurol 86:593–606. https://doi.org/10.1002/ana.25557

69. Gundner AL, Duran-Pacheco G, Zimmermann S, Ruf I, Moors T, Baumann K et al (2019) Analiza posredovanja poti razkriva, da GBA vpliva na stanje bolezni Lewyjevega telesca s povečanjem ravni alfa-sinukleina. Neurobiol Dis 121: 205–213. https://doi.org/10.1016/j. nbd.2018.09.015

70. Guo M, Wang J, Zhao Y, Feng Y, Han S, Dong Q et al (2020) Mikroglialni eksosomi olajšajo prenos alfa-sinukleina pri Parkinsonovi bolezni. možgani. https://doi.org/10.1093/brain/awaa0 90

71. Gustafsson G, Eriksson F, Moller C, da Fonseca TL, Outeiro TF, Lannfelt L et al (2017) Celični vnos protiteles, selektivnih za oligomer alfa-sinukleina, je povečan z zunajcelično prisotnostjo alfa-sinukleina in posredovan preko Fc gama receptorji. Cell Mol Neurobiol 37: 121–131. https://doi.org/10.1007/ s10571-016-0352-5

72. Gustot A, Gallea JI, Sarroukh R, Celej MS, Ruysschaert JM, Raussens V (2015) Amiloidne fibrile so molekularni sprožilec vnetja pri Parkinsonovi bolezni. Biochem J 471:323–333.https://doi.org/10.1042/BJ20150617

73. Hall S, Janelidze S, Surova Y, Widner H, Zetterberg H, Hansson O (2018) Koncentracije vnetnih markerjev v cerebrospinalni tekočini pri Parkinsonovi bolezni in atipičnih parkinsonskih motnjah. Sci Rep 8:13276. https://doi.org/10.1038/s41598-018- 31517-z

74. Halliday GM, Stevens CH (2011) Glia: pobudniki in napredovalci patologije pri Parkinsonovi bolezni. Mov Disord 26:6–17. https://doi.org/10.1002/mds.23455

75. Hamza TH, Zabetian CP, Tenesa A, Laederach A, Montimurro J, Yearout D et al (2010) Pogoste genetske variacije v regiji HLA so povezane s sporadično Parkinsonovo boleznijo s poznim nastopom. Nat Genet 42:781–785. https://doi.org/10.1038/ng.642

76. Hansson O, Hall S, Ohrfelt A, Zetterberg H, Blennow K, Minthon L et al (2014) Ravni oligomerov alfa-sinukleina v cerebrospinalni tekočini so povečane pri Parkinsonovi bolezni z demenco in demenci z Lewyjevimi telesci v primerjavi z Alzheimerjevo boleznijo. Alzheimerjeva Res Ther 6:25. https://doi.org/10.1186/alzrt 255

77. Harms AS, Cao S, Rowse AL, Thome AD, Li X, Mangieri LR, et al (2013) MHCII je potreben za aktivacijo mikroglije, ki jo povzroči alfa-sinuklein, proliferacijo celic CD4 T in dopaminergično nevrodegeneracijo. J Neurosci 33:9592–9600. https://doi. org/10.1523/JNEUROSCI.5610-12.2013

78. Harms AS, Delic V, Thome AD, Bryant N, Liu Z, Chandra S, et al (2017) fibrile alfa-sinukleina rekrutirajo periferne imunske celice v možganih podgan pred nevrodegeneracijo. Acta Neuropathol Commun 5:85. https://doi.org/10.1186/s40478-017-0494-9

79. Harms AS, Standaert DG (2014) Monociti in Parkinsonova bolezen: vsiljivci od zunaj? Mov Disord 29:1242. https:// doi.org/10.1002/mds.25993

80. Harms AS, Thome AD, Yan Z, Schonhof AM, Williams GP, Li X et al (2018) Periferni vstop monocitov je potreben za vnetje, ki ga povzroča alfa-sinuklein, in nevrodegeneracijo v modelu Parkinsonove bolezni. Exp Neurol 300: 179–187. https:// doi.org/10.1016/j.expneurol.2017.11.010

81. Heintz-Buschart A, Pandey U, Wicke T, Sixel-Doring F, Janzen A, Sittig-Wiegand E et al (2018) Nosni in črevesni mikrobiom pri Parkinsonovi bolezni in idiopatska motnja vedenja med spanjem pri hitrem gibanju oči. Mov Disord 33: 88–98. https://doi. org/10.1002/mds.27105

82. Ho PW, Leung CT, Liu H, Pang SY, Lam CS, Xian J, et al (2020) Od starosti odvisno kopičenje oligomernega SNCA/alfa-sinukleina zaradi oslabljene razgradnje v mutantnem LRRK2 knock-in mišjem modelu Parkinsonove bolezni : vloga terapevtske aktivacije avtofagije, posredovane s šaperonom (CMA). Avtofagija 16: 347–370.

For more information:1950477648nn@gmail.com