Primarna hiperoksalurija: Stališče odraslega nefrologa

POVZETEKPri odraslih,primarna hiperoksalurija(PH) ni vedno tako očiten kot pri otrocih, kar vodi do zapoznele ali celo zgrešene diagnoze. Ko se diagnosticira v odrasli dobi,PHobičajno napreduje počasneje, poudarek pa je tako na preprečevanju ponavljajočih se ledvičnih kamnov kot na ohranjanju delovanja ledvic. Najbolj tragična slika je, ko je diagnoza postavljena po primarni nedelovanju ledvičnega presadka za zdravljenje prej neznanegaledvična bolezen. Ponavljajoči se kamni,nefrokalcinozain vse značilnosti sistemske oksaloze so lahko značilne. Zaradi teh razlogov je treba razmisliti o presejalnem pregledu za to redko bolezen z biokemičnimi in/ali genetskimi metodami, vendar je treba paziti, da se izključijo običajne diferencialne diagnoze. Takšna prizadevanja je treba uskladiti z diagnostičnimi metodami za drugeredke bolezni ledvic. 

Ključne besede: klinična slika, diagnoza redkih bolezni,ledvični kamni, primarna nefunkcija, presejanje za redke bolezni

KLIKNITE TUKAJ ZA DOBITEV ZELIŠČA CISTANCHE ZA DELOVANJE LEDVIC

Primarna hiperoksalurija(PH), kadar je diagnosticiran pri otrocih, pogosto povzroči resen fenotip, zlasti če je diagnosticiran pri zelo majhnih otrocih, in pogosto povzročikončna ledvična bolezen(ESRD) [1]. Nasprotno pa je pri večini odraslih bolnikov s PH poudarek na preprečevanju ponavljajočih se kamnov vsaj toliko kot na ohranjanju delovanja ledvic, zlasti pri PH tipa 2 in 3 [2, 3]. Napredovanje bolezni je pri bolnikih, diagnosticiranih v odrasli dobi, počasnejše v primerjavi s hudo infantilno obliko [26], vendar na žalost to lahko privede do zmanjšanega občutka nujnosti zdravljenja, saj se stanje ne dojema kot 'življenjsko nevarno'. Zato je velik poudarek pri odrasli populaciji na tem, kako diagnosticirati bolnike s PH, ki sicer nikoli ne bi prejeli diagnoze.

PRESEJANJE IN KLINIČNA PREDSTAVITEV PRI ODRASLIH

Klinični znaki pri odraslih Način manifestacije pri odraslih je veliko bolj raznolik glede simptomov, časa in resnosti v primerjavi z otroki, zato morajo diagnostične strategije to upoštevati. Pomembno je omeniti, da je PH mogoče diagnosticirati v kateri koli starosti, tudi pri starejših, vendar je v mnogih primerih mogoče retrospektivno izzvati zgodovino kamnov v prejšnjem življenju (ali celo v otroštvu). Zlasti PH3 je lahko spregledan; npr. PH3 je bil diagnosticiran pri 78-letnem moškem po nefrektomiji brez kamnov [4]. Tukaj je nekaj običajnih načinov predstavitve pri odraslih:

• Primarna nedelovanje ledvičnega presadka – na žalost je to še vedno pogost način diagnoze in obstajajo številna poročila o primerih [5, 6], ki vsa poudarjajo, da je prejemnik brez diagnoze končne odpovedi ledvične odpovedi, vendar z anamnezo ledvičnih kamnov in/ali nefrokalcinoze je treba opraviti pregled za primarno hiperoksalurijo, preden so na seznamu za presaditev ledvice.

• Kalcijevo-oksalatni kamni s progresivno kronično ledvično boleznijo (CKD)—to je eden najbolj sugestivnih pojavov, zlasti v primerih, ko je urinski sediment mehak. Razen upoštevanja akutne ledvične poškodbe zaradi akutnega dogodka kamnov, nefrologi morda ne bodo takoj upoštevali povezave med anamnezo kamnov (včasih v daljni preteklosti) in potekajočo progresivno neproteinurično kronično ledvično boleznijo. Te bolnike je treba napotiti v specialistično presnovno kliniko (če je na voljo) ali specialistični center za obravnavo, saj je treba upoštevati tudi Dentovo bolezen. V mnogih centrih lahko to vodi do biopsije ledvice za pridobitev histološke diagnoze in to lahko pokaže značilnosti oksaloze [7]. Ti vključujejo kristale kalcijevega oksalata, ki jih pogosto najbolje opazimo v polarizirani svetlobi, in včasih znake akutnega vnetja, ki jih v primerih z mehkim urinskim sedimentom ne pričakujemo. V teh primerih močno spodbujamo razmislek o biopsiji ledvic.

• Nepojasnjena neproteinurična kronična ledvična bolezenali nefrokalcinoza - včasih je zgodovina kamnov v daljni preteklosti ali jih sploh ni ali pa jih bolnik sploh ni opazil. Tudi v mnogih centrih bi to spodbudilo biopsijo ledvice, ki bi morala dati namig za diagnozo [8]. Tudi prisotnost enega samega kristala kalcijevega oksalata v ledvičnem tkivu pri svetlobni mikroskopiji je treba obravnavati kot nenormalno in zahtevati nadaljnje preiskave. Zelo redko so lahko značilnosti sistemske oksaloze prisotne pri odraslih, npr. paraplegija [9] ali kardiomiopatija (čeprav je bilo to v primeru PH2) [10].

• Družinska anamneza—ker so primarne hiperoksalurije avtosomno recesivne, je družinska anamneza ledvičnih kamnov sama po sebi manj uporabna za diagnozo. Izjeme vključujejo kaskadno presejanje po znanem primeru v družini ali če obstaja krvno sorodstvo. • Vsak bolnik s kalcijevimi oksalatnimi kamni (še posebej, če gre za čisti kalcijev oksalat) – to je bolj sporno, saj je seveda večina ledvičnih kamnov narejenih iz kalcijevega oksalata in velika večina teh ne bo posledica primarne hiperoksalne alurije. Analiza kamna (tudi zgodovinskega kamna) lahko pokaže kalcijev oksalat monohidrat brez fosfata in relativno enakomerno mineralno gostoto v PH1, čeprav so možne razlike. Stereomikroskopska analiza površine in notranjosti kamnov iz kalcijevega oksalata zagotavlja močan način razlikovanja med PH1 in negenetsko hiperoksalurijo [25]. Vendar takšnih zmogljivosti in strokovnega znanja ni na voljo v mnogih centrih in biokemične/genetske teste je pogosto hitreje urediti. Prisotnost nefrokalcinoze v kalcijevem oksalatnem kamnu bi morala povečati možnost neidiopatskih kamnov, kot so primarna hiperoksalurija katere koli vrste [11–13]. Štiriindvajseturno testiranje izločanja oksalata ostaja temelj presejanja in ga je treba izvajati pri vseh bolnikih s ponavljajočimi se kalcijevimi oksalatnimi kamni [14].

• Hiperoksalurija, odkrita med rutinskim pregledom bolnika s kalcijevimi oksalatnimi kamni – to je običajno po pregledu z 24-h odvzemom urina, ki razkrije prisotnost hiperoksalurije. To je eden najpogostejših razlogov za zahtevo po specifičnem testiranju za primarno hiperoksalurijo in je podrobneje razložen spodaj.

Visoko zmogljivo presejanje

Ali je presejanje potrebno za identifikacijo odraslih s PH? Pri redkih boleznih z različnimi manifestacijami in pogosto hudimi izidi, ki jih je zdaj mogoče zdraviti, je smiselno razmisliti o širšem presejalnem programu pri potencialno prizadetih bolnikih. Zahteve so visoka prepustnost, visoka občutljivost, jasna definicija izbrane populacije ter poceni in enostaven test. Ni posameznega testa, ki bi ustrezal tem merilom, vendar možnosti vključujejo naključne urinske teste in morda oceno kristalov urina, čeprav se slednja ne uporablja široko [15]. Poleg tega bi morali testi vključevati odkrivanje ne samo PH1, ampak tudi PH2 in PH3. Točkovni urinski testi za glikolat, glicerat in 4-hidroksi-2-oksoglutarat so dobro občutljivi, zlasti za PH2 in PH3 [16]. Obstajati bi moral mehanizem za obravnavanje morebitnih lažno pozitivnih rezultatov in ponuditi genetsko testiranje tistim, ki so pozitivni. Prav tako je treba presejanje za hiperoksalurična stanja kombinirati z identifikacijo drugih redkih bolezni, da bi preprečili dolgotrajne okvare končnih organov, npr. kot je predlagano v strategiji Združenega kraljestva za redke bolezni [24]. Takšno presejanje je najbolje umestiti znotraj poti za raziskovanje nepojasnjene kronične ledvične bolezni.

PREMISLEK PRI DIAGNOSTIKI HIPEROKSALURIJE PRI ODRASLIH

If the presentation suggests that an adult patient may have an underlying hyperoxaluric condition, the next step would usually be a 24-h urine collection for oxalate (sometimes oxalate: creatinine ratio on spot urine, although this would usually require a 24-h collection for confirmation). This may not be possible if a suspected patient is oliguric; in this case, plasma oxalate may be useful [17]. Even if hyperoxaluria is confirmed (approximately >400 μmol/24 h), je treba upoštevati naslednje:

Enterična hiperoksalurija Pri odraslih je to razmeroma pogosteje kot pri otrocih in je pomembno diagnosticirati, saj je zdravljenje popolnoma drugačno [18]. Čeprav so nekateri vzroki, kot je resekcija črevesa ali bariatrična operacija, očitni, so lahko drugi vzroki precej subtilni, kot je malabsorpcija, povezana z nediagnosticirano blago vnetno črevesno boleznijo. V preteklosti je bila primarna hiperoksalurija diagnoza izključitve po preučitvi številnih vzrokov za črevesno hiperoksalurijo, toda ko bodo na voljo poceni genetski pregledi, bo morda kmalu lažje najprej izključiti primarno hiperoksalurijo.

Primarna hiperoksalurija tipa 2 in 3 Pri odraslih je lahko resnost fenotipa teh vrst PH v nekaterih primerih večja kot pri PH1 [2]. Zato morajo presejalni testi poiskati vse to. Ena od možnosti je presejanje presnovkov v urinu, ki je bilo izvedeno v specializiranem laboratoriju učinkovito za odkrivanje glicerata (za PH2) ter 4-hidroksi- 2-oksoglutarata in 3-dihidroksiglutarata (za PH3) [ 19].

Omejitve in posledice genetskega testiranja

Genetsko testiranje je uporabno le, če vemo, katere gene moramo pogledati. Obstaja veliko bolnikov s tako imenovano idiopatsko hiperoksalurijo, ki imajo visoko izločanje oksalata v urinu (pogosto v območju vrednosti, opaženih pri sindromih PH), vendar nimajo pozitivnih genetskih testov in nobenih prepričljivih kliničnih dokazov enterične hiperoksalurije. Veliko vlogo bo torej imelo merjenje oksalata v urinu. Upoštevati je treba tudi vpliv genetskih diagnoz na družine, zlasti če obstaja krvno sorodstvo.

Biopsija jeter v klinični praksi nima vloge

Opisuje se več mutacij, vendar je težko napovedati odzivnost na piridoksin zgolj na podlagi genetike [20]. Biopsija jeter lahko pomaga z zagotavljanjem informacij o aktivnosti encima AGXT in tudi pomaga potrditi patogenost novih mutacij. Vendar pa je pridobivanje jetrnega tkiva zelo invazivno, z očitnimi tveganji. Poleg tega je treba histološke vzorce pridobiti sveže in jih zamrznjene prepeljati v laboratorij, ki je sposoben opraviti analizo, vendar je zelo malo laboratorijev, ki lahko zagotovijo to storitev. Zato biopsija jeter v klinični praksi ni priporočljiva.

MOŽNOSTI ZDRAVLJENJA

Zdravljenje bolnikov s trdovratno hiperoksalurijo in tveganjem za nastanek kamnov je temeljilo na visokem vnosu tekočine in uporabi zaviralcev kristalizacije, kot je kalijev alkal, ki lahko zmanjša tveganje za nastanek kamnov, čeprav ni nobenih preskušanj pri bolnikih s PH [17]. Ker je vir oksalata večinoma endogen, je dieta z nizko vsebnostjo oksalata malo koristna. Izogibanje pomanjkanju soli in volumna ali uporabi diuretikov je preudarno, da preprečimo nastajanje kristalov kalcijevega oksalata v nefronu, kar lahko povzroči poslabšanje delovanja ledvic [21]. Mnogi bolniki z diagnozo v adolescenci nadaljujejo v odrasli dobi brez razvoja ESRD. Tisti z dobrim odzivom na terapijo s piridoksinom lahko normalizirajo izločanje oksalata v urinu in ohranijo dobro delovanje ledvic. Pri drugih ostaja izločanje oksalata povečano, s tveganjem za kamne/nefrokalcinozo in morebitno napredovanje v ESRD. Ponavljajoča se tvorba kamnov lahko povzroči potrebo po postopkih odstranjevanja kamnov.

S pojavom učinkovitih zdravil za zniževanje oksalatov, kot so sredstva, ki zavirajo jetrne encime oksalatne poti, kot sta glikolat oksidaza in laktat dehidrogenaza [22, 23], lahko pride do vpliva na dolgoročno prognozo delovanja ledvic in ponovitev kamnov, čeprav podatki še čakajo.

SKLEPI

Strategije presejanja za odrasle bolnike s sumom na PH trenutno temeljijo na visokem indeksu suma. Tisti z anamnezo ledvičnih kamnov ali nefrokalcinoze in napredujoče kronične ledvične bolezni ali ugotovljene končne odpovedi ledvic ob predstavitvi potrebujejo oceno genetskih oblik ledvične bolezni, saj te pogosto povečajo tveganje za kronično ledvično bolezen. To lahko vključuje študije urina za oksalat ali druge presnovke v endogeni oksalatni poti z nadaljnjim genetskim testiranjem pri ustreznih bolnikih. Čeprav bo zaradi sekvenciranja naslednje generacije genetsko testiranje lahko postalo začetna strategija izbire v prihodnosti, bo prepoznavanje hiperoksalurije verjetno ostalo temelj, saj bo omogočilo diagnozo stanj, ki niso PH, in zagotovilo sredstvo za spremljanje zdravljenja. Strategije za genetiko bi morale biti usklajene s prizadevanji za diagnosticiranje drugih vzrokov redke bolezni ledvičnih kamnov ali kronične ledvične bolezni.

REFERENCE

1. Cochat P, Rumsby G. Primarna hiperoksalurija.N Engl J Med2013; 369: 649–658 

2. Garrelfs SF, Rumsby G, Peters-Sengers Het al.Bolniki zprimarna hiperoksalurija tipa 2 imajo pomembno obolevnost inzahteva skrbno spremljanje.Kidney Int2019; 96: 1389–1399 

3. Martin-Higueras C, Garrelfs SF, Groothoff JWet al.Poročiloiz Evropskega konzorcija za hiperoksalurijo (OxalEurope)Register velike skupine bolnikov s primarno hiperoksalurijovrsta 3.Kidney Int2021; 100: 621–635 

4. Richard E, Blouin JM, Harambat Jet al.Pozna diagnoza primarnehiperoksalurija tipa III.Ann Clin Biochem2017; 54: 406– 411 

5. Rios JFN, Zuluaga M, Higuita LMSet al.Primarna hiperoksalurijadiagnosticiran po presaditvi ledvice: poročilo o 2 primerihin pregled literature.J Nedrčki Nefrol2017; 39: 462–466 6. Cai R, Lin M, Chen Zet al.Diagnosticirana primarna hiperoksalurijapo odpovedi presaditve ledvice: lekcija od 3prikazi primerov in pregled literature.BMC Nefrol2019; 20: 224 

7. Geraghty R, Wood K, Sayer JA. Odlaganje kristalov kalcijevega oksalatav ledvicah: prepoznavanje, vzroki in posledice. Urolitiaza2020; 48: 377–384 

8. El-Reshaid K, Al-Bader D, Madda JP. Primarna hiperoksalurijapri odraslem moškem: redek vzrok končne ledvične boleznivendar potencialno smrtno nevaren, če je napačno diagnosticiran.Saudi J Kidney DisTranspl2016; 27: 606–609

9. Dieudonné Y, Eprinchard L, Léon Eet al.Paraplegija kot predstavitevprimarne hiperoksalurije.Predstavnik zadeve CEN2018; 7: 313–315

10. Schulze MR, Wachter R, Schmeisser Aet al.Restriktivna kardiomiopatijapri bolniku s primarnim tipom hiperoksalurijeII.Clin Res Cardiol2006; 95: 235–240

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop