Polifenoli kot koncept dietne terapije za endometriozo – trenutno mnenje in perspektive v prihodnosti (1. del)

Za več podrobnosti kontaktirajtetina.xiang@wecistanche.com

Povzetek: endometriozapredstavlja pogosto bolečo, od estrogena odvisno ginekološko motnjo, opredeljeno z obstojem endometrijskih žlez in strome zunaj maternične votline. Bolezen ima širok spekter simptomov in vpliva na kakovost življenja in reproduktivne funkcije žensk. Kljub raziskovalnim prizadevanjem in obsežnim preiskavam ostajata patogeneza in molekularna osnova te bolezni nejasna. Konvencionalno zdravljenje endometrioze vključuje kirurško resekcijo, hormonske terapije in zdravljenje z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, vendar je njihova učinkovitost trenutno omejena zaradi številnih stranskih učinkov. Zato je potrebno raziskovanje dopolnilnih in alternativnih terapevtskih strategij, ki zmanjšujejo škodljive učinke trenutnih zdravljenj. Rastline so viri bioaktivnih spojin, ki izkazujejo širok spekter učinkov na krepitev zdravja in vplivajo na molekularne tarče, povezane z endometriozo, kot je proliferacija celic,apoptoza, invazivnost,vnetje, oksidativni stresin angiogenezo. Anti-endometriotske lastnosti se kažejo predvsem pripolifenoli, ki ima lahko močan fitoestrogenski učinek, ki uravnava aktivnost estrogena. Razpoložljivi dokazi, pridobljeni iz predkliničnih raziskav in več kliničnih študij, kažejo, da naravne biološko aktivne spojine predstavljajo obetavne kandidate za razvoj novih strategij pri obvladovanju endometrioze. Namen tega pregleda je zagotoviti celovit pregled polifenolov in njihovih lastnosti, ki so dragocene za strategijo naravnega zdravljenja z interakcijo z različnimi celičnimi in molekularnimi tarčami, ki sodelujejo pri napredovanju endometrioze.

Ključne besede: endometrioza; dietna terapija; polifenoli; molekularne tarče; apoptoza; invazija; angiogeneza; vnetje; oksidativni stres

Kliknite tukaj za več informacij o izdelku

1. Uvod

Endometrioza je kronična ginekološka bolezen, za katero je značilna implantacija endometrijskih žlez in strome zunaj maternične votline, predvsem v medeničnem peritoneju in jajčnikih. Prizadene približno 10-15 odstotkov žensk v rodni dobi, kar pomeni približno 190 milijonov žensk po vsem svetu [1,2]. Večina prizadetih bolnic pogosto trpi zaradi kronične bolečine v medenici, disparevnije, dismenoreje, nenormalne krvavitve iz maternice in neplodnosti [3, A4]. Vsi ti simptomi vplivajo na bolnikovo kakovost življenja, kar povzroča depresijo, anksioznost in oslabljeno socialno funkcijo, ki jo povzroča resnost bolečine [5]. Uspešna diagnoza endometrioze zahteva kirurško preiskavo ali laparoskopijo s histološko potrditvijo [6l; zato so podatki o razširjenosti bolezni, njenih simptomih, povezanih motnjah in dejavnikih tveganja omejeni le na skupino bolnikov z dokončno diagnozo [7].

Predlagane so bile različne hipoteze za razlago patologije endometrioze in razpršenosti tkiva po trebušni votlini [8]. Različne biološke in klinične značilnosti kažejo na različne vrste endometrioze. Endometrioza se lahko pojavi v več oblikah, glede na histopatologijo in njeno anatomsko lokalizacijo v medenici: kot endometriotske ciste jajčnikov, globoka infiltracijska endometrioza in površinske peritonealne lezije različnih barv [9]. Čeprav so znanstveniki vložili veliko truda v razlago patogeneze in bolečine, povezane z endometriozo, ostajajo osnove mnogih bioloških procesov enigmatične. Kljub številnim teorijam, ki pojasnjujejo patogenezo endometrioze, vsak koncept nakazuje, da je endometrioza kompleksna večfaktorska in heterogena bolezen nedoločene etiologije; na njen razvoj in napredovanje vplivajo genetski, imunološki, hormonski in okoljski dejavniki [10]. Pred kratkim sta Lagana et al. (2019) je povzel obstoječe teorije in jih razdelil v dve glavni kategoriji: presaditev in in situ [8]. Teorija presaditve predpostavlja, da se endometrioza razvije zaradi evtopične metastaze endometrija na različnih mestih s hematogenim ali limfnim širjenjem ]8,11. V nasprotju s tem se teorija in situ nanaša na obstoj tkiva endometrioze, ki ga povzroča celomična metaplazija, transformacija peritonealnega mezotelija v žlezni endometrij ali embriološki izvor [8]. Ločena teorija ne pojasnjuje različnih kliničnih manifestacij in patoloških oblik endometrioze. Tvorba in obstojnost endometrioznih tkiv na zunajmaterničnih mestih sta v bistvu odvisna od temeljnih bioloških procesov, kot so adhezija, proliferacija, invazija celic, lokalno vnetje, imunska disregulacija in neoangiogeneza [2]. Drug pomemben znak v patogenezi endometrioze, o katerem se vedno pogosteje poroča, je rast novih živčnih vlaken v endometriotskih lezijah, ki jih spodbujajo vnetni mediatorji in so odgovorni za kronične bolečine, povezane z endometriozo [12].

2. Trenutno zdravljenje

Zdravljenje endometrioze je odvisno od bolnikovih prevladujočih simptomov, kot so starost, profil neželenih učinkov, obseg in lokacija endometrioznih lezij ter predhodno zdravljenje [13]. Glavni terapevtski pristop vključuje operacijo, farmakoterapijo in dolgotrajno celovito individualno obravnavo [14,15]. Kirurški poseg je primarno zdravljenje, katerega cilj je uničenje ali odstranitev ektopičnih endometrioznih lezij. Dejansko operacija na splošno poveča lajšanje bolečin pri nekaterih, vendar ne pri vseh ženskah. Čeprav možnost kirurške resekcije popolnoma odstrani vse vidne zunajmaternične endometriotske lezije, poročajo o visokih stopnjah ponovitve do 50 odstotkov v petih letih po operaciji [16].

Najpogostejši farmakološki pristop k zdravljenju endometrioze so nesteroidna protivnetna zdravila za obvladovanje simptomov bolečine v kombinaciji s peroralnimi kontraceptivi [17,18]. Namen hormonske terapije je povzročiti hipoestrogeno, zaviranje proliferacije tkiv invnetje[19]. Zdravljenja druge izbire, ki zavirajo sistemske ravni estrogena, vključujejo monoterapijo s progestinom in agoniste gonadotropin-sproščujočega hormona (GnRH)[20]. Učinkovitost konvencionalnega zdravljenja je pri večini bolnikov omejena ali občasna. Prinaša obilico stranskih učinkov, kot so simptomi v perimenopavzi, osteoporoza, vmesne krvavitve, spremembe lipidnega profila in disfunkcija jeter, ki so posledica hipoestrogenega stanja, ki ga povzroči ta medicinski pristop [21,22]. Posledično je treba preučiti dodatne in alternativne možnosti za izboljšanje rezultatov zdravljenja bolnic z endometriozo. Strategije, ki dopolnjujejo običajno zdravljenje z zdravili, lahko vključujejo nefarmacevtske možnosti: akupunkturo, spremembe prehrane, dodatke in fitoterapijo [23-25]. Naravne terapije predstavljajo izjemno pomembno možnost, ki lahko pospeši proces celjenja in pomaga zmanjšati škodljive učinke trenutnega zdravljenja. Iskanje novih alternativnih terapij bi se moralo začeti z dokazovanjem njihovih koristi in varnosti, temeljnih rezultatov, ki temeljijo na dokazih, pridobljenih z uporabo endometrijskih modelov [26].

3. Prehranski in dietni vidiki endometrioze

Zaradi neuspešnega zdravljenja in kroničnega značaja endometrioze veliko žensk, ki jih je prizadela endometrioza, uporablja dodatne strategije obvladovanja te bolezni, da same nadzorujejo to bolezen [27]. Po zadnji avstralski nacionalni spletni raziskavi kar 76 odstotkov žensk z endometriozo uporablja nefarmakološke prakse in izbire življenjskega sloga, kot so tehnike sproščanja, gibanje in prehrana. Skoraj polovica žensk je obvladovala prehransko podporo, učinkovitost diete pa je imela visoke ocene izboljšanja po lastnih poročilih [28]. V zadnjih letih se vse več bolnic z endometriozo osredotoča na dejavnike prehrane, ki spodbujajo zdravje in podpirajo terapijo [29].

Rastline so obetavni viri bioaktivnih spojin, ki lahko izboljšajo terapevtske strategije [30]. Različne poti, vključene v fiziološke in patološke procese, povezane z endometriozo, vključno s spremenjenim vnetnim mikrookoljem, mehanizmi pritrditve in invazije, angiogenezo, aktivnostjo estrogena, menstrualno cikličnostjo, obremenitvijo z organoklorom in presnovo prostaglandinov, so lahko tarča bioaktivnih spojin v hrani [15, 29,31]. Dietno zdravljenje endometrioze lahko temelji na odvisnosti endometrioze od estrogena, komponente prehrane, ki znižujejo estrogen, pa se lahko uporabljajo za zdravljenje ali regresijo endometrioze [29, 32]. Spreminjanje prehranjevalnih vzorcev za endometriozo lahko pomaga zmanjšati vnetne označevalce, za katere se je pokazalo, da so povečani pri endometriozi [33]. Dieta za zdravljenje endometrioze lahko ublaži učinke prostaglandinov, ki so odgovorni za bolečino med napredovanjem endometrioze [34]. Različne aktivne spojine z različnimi terapevtskimi lastnostmi, kot so antiproliferativne, protivnetne, antioksidativne in analgetične lastnosti, veljajo za kompleksno skupino molekularnih spojin, učinkovitih pri endometriozi [35].

Obstaja veliko znanstvenih študij o vplivu prehrane na endometriozo. Večina dokumentov je poročala o študijah primerov in kontrol, ki ocenjujejo vlogo prehrane pri tveganju za endometriozo, medtem ko sta bila učinkovitost diete in potencial dietnih spojin pri zdravljenju endometrioze raziskana manj pogosto. Po našem mnenju bi bilo treba razmisliti o znanstveni podlagi za delovanje bioaktivnih spojin pri obvladovanju endometrioze in opisati njihov možni zdravilni učinek, da bi pojasnili njihov prispevek k procesu celjenja in vpliva na nadzor hudih simptomov endometrioze.

4. Molekularne tarče pri zdravljenju endometrioze s prehrano

Rastline so viri naravnih bioaktivnih spojin, ki izkazujejo širok spekter učinkov na krepitev zdravja in vplivajo na molekularne tarče, povezane z endometriozo, kot so celična proliferacija in apoptoza, celična adhezija, invazivnost, vnetje, oksidativni stres in angiogeneza. Antiendometriotični potencial nutricevtikov se lahko nanaša tudi na močan učinek fitoestrogena, ki modulira aktivnost estrogena. Neregulirani fiziološki procesi, povezani z endometriozo, ki prispevajo potencialne molekularne tarče za bioaktivne polifenolne spojine, so shematično predstavljeni na sliki 1.

4.1. Preživetje celic in apoptoza

Proliferacijo endometrijskih celic nadzirajo predvsem interakcije med spolnimi steroidi in njihovimi ustreznimi receptorji. Proliferativni potencial endometriotičnega tkiva je bistveno večji v evtopičnem endometriju žensk z endometriozo kot v endometriju bolnic brez bolezni [36. Kompleksno mikrookolje je sestavljeno iz vnetnih in endokrinih mediatorjev v okoliških endometriotskih lezijah, ki spodbujajo proliferacijo endometriotskih celic [37]. Za ektopična endometrijska tkiva so značilne poročane izrazito višje ravni estrogenskih receptorjev beta (ER) v primerjavi z evtopičnimi endometrijskimi tkivi in ​​celicami. ER ima ključno vlogo pri signalizaciji proti apoptozi in je odgovoren za mehanizem izogibanja endogenemu imunskemu nadzoru za preživetje celic z inaktivacijo kompleksa apoptoze, ki ga povzroča TNF, ter I in apoptosoma. ER aktivira tudi komponente citoplazemskega inflamasoma, kar ima za posledico povečanje interlevkina 1 (IL-1), kar poveča adhezijo in proliferacijo celic endometrija. [38]. Poleg tega proliferacijo povečajo visoke ravni estrogena v mikrookolju endometriotskih lezij, ki jih zagotavlja lokalno povečano izražanje aromataze in zmanjšana 17 -hidroksisteroid dehidrogenaza (17 -HSD) tipa 2 v endometriotskih vsadkih [9].

Jedrski faktor kapa B (NF-kB), pleiotropni transkripcijski faktor, prav tako igra ključno vlogo pri razvoju endometrioze z zaščito celic pred apoptozo z aktiviranjem anti-apoptotičnih genov in induciranjem proliferacije endometriotskih celic [39]. V normalnih pogojih endometrijske celice zdravih žensk med menstruacijo ne preživijo na zunajmaterničnih lokacijah, ker celični promet uravnava apoptoza, s čimer se izogne ​​celični diseminaciji in pritrditvi. Oslabljena dovzetnost tkiva endometrija za apoptozo

vodi do povečane invazivnosti in nenormalnega preživetja celic endometrija v peritoneju [40]. Različne študije kažejo, da je neregulirano izražanje specifičnih proteinov povezano z apoptozo, vključno z družino proteinov B-celičnega limfoma 2 (BCL-2), proteinom B-celičnega limfoma-zelo velik (BCL-XL), BCL-2 povezani protein X(BAX), sistem FAS/FASL, cistein-asparaginske proteaze (kaspaze) in survivin predstavljajo možne dejavnike, ki vključujejo odpornost na apoptozo v endometriotskih celicah [41-43]. Nekatere študije so ocenile učinek različnih bioaktivnih živilskih spojin na mehanizme, ki uravnavajo proliferacijo in apoptozo endometrioznih celic, kar kaže na njihov terapevtski potencial.

4.2. Celična pritrditev in infuzija

Začetna pritrditev refluksiranih fragmentov endometrijskega tkiva na medenični peritonej je glavni princip Sampsonove retrogradne teorije o izvoru endometrioze |44]. Vzpostavitev subperitonealne endometriotske lezije zahteva preoblikovanje zunajceličnega matriksa peritonealnega mezotelija in invazijo v njihovo okolico [45]. Menstrualni iztok in morfološke spremembe lahko zlahka poškodujejo nedotaknjen mezotelij – zaščitno pregrado pred implantacijo; lastno mesto adhezije je mogoče ustvariti tudi za implantacijo regurgitiranih endometrijskih celic [46-48]. Adhezijo fragmentov endometrija na peritonej pri ženskah z endometriozo poveča prekomerna proizvodnja celičnih adhezijskih molekul, ki olajšajo medcelično vezavo in celične pritrditve z zunajceličnim matriksom; vključno s transmembranskim glikoproteinom CD44, celičnimi adhezijskimi molekulami (CAM), kot so integrini, kadherini, selektini, superdružino imunoglobulinov (Ig-CAM) in transmembransko zasidranimi proteoglikani, kot so sindekani [49,50].

Napredovanje invazije sosednjih tkiv zahteva razgradnjo zunajceličnega matriksa. Razgradnjo in preoblikovanje zunajceličnega matriksa naj bi v glavnem modulirali matrične metaloproteinaze (MMP), zlasti MMP-1,2, 3,9 in 11 ter njihovi zaviralci (tkivni zaviralci metaloproteinaz, TIMP) [51]. MMP so začetni mediatorji vzdrževanja in preživetja endometriotskih lezij, predvsem zato, ker se njihova ekspresija znatno poveča v endometriotskih vsadkih [52]. Različni hormoni, vnetni citokini, vključno z 1L-6, lL-1, in rastni faktorji, uravnavajo MMP. Primarni zaviralec je progesteron, ki lahko posredno uravnava izražanje MMP prek poti aktivatorja plazminogena, s čimer poveča ravni zaviralec aktivatorja plazminogena 1 (PAI-1) in zmanjšanje aktivacije latentnega MMP-proencima s plazminom [53].

4.3.Angiogeneza

Tvorba novih krvnih žil je temeljnega pomena za nastanek in vzdrževanje endometriotskih lezij, zlasti v peritonealnem mikrookolju, kar kaže na pomen nove oskrbe s krvjo pri razvoju endometrioze. Lokalno neovaskularizacijo poveča kompleksna mešanica rastnih faktorjev, proangiogenih faktorjev, steroidnih hormonov in vnetnih citokinov, prisotnih v peritonealni tekočini [54]. Številni proangiogenski dejavniki, vključno z rastnimi faktorji fibroblastov (FGF), rastnim faktorjem endotelijskih celic (PDGF), transformirajočim rastnim faktorjem alfa in beta (TGF-x in TGF-), rastnim faktorjem hepatocitov (HGF), eritropoetinom, angiogenina, faktorja tumorske nekroze alfa (TNF-c) in IL-8 so odkrili v povečanih koncentracijah v peritonealni tekočini žensk z endometriozo [54]. Vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF), ki ga v velikih količinah proizvajajo aktivirani peritonealni makrofagi, nevtrofilci, limfociti in stromalne celice endometrija, velja za najpomembnejše angiogeno sredstvo za induciranje proliferacije in migracije endotelijskih celic, kar lahko tudi poveča vaskularno prepustnost [5556]. . VEGF se izvaja kot odgovor na fiziološke aktivatorje, kot sta vnetje in hipoksija. Endotelijske matične celice, ki izvirajo iz kostnega mozga, odkrite v zgodnji fazi endometriotskih lezij, se rekrutirajo s hipoksijo inducibilnim faktorjem alfa (HIF-1) in faktorjem 1, pridobljenim iz stromalnih celic (SDF-1). )[57,58]. Nova sredstva, kot so antiangiogeni dejavniki, bi lahko pomenila nov in obetaven pristop k zdravljenju te bolezni [59].

4.4. Imunska disregulacija

Vnetje ima ključno vlogo pri napredovanju endometrioze in je povezano s spreminjanjem profila imunskih celic v peritonealni votlini [33]. Tkivo endometrija je pomemben vir vnetnih mediatorjev, kot so citokini, kemokini in prostaglandini, ki pritegnejo makrofage, nevtrofilce, monocite, eozinofilce in celice T, kar lahko vpliva na procese v trebušni votlini [60]. Za peritonealno tekočino pri endometriozi je značilna povečana koncentracija vnetnih mediatorjev, kot so IL-1, IL-6, IL-8, TGF-, TNF-, VEGF, ciklooksigenaza-2 (COX-2) ​​in monocitni kemoatraktant protein 1 (MCP-1)[61,62]. Spremembe vnetnih mediatorjev so posledica nenormalnega delovanja skoraj vseh vrst imunskih celic pri ženskah z endometriozo.

Peritonealni makrofagi so najbolj razširjene imunske celice, ki jih najdemo v največji količini v peritonealnih tekočinah. Peritonealno okolje uravnavajo aktivirani makrofagi, ki lahko očistijo celične ostanke ter odstranijo rdeče krvne celice in poškodovane delce tkiva. Makrofagi, ki živijo v lezijah, lahko povzročijo popravilo tkiva, vnetje in angiogenezo z izločanjem topnih mediatorjev, kot so citokini, prostaglandini in encimi. Vendar pa imajo v peritoneju žensk z endometriozo makrofagi zmanjšano fagocitno aktivnost in količina regurgitiranih endometrijskih celic v peritonealni votlini je lahko višja. O neravnovesju v makrofagih M1 in M2 so poročali pri endometriozi z regulacijo tipa M2. Makrofagi M2 naj bi imeli ključno vlogo pri razvoju endometrioze z moduliranjem adaptivnega imunskega odziva in posledično spodbujanjem implantacije in proliferacije celic endometrija [33]. Faktorji, pridobljeni iz makrofagov, kot so prostaglandini in citokini, proizvedeni v peritonealni votlini, lahko tudi modulirajo aktivnost naravnih celic ubijalk [63]. Citotoksična funkcija NK celic proti celicam endometrija, ki dosežejo peritonealno votlino, je zmanjšana in je obratno sorazmerna z napredovalimi stadiji bolezni [64]. Poleg tega so opazili zmanjšano citotoksično aktivnost celic T, modulacijo izločanja vnetnih citokinov in spremembo citokinskega profila, ki prevladuje v zgodnjih fazah bolezni, v profil citokinov Th2 v poznih fazah in proizvodnjo avtoprotiteles v limfocitih B [8,65]. ]. Prisotnost te spremenjene vnetne niše bi lahko spodbudila implantacijo in razvoj endometriotskih lezij iz refluksiranega endometrijskega tkiva. Obstaja veliko dokazov, da ima imunski sistem ključno vlogo pri tej bolezni. Nujno so potrebne nove strategije zdravljenja, ki ciljajo na imunske poti [13].

4.5. Oksidativni stres

Oksidativni stres se pojavi zaradi neravnovesja med proizvodnjo reaktivnih kisikovih/dušikovih zvrsti (ROS/RNS) in sposobnostjo organizma, da očisti in razstrupi škodljive učinke ROS/RNS [66]. Bistvene molekule v telesu, kot so membranski lipidi, nukleinske kisline in proteini, so tarče ROS. Oksidativni stres je vključen v patogenezo številnih kroničnih bolezni, kot so rak, nevrodegenerativne in kardiovaskularne bolezni ter staranje [67]. Endometrioza lahko vključuje proizvodnjo ROS, ker so makrofagi, eritrociti in apoptotično tkivo endometrija, presajeni v peritonealno votlino z retrogradno menstruacijo, induktorji oksidativnega stresa. Poročali so o kopičenju železa v različnih delih peritonealne votline bolnikov z endometriozo. Peritonealna preobremenitev z železom je lahko posledica razgradnje hemoglobina ali krvavitve peritonealnih lezij. Makrofagi in limfociti se rekrutirajo in aktivirajo s sproščanjem vnetnih hemskih produktov in signalov oksidativnega stresa. Okrepljena aktivnost peritonealnih makrofagov in limfocitov po drugi strani krepi oksidacijski stres v endometrijskem peritoneju [68]. Poleg tega ROS aktivira NF-kB, kar vodi do izražanja več genov, vključenih v celično rast, angiogenezo in regulacijo vnetnih mehanizmov pri endometriozi [69]. Podrazred spojin, ki vsebujejo dušik, ima lahko škodljive učinke pri patologiji endometrioze. Pri ženskah z endometriozo so v peritonealni tekočini ugotovili povečano koncentracijo endotelijskih in inducibilnih oblik sintaze dušikovega oksida (eNOS in iNOS), encimov, ki na koncu proizvedejo dušikov oksid (NO). V stanjih endometrioze so povišane ravni NOS in NO povezane z oslabljenimi reproduktivnimi biološkimi procesi, npr. ovulacijo, oploditvijo, implantacijo in razvojem zarodka. Poleg tega je povečana aktivnost eNOS, povezana z endometriozo, pokazala pozitivno korelacijo med ravnmi estrogena in progesterona [70]. Poleg tega lahko nenormalne spremembe v potencialu endogenih antioksidativnih encimov, kot sta superoksid dismutaza (SOD) in glutation peroksidaza (GPX), prispevajo k oksidativni poškodbi, ki se pojavi pri endometriozi [70]. Estrogen sodeluje pri indukciji SOD za premagovanje čezmernega oksidativnega stresa; vendar pa ima prekomerna ekspresija tega antioksidantnega encima škodljive učinke in prispeva k spodbujanju preživetja endometriotskih celic in njihovi zaščiti pred apoptozo. Superoksidni anion, proizveden v velikih količinah, posreduje več signalnih poti in prispeva k bolečinam, povezanim z endometriozo, z aktivacijo nociceptivnih nevronov [71]. Oksidativni stres je bil predlagan kot etiološki dejavnik kronične bolečine v medenici, dodatek antioksidantov pa ima dokazan učinek na zmanjšanje bolečine pri bolnicah z endometriozo [72]. Te ugotovitve poudarjajo pomen razvoja terapevtskih pristopov, usmerjenih v oksidativno neravnovesje: zmanjšanje statusa oksidativnega stresa ima lahko zaščitne učinke proti endometriozi.

4.6. Hormonsko neravnovesje

Hormonsko neravnovesje pri endometriozi je glavni regulator sprememb več celičnih funkcij, kot so proliferacija, invazija, angiogeneza, vnetje, nevrogeneza in nastajanje bolečine [55]. Tkiva endometrija nadzirajo steroidni hormoni, kot sta 17 -estradiol in progesteron, ki spremenita izražanje na stotine genov v različnih fazah menstrualnega cikla. Eutopična endometrijska tkiva in endometrijska tkiva na zunajmaterničnih lokacijah vsebujejo imunoreaktivne estrogenske receptorje in progesteronske receptorje (PR); zato se odzivajo na 17 -estradiol in progesteron z očitno podobnimi histološkimi spremembami[73]. Lokalna proizvodnja estrogena v ektopičnem in evtopičnem endometriju naj bi stimulirala rast tkiva in igrala ključno vlogo pri uravnavanju imunoloških mehanizmov, odgovornih za nadzor nad razvojem endometrioze. Encim aromataza, član naddružine citokroma P450, je odgovoren za zadnji korak v sintezi estradiola z aromatizacijo androgenov (androstendiona in testosterona) v estrogene (estron oziroma estradiol) [74]. Pri ženskah v predmenopavzi z endometriozo estradiol izhaja iz treh glavnih tkivnih mest, ki izražajo aromatazo. To so jajčniki, ki primarno pretvarjajo holesterol v estradiol in ga periodično izločajo v krvni obtok, periferna tkiva, kot sta maščobno tkivo in koža, ki pretvarjajo androstendion v estron v razmeroma majhnih količinah, in endometrijsko tkivo, ki sintetizira de novo velike količine estradiola iz holesterola preko aromataze in steroidogenega akutnega regulatornega proteina (StAR)[73]. V nasprotju z endometriotičnimi lezijami normalni endometrij ne more sintetizirati estrogena zaradi odsotnosti teh encimov [75]. Pri endometriozi se lokalne ravni estradiola povečajo zaradi povečane ekspresije aromataze, ki proizvaja estradiol, in zmanjšanja aktivnosti 17 -HSD tipa 2, ki je vpleteno v inaktivacijo estradiola z oksidacijo v manj aktivni estron [76]. V normalnih pogojih se izražanje 17 -HSD tipa 2 v epitelijskih celicah aktivira s parakrinim signaliziranjem, ki ga sproži progesteron prek PR na stromalnih celicah. Obstajata dve izoobliki PR: PR-A in PR-B; PR-B ima verjetno bolj ključno biološko funkcijo v endometriju. Odpornost na progesteron v endometriotskem tkivu je posledica popolnega zmanjšanja PR in drastičnega znižanja PR-B v endometriotskih stromalnih celicah [77J. V primeru estrogenskih receptorjev (ER) opazimo znatno zmanjšanje izotipa ER in povečanje ER. Povečano izražanje ER je povezano s hipometilacijo njegovega promotorja, medtem ko je zmanjšanje ER posledica hipermetilacije njegovega promotorja in neposredne inhibicije z ER [78]. Šteje se, da povečanje razmerja E2/ER poveča preživetje lezije in vnetje. Povezan je s pozitivno povratno zanko s stimulacijo aktivacije COX-2, ki je vključena v proizvodnjo hormonov, kot je prostaglandin E (PGE), s pomenom pri vnetju in bolečini. Po drugi strani pa PGE2 vpliva na steroidogene gene, predvsem na prekomerno izražanje aromataze, in podpira trajno proizvodnjo estradiola [78, 79]. Novo alternativno zdravljenje za uravnavanje biosinteze estradiola in modulacijo njegovih koaktivatorjev brez zatiranja ovulacije namesto običajne farmakoterapije bi lahko bilo zasnovano za nadzor te motnje. Snovi, ki se konkurenčno vežejo na ER, kot so fitoestrogeni, se priporočajo za oceno prihodnjih raziskav, da bi dokazali njihov učinek na ravni hormonov in vnetnih markerjev pri endometriozi.

Kliknite povezavo za več informacij:
https://www.xjcistanche.com/news/part2-polyphenols-as-a-diet-therapy-concept-f-55045874.html