Potencialna nevroprotekcija z alkaloidom Dendrobium Nobile Lindl v modelih Alzheimerjeve bolezni 1. del

Povzetek

Trenutno lahko zdravljenje Alzheimerjeve bolezni začasno ublaži simptome, ne more pa preprečiti upada kognitivnih sposobnosti in drugih nevrodegenerativnih sprememb. Alkaloid Dendrobium nobile Lindl je glavna aktivna sestavina Dendrobium nobileLindl.

Alkaloidi so tesno povezani s spominom. Alkaloidi so naravne spojine v rastlinah z več funkcijami, kot sta antioksidant in protivnetno delovanje. Poleg tega alkaloidi pomagajo izboljšati telesno odpornost in spomin.

Raziskave kažejo, da lahko alkaloidi spodbujajo nastanek in ohranjanje spominov po različnih poteh. Prvič, alkaloidi lahko vplivajo na sproščanje nevrotransmiterjev, s čimer povečajo razdražljivost nevronov in spodbujajo prevodnost živcev, kar je koristno za krepitev tvorbe spomina. Drugič, alkaloidi lahko povečajo presnovno aktivnost nevronov v možganih, pospešijo metabolizem možganskih celic, omogočijo nevronom hitrejše oblikovanje novih sinaptičnih povezav ter okrepijo povezave in izmenjavo informacij med različnimi nevroni. Ta lastnost krepitve povezav med nevroni je bistvena v človeškem procesu učenja.

Hkrati alkaloidi pomagajo tudi pri lajšanju stresa in tesnobe, zmanjšujejo telesno in psihično napetost. Ti stresi in tesnobe so lahko eden glavnih dejavnikov, ki vodijo do izgube spomina. Zmanjšanje fizičnih in duševnih obremenitev lahko ljudem pomaga pri boljši koncentraciji in izboljša učinkovitost učenja.

Seveda pa moramo pri dopolnjevanju alkaloidov paziti tudi na to, da jih zaužijemo v ustreznih količinah. Čeprav alkaloidi pomembno vplivajo na izboljšanje spomina, za dosego tega učinka ni potreben prekomeren vnos, če jih jemljemo zmerno.

Skratka, alkaloidi so učinkovit način za izboljšanje spomina. Z izboljšanjem presnove v telesu ter lajšanjem stresa in tesnobe lahko alkaloidi pomagajo ljudem pri boljšem pomnjenju in učenju, povečajo delovno učinkovitost in ustvarijo uspešnejše življenje. Vidimo lahko, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne in anti-aging učinke, ki lahko pomagajo zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščitijo zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic, s čimer izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, učenje in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite Spoznajte načine za izboljšanje delovanja možganov

Alkaloid Dendrobium nobile Lindl dokazano deluje proti staranju, podaljšuje življenjsko dobo in kaže imunomodulatorne učinke pri živalih. Ta pregled povzema mehanizme za nevroprotektivnimi učinki, o katerih so poročali pri živalskih modelih Alzheimerjeve bolezni. Nevroprotektivni učinki alkaloida Dendrobium nobile Lindl pri bolnikih niso bili raziskani.

Mehanizmi, s katerimi so poročali, da alkaloid Dendrobium nobile Lindl izboljšuje kognitivno disfunkcijo pri živalskih modelih z Alzheimerjevo boleznijo, so morda povezani s proizvodnjo zunajceličnih amiloidnih plakov, regulacijo hiperfosforilacije proteina tau, zaviranjem nevrovnetja in apoptoze nevronov, aktivacijo avtofagije in okrepljenimi sinaptičnimi povezavami.

Ključne besede:

Alzheimerjeva bolezen; amiloidne plošče; živalski modeli; Dendrobiumnobile Lindl alkaloid; nevronska regeneracija; nevrofibrilarni zaplet; nevrovnetje; nevroprotekcija; farmakokinetika; Tau protein.

Uvod

Alzheimerjeva bolezen (AD) je progresivna in ireverzibilna nevrodegenerativna bolezen (Wang et al., 2020; Li et al., 2021; Zeng et al., 2021) in predvideva se, da bo do leta 2050 prizadela 131,5 milijona ljudi (Lane et al., 2018). ; Sengoku, 2020).

AD postaja velik javnozdravstveni problem z vse večjim bremenom za negovalce in sistem zdravstvenega varstva (DosSantos TC et al., 2018). Glavna klinična značilnost AD je progresivno upadanje kognitivnih sposobnosti in spomina, za AD pa so poročali, da je najpogostejša oblika demence pri starejših odraslih (Hebert et al., 2003; Povova et al., 2012). Kljub velikemu napredku pri razumevanju AD, obstaja vrzeli v našem znanju o molekularnih mehanizmih patogeneze AD.

AD ima zapleteno in večfaktorsko etiologijo, ki vključuje amiloidne (A) plake, nevrofibrilarne pentlje (NFT), nevrodegeneracijo, sinaptično izgubo, nevrovaskularno disfunkcijo in nevrovnetje, ki medsebojno delujejo in spodbujajo nevrodegeneracijo (Behl in Ziegler, 2017). Več terapevtskih strategij se trenutno uporabljajo v klinični praksi za preprečevanje ali odložitev procesa AD.

Vendar imajo vsa razpoložljiva zdravila za AD omejeno učinkovitost in neželene stranske učinke (Vaz in Silvestre, 2020). Zato obstaja velika potreba po iskanju novih možnosti zdravil za AD. Glede na to, da je AD večfaktorska bolezen, imajo v nasprotju z enotarčnim delovanjem zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje AD, prehranske spojine prednost večtarčnega pristopa, ki lahko označi različne molekularne lokacije v človeških možganih (Calfio et al., 2020). .

Naravne spojine so bile tradicionalno bogat vir za odkrivanje zdravil (Ciccone et al., 2021). Aktivne snovi z anti-amiloidnimi, anti-apoptoznimi, protivnetnimi aktivnostmi in aktivnostmi, ki spodbujajo regeneracijo nevronov, so bile obsežno raziskane (Ciccone et al., 2020).

V predkliničnih in kliničnih preskušanjih so poročali, da več spojin, izoliranih iz rastlin, ki ciljajo na različne patološke mehanizme AD, izkazuje koristne učinke pri AD (Andradeet al., 2019). Dendrobij je drugi največji rod orhidej. Na Kitajskem najdemo približno 70 vrst Dendrobiuma. Zelišče Dendrobium je dobro znano tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki ima imunomodulatorne, protitumorske, antidiabetične in antioksidativne lastnosti (Teixeira in Ng, 2017).

Na Kitajskem se Dendrobiumnobile Lindl že tisočletja uporablja kot sestavina za prehranske pijače in prehrambene izdelke (Sha in Luo, 1980). Alkaloid Dendrobium nobile Lindl (DNLA) je glavna aktivna sestavina Dendrobium nobile Lindl.

Več poročil je pokazalo nevroprotektivne učinke DNLA proti spominskim pomanjkljivostim (Li et al., 2011), nevronalni in sinaptični izgubi (Li et al., 2016), zaviranju hiperfosforilacije proteina tau (Liu et al., 2020a,) in apoptozi (Chenet al. , 2008) v hipokampusu in korteksu.

Dendrobium nobile Lindl se tradicionalno uporablja v tradicionalni kitajski medicini kot univerzalno zdravilo, zato je vredno razmisliti o novih naravnih sestavinah za zdravljenje bolezni, povezanih s staranjem.

Obsežne predklinične študije so pokazale, da ima DNLA vlogo pri upočasnitvi razvoja AD. Ta pregled se osredotoča na mehanizme, na katerih temelji DNLA posredovana nevroprotekcija pri AD. Razpravljamo o učinkih DNLA v modelih AD na živalih in poudarjamo potencialne terapevtske tarče, ki jih bomo raziskali v prihodnjih študijah.

Strategija iskanja

Ta pregled se je osredotočil na učinke DNLA pri različnih modelih Alzheimerjeve bolezni in vivo in in vitro. Prav tako smo povzeli glavne možne mehanizme, na katerih temelji nevroprotekcija, posredovana z DNLA, ki izboljšuje patološke spremembe v modelih Alzheimerjeve bolezni.

Študije so bile pridobljene iz podatkovnih baz PubMed in Google Scholar z uporabo naslednjih iskalnih izrazov: Alzheimerjeva bolezen, amiloidni plaki, alkaloid Dendrobium nobile Lindl, protein tau, nevrovnetje, nevrofibrilarni preplet, nevroprotekcija in različne možne kombinacije teh izrazov. Čas pridobitve: od začetka do januarja 2021.

Strukturna karakterizacija alkaloida DendrobiumNobile Lindl

Dendrobium, drugi največji rod orhidej, je široko razširjen v jugovzhodni Aziji, Evropi in Avstraliji. Dendrobium je simpodijska epifitska rastlina, ki se že tisoč let uporablja kot prvovrstna rastlina in cenjeno ljudsko zdravilo v Indiji in na Kitajskem (Cakova et al. , 2017).

Na Kitajskem najdemo približno 70 vrst Dendrobium, vendar sta v kitajski farmakopeji (izdaja 2010) le dve monografiji (Lam et al., 2015). "Shihu" je splošno ime za vrsto Dendrobium.

V tradicionalni kitajski medicini se Dendrobium nobile Lindl uporablja kot zdravilna rastlina za zdravljenje različnih motenj, kot je hranjenje želodca, izboljšanje proizvodnje telesnih tekočin ali obnavljanje vitalne esence.

Sistemski farmakološki pristop je pokazal, da imajo aktivne sestavine Dendrobium nobile Lindl, vključno z alkaloidi, glikozidi fenantren in benzili, več farmakoloških učinkov, vključno s toničnim, adstrigentnim, analgetičnim, antipiretičnim in protivnetnim delovanjem (Xu et al., 2013).

Kemična sestava alkaloida dendrobium nobile Lindl

Kemične sestavine Dendrobium nobile Lindl vključujejo alkaloide, polisaharide, fenantren, dibenzil in druge. DNLA je aktivna sestavina, ekstrahirana iz stebla Dendrobium nobile Lindl (Piccinelli et al., 2013).

Skupna vsebnost alkaloidov v posušenih steblih Dendrobium nobileLindl je približno {{0}}.3–0,5 %. Za ekstrakcijo DNLA posušena stebla Dendrobium nobile Lindl skuhamo v etanolu, nato raztopimo s klorovodikovo kislino, obdelamo s petrol etrom in nato mešanico kloroforma ter končno ločimo s kationsko izmenjevalno smolo.

Alkaloidi so pridobljeni z liofilizacijo pod vakuumom in analizirani s tekočinsko kromatografijo-tandemsko masno spektrometrijo (Nie et al., 2020). Kemične strukture, imena, formule in odstotki celotne količine v rastlini ali vseh alkaloidih so navedeni v tabeli 1.

Farmakokinetika in porazdelitev v tkivih

V prejšnji študiji so za merjenje Dendrobina v plazmi podgan in miši ter za raziskovanje farmakokinetike in tkivne porazdelitve alkaloida Dendrobiumnobile Lindl (Du et al., 2018) uporabili tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti in masno spektrometrijo.

Živali so dobile dendrobin z intragastričnim dajanjem, njihova plazma pa je bila zbrana in analizirana 1 uro kasneje. Dendrobin je bil odkrit v plazmi podgan in koncentracija v plazmi je dosegla vrh 11,71 minute po gavaži.

Posledično sta bila Cmax in t1/2 212,17 µg/L oziroma 351,95 minut. Farmakokinetika zagotavlja referenco za določanje odmerka in intervala dajanja DNLA ter pomaga pri raziskavah varnih in učinkovitih koncentracij zdravila na živalskih modelih.

Majhna biološka uporabnost zdravil in težave pri prehajanju krvno-možganske pregrade (BBB) ​​ostajata glavni oviri za razvoj novih terapij nevrodegenerativnih bolezni. Dendrobin je široko razširjen pri miših C57 (Luet al., 2018b).

Porazdelitev dendrobina v možganih kaže, da lahko dendrobin prodre skozi BBB, DNLA pa ima sposobnost nevroprotektivne spojine. Presnovki v presnovnih poteh zdravil se med različnimi vrstami močno razlikujejo.

Zato so potrebni ustrezni navadni modeli za čim natančnejšo presnovo mimichumandru in za zagotovitev zanesljivih eksperimentalnih podatkov za predklinične študije o učinkovitosti in toksikologiji.

Prejšnja študija je poročala, da so metaboliti Dendrobina v človeških jetrnih mikrosomih podobni tistim v mišjih in pasjih jetrnih mikrosomih (Lu et al., 2018a). Tako so miši in psi idealni modeli za predklinične študije za raziskovanje učinkov DNLA.

Predlagani mehanizmi z alkaloidi Dendrobium NobileLindl posredovane nevroprotekcije pri Alzheimerjevi bolezni

Nevroprotekcija vključuje ohranjanje nevronske strukture ali funkcije. Treba je identificirati obetavna nevroprotektivna sredstva za preprečitev izgube nevronov in s tem preprečiti ali upočasniti napredovanje AD. Za AD je značilno kopičenje dveh aberantnih beljakovinskih agregatov v možganih, A plakov in NFT.

Pogosti mehanizmi bolezni vključujejo povečano raven agregacije beljakovin, hiperfosforilacijo, vnetne procese (Ransohoff, 2016) ali apoptozo in avtofagijo (Selkoe, 2001; Wang et al., 2010; Yang et al., 2014).

Vse več dokazov kaže, da je DNLA lahko koristen za AD. Različni modeli in njihovi odzivi so omogočili vpogled v mehanizme nevroprotektivnih učinkov DNLA. Mehanizmi, posredovani z DNLA, so prikazani v tabeli 2.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid pri amiloidni nevrotoksičnosti

Plak je glavna značilnost bolnikov z AD, peptidna kaskada A pa je najvplivnejša patogeneza AD (Serrano-Pozo et al., 2011). Na nastanek plakov A vpliva presnova amiloidnega prekurzorskega proteina (APP). Na kratko, -, - in -sekretaze so bistvene za endoproteolizo APP. Dezintegrin in metaloproteaza17 (ADAM17) in ADAM10 sta pomembni sekretazi, vključeni v neamiloidogeno pot APP.

V amiloidogeni poti encim za cepitev aktivnosti -sekretaze (BACE1) katalizira na mestu APP, da proizvede C-terminalni fragment APP, ki je nato podvržen zaporedni intramembranski obdelavi z -sekretazo pri ostanku 40 ali 42, kar povzroči sproščanje različnih dolžina A peptidov A 40 in A 42 (Jho et al., 2010; Koelsch, 2017).

Pokazalo se je, da meritev razmerja A 42/A 40 v cerebrospinalni tekočini izboljša diagnozo AD v klinični praksi, kar bi lahko povečalo zaupanje diagnoz AD v spominske centre (Lehmann et al., 2018, 2020). Ker APP poveča aktivnost BACE1 proti substratu APP, je bil BACE1 vpleten kot APP-sekretaza. Razvitih je bilo več zdravil za zaviranje BACE1, ki preprečujejo proizvodnjo A in napredovanje AD.

Učinki DNLA na preprečevanje odlaganja A in nevrotoksičnosti, ki jo povzroča A, so dobro raziskani. Prva študija, ki je preučevala njegove učinke, je preučevala DNLA pri podganah, ki so bile izpostavljene liposaharidom (LPS) (Chen et al., 2008). DNLA (40 mg/kg), ki so ga dajali 14 dni, je znatno oslabil kognitivne pomanjkljivosti pri podganah, zdravljenih z LPS, in zmanjšal A 1–42 v hipokampusu.

Te ugotovitve so bile potrjene v drugem modelu AD. 25–35 (10 µg) smo injicirali v dvostranske ventrikle mišjih samcev, čemur je sledilo peroralno dajanje DNLA (40 mg/kg) 19 dni. Rezultati so pokazali, da je DNLA pri miših izboljšal motnje prostorskega učenja in spomina, ki jih povzroča A 25–35-, preprečil izgubo nevronov v hipokampusu in korteksu ter povečal število telesc Nissl in sinaps v nevronih (Nie et al., 2016). V modelu ratAD je DNLA zmanjšal ekspresijo proteina APP in BACE1 ter nastanek A 1–42 v hipokampusu (Zhang et al., 2016).

Druga študija je poročala, da je DNLA izboljšal prostorsko učenje in spominsko funkcijo miši APP/PS1 ter povečal število nevronov in Nisslovih teles (Jiang et al., 2016). Model 8, nagnjen k staranju, ki je nagnjen k staranju (SAMP8), je idealen model za študija AD, za katero so značilne s starostjo povezane motnje učenja in spomina (Liu et al., 2020b). V nedavni študiji je DNLA zmanjšal izražanje A 1–42, APP, PS1 in BACE1 ter povečal encim, ki razgrajuje insulin, in neprilizin za očistek A (Lv et al., 2020).

V študijah in vitro so opazili podoben učinek DNLA v primarnih hipokampalnih nevronih, v katerih je DNLA (350 ng/mL) zmanjšala izražanje proteinov APP, ADAM10, BACE1 in A 1–42 ter povečala izražanje proteina ADAM17 (Huang et. al., 2019). Te objavljene ugotovitve skupaj kažejo, da DNLA ščiti hipokampalnevrone pred nevrotoksičnostjo, ki jo povzroča LPS in A, in vivo in in vitro. Ta dejanja so lahko tesno povezana z zaviranjem odlaganja A.

For more information:1950477648nn@gmail.com