Napovedna vrednost akvaporina 2 v urinu za akutno poškodbo ledvic pri bolnikih z akutnim dekompenziranim srčnim popuščanjem

Povzetek: Akutna poškodba ledvic(AKI) pogosto srečamo pri ljudeh zakutno dekompenzirano srčno popuščanje(ADHF) in je povezan zpovečana obolevnostinumrljivost.Zgodnje odkrivanje urinskega biomarkerjaodpoškodba ledviclahko omogoči hitro diagnozo inizboljšati rezultate. Stopnjeurinski akvaporin 2 (UAQP2), ki je prav tako povezan z več boleznimi ledvic, se povečajo z ADHF. Želeli smo ugotovitiali UAQP2napovedanoAKIpri bolnikih z ADHF. Izvedli smo prospektivno opazovalno študijo v enoti za koronarno oskrbo (CCU) v terciarni univerzitetni bolnišnici na Tajvanu. Vključeni so bili posamezniki z ADHF, ki so bili sprejeti na CCU med novembrom 2009 in novembrom 2014, in zbrani so bili vzorci seruma in urina. AKI je bila diagnosticirana pri 69 (36,5 %) od 189 odraslih bolnikov (povprečna starost: 68 let). Območje pod krivuljo delovanja sprejemnika (AUROC) biomarkerjev je bilo ovrednoteno za oceno diagnostičnemoč za AKI. Tako možganski natriuretični peptid kot UAQP2 sta pokazala sprejemljive AUROC (0.759 oziroma 0.795). Kombinacija označevalcev je imela AUROC 0.802. UAQP2 je apotencialni biomarker AKIpri bolnikih s CCU z ADHF. Potrebne so dodatne raziskave tega novega biomarkerja.

KOLIKO ČASA TRAJA, DA CISTANCHE DELUJE PRI BOLNIKIH Z LEDVIČNO BOLEZNIJO?

Ključne besede:akutna poškodba ledvic; akutno dekompenzirano srčno popuščanje; enota za koronarno oskrbo; urinski akvaporin 2

1. Uvod

Akutna okvara ledvic (AKI)je pogost pri posameznikih z akutnim dekompenziranim srčnim popuščanjem (ADHF), leta 2008 pa je bilo predlaganih več podtipov kardiorenalnega sindroma [1]. Več kot 20 % bolnikov z ADHF razvije AKI med hospitalizacijo in AKI pri takih bolnikih je povezana s povečanim tveganjem umrljivosti [2–4]. Resnost AKI je povezana tudi s stopnjo ADHF. Vendar je diagnoza AKI z uporabo metode kreatinina nepopolna zaradi 24–72-urne zamude pri zvišanju od začetka [5]. Kliniki lahko uporabijo nefroprotektivne ukrepe za izboljšanje izida bolnikov z ADHF, če je AKI prepoznana zgodaj. [6] Predlaganih je bilo več biomarkerjev za odkrivanje AKI v tem scenariju, kot so možganski natriuretični peptid (BNP), cistatin C, lipokalin, povezan z nevtrofilno želatinazo,molekula poškodbe ledvic-1, proenkefalin in urinski TIMP-2 × IGFBP7 [7–13]. Čeprav imajo nekateri biomarkerji obetavne rezultate in so bili potrjeni v več kliničnih preskušanjih, se poskusi izvajanja pojavljajo počasi, verjetno zaradi heterogenih rezultatov med študijami biomarkerjev [14–16]. TheBolezni ledvic: Konferenca Improving Global Outcomes je pozvala k novim študijam, ki ocenjujejo diagnostično, usmerjevalno ali prognostično vlogo biomarkerjev [16].

Akvaporin 2 (AQP2)je vodni kanal, ki je prisoten predvsem v glavnih celicah zbiralnih kanalčkov. Uravnava ga arginin vazopresin (AVP) in je odgovoren za uravnavanje koncentracije urina [17–19]. AVP se veže na receptor AVP tipa 2 (V2), kar povzroči apikalno promet znotrajceličnega AQP2 s fosforilacijo, odvisno od cikličnega adenozin-monofosfata [20, 21]. Nasprotno pa antagonist receptorjev V2 tolvaptan preprečuje promet z AQP2 in zmanjša osmolalnost urina [22]. Približno 3 % AQP2 v ledvicah se izloči z urinom; AQP2 v urinu se lahko šteje za neinvazivni označevalec odzivnosti zbiralnega kanala na AVP [23, 24]. Ravni AQP2 v urinu so povečane v več kliničnih stanjih, kot so srčno popuščanje, sindrom neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona, ciroza in nosečnost [25–28]. Poleg tega so ravni UAQP2 povečane pri sladkorni nefropatiji in so potencialni neinvazivni biomarker pri napovedovanju klinične stopnje [29]. Poleg tega so opazili spremembe ravni AQP2 v urinu pri več živalskih modelih, vključno z ishemijo-reperfuzijo (I/R), živalskimi modeli AKI, povzročenimi s cisplatinom, in gentamicinom [30–32]. Glede na potencialno diagnostično vlogo AKI je bila ta študija namenjena ugotavljanju, ali lahko AQP2 v urinu napove AKI pri bolnikih z ADHF.

2. Materiali in metode

Med novembrom 2009 in novembrom 2014 smo izvedli prospektivno opazovalno študijo v enoti za koronarno oskrbo (CCU) referenčnega centra za 3700-postelje za terciarno oskrbo na Tajvanu. Vključeni so bili bolniki z diagnozo ADHF. Vključili smo skupno 189 bolnikov in razdelili vpisane v skupine z AKI in brez AKI. Izključili smo bolnike, ki so imeli izhodiščno ocenjeno hitrost glomerulne filtracije (eGFR).<30 mL/min/1.73 m2, were receiving nadomestno zdravljenje ledvic, so bili stari<18 years, or had reported any prior organ transplantation. No enrolled patients had been exposed to vasopressin V2 receptor antagonists such as tolvaptan during admission. The study protocol was approved by the local institutional review board (no. 201401993B0). We prospectively collected the following data: demographic characteristics, routine hemogram and biochemistry test results, and hospital outcomes. Biochemistry and hemogram values were measured by the central laboratory of Chang Gung Memorial Hospital. 

Diagnoza ADHF je bila postavljena na podlagi meril Evropskega kardiološkega združenja [33]. Vsi bolniki so prejeli standardno medicinsko terapijo za ADHF. Tako bolniki v skupini AKI kot tudi bolniki brez AKI so prejeli standardno medicinsko terapijo za ADHF na podlagi odločitve kliničnega zdravnika CCU. Naš cilj je bil določiti napovedno vrednost UAQP2 za AKI. Primarni rezultat je bila katera koli stopnja AKI v 7 dneh po sprejemu v CCU. AKI je bil opredeljen kot povečanje SCr za več kot ali enako 0,3 mg/dl v 48 urah ali povečanje SCr na več kot ali enako 1,5-kratniku izhodiščne vrednosti v 7 dneh, glede na definicija v Bolezen ledvic: izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO)Smernice klinične prakse za akutno poškodbo ledvic. Resnost AKI je bila ocenjena tudi v skladu s smernicami KDIGO. Sekundarna rezultata sta bila 180--dnevna in 365--dnevna smrtnost. Udeležence smo spremljali tudi 12 mesecev s pregledovanjem elektronskih zdravstvenih kartotek ali opravljanjem telefonskih intervjujev.

Vzorce urina smo zbrali v sterilne neheparinizirane epruvete takoj po sprejemu v CCU. Zbrane vzorce centrifugiramo pri 5000 × g 30 minut pri 4 ◦C, da odstranimo celice in ostanke. Očiščene supernatante smo ekstrahirali in nato shranili pri –80 ◦C do nadaljnje analize. UAQP2 je bil izmerjen z uporabo kompleta ELISA za akvaporin 2 (številka izdelka Cloud-clone Corp SEA580Hu, Katy, TX, ZDA). Testni protokol je sledil specifikacijam proizvajalca.

Zvezne spremenljivke (tj. starost in laboratorijski podatki) skupin z AKI in skupin brez AKI so primerjali s t-testom neodvisnih vzorcev. Zanimivi biomarkerji (serumski BNP, UAQP2 in UAQP2/kreatinin v urinu (UCr) so bili primerjani s testom Mann–Whitney U zaradi pomanjkanja normalnosti. Kategorične spremenljivke, vključno z izidi, so primerjali z uporabo Fisherjevega natančnega testa. UAQP2 in serumski BNP sta bila ocenjena z uporabo Jonckheere-Terpstra testa trenda med zanimivimi biomarkerji, tveganje za AKI pa je bilo raziskano z analizo več dobro uveljavljenih dejavnikov tveganja za AKI multivariabilni logistični regresijski model, vključno s starostjo, spolom, sladkorno boleznijo, hipertenzijo, srednjim atrijskim tlakom, iztisnim deležem levega prekata (LVEF), hemoglobinom in osnovnim serumskim kreatininom.

Območje pod krivuljo delovanja sprejemnika (AUROC) je bilo uporabljeno za preučevanje diskriminacijskih sposobnosti biomarkerjev pri diagnosticiranju AKI. Nadalje smo primerjali AUROC samo BNP z BNP plus UAQP2 in BNP plus UAQP2/UCr. Standardna napaka AUROC je bila izračunana z uporabo DeLongove neparametrične metode. Analiziran je bil tudi sestavljen izid AKI stopnje 3 in umrljivosti v bolnišnici, poleg AKI stopenj 1–3. Nazadnje smo glede na optimalne mejne vrednosti UAQP2 in UAQP2/UCr, določene z Youdenovim indeksom, primerjali 180-dnevne stopnje preživetja višjih in nižjih podskupin z uporabo testa log-rank. Dvostranska p-vrednost, manjša od 0,05, je bila v naši študiji ocenjena kot statistično pomembna. Za analizo podatkov smo uporabili SPSS 25 (IBM SPSS Inc, Chicago, IL, ZDA).