Imunost proti gripi s cepivom proti gripi z dvojnim odmerkom pri KOPB: Pilotna opazovalna študija

Povzetek

Ozadje

Bolniki s KOPB so bolj dovzetni za virusne okužbe dihal in njihove posledice ter imajo sam po sebi šibkejši imunski odziv na cepljenja proti gripi in drugim patogenom. Imunizacija z dvojnim odmerkom Primeboost je bila predlagana kot splošna strategija za premagovanje šibkega humoralnega odziva na cepiva, kot je cepljenje proti sezonski gripi, pri dovzetnih populacijah s šibko imunostjo. Vendar ta strategija, ki lahko zagotovi tudi temeljne vpoglede v naravo oslabljene imunosti, pri KOPB ni bila uradno raziskana.

Normalen imunski sistem lahko učinkovito zaščiti telo pred boleznijo, zato morajo bolniki s KOPB vzdrževati ustrezno imunost. Nekatere študije so pokazale, da spremembe v delovanju pljuč pri bolnikih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo povzročijo upočasnitev presnove pljučnega tkiva, posledično veliko število prostih radikalov in oksidativni stres, ki povzročajo motnjo in degeneracijo imunskega sistema, posledično upad imunske funkcije.

Vendar ne smemo pozabiti, da lahko imunski sistem krepi imuniteto na različne načine. Na primer, zmerna vadba lahko okrepi imunsko funkcijo telesa, razumna prehrana in počitek lahko izboljšata odpornost telesa, zagotavljanje ustreznega časa spanja lahko prav tako pomaga povečati odpornost telesa in tako naprej.

Poleg tega obstaja več možnih zdravljenj, s katerimi lahko ljudje s KOPB ohranijo svojo imunost v dobri formi. Na primer, inhalacijski bronhodilatatorji in inhalirani steroidi lahko zmanjšajo vnetje in izboljšajo delovanje pljuč ter tako izboljšajo imunost bolnikov; z vidika preprečevanja okužb sta zelo pomembna tudi zgodnje cepljenje in osebna higiena.

Skratka, odnos med KOPB in imunostjo je neločljiv. Le z aktivnim in učinkovitim zdravljenjem ter izboljšanjem življenjskega sloga lahko učinkovito izboljšamo imunost bolnikov, zmanjšamo negativne telesne in psihične posledice KOPB na človeka ter omogočimo bolj zdravo življenje. S tega vidika moramo izboljšati svojo imuniteto. Cistanche lahko znatno izboljša imunost, saj je Cistanche bogat z različnimi antioksidativnimi snovmi, kot so vitamin C, vitamin C, karotenoidi itd. Te sestavine lahko lovijo proste radikale in zmanjšujejo oksidativni stres. Spodbujanje in izboljšanje odpornosti imunskega sistema.

Koristi Click cistanche tubulosa

Metode

Izvedli smo odprto študijo cepljenja proti sezonski gripi pri 33 bolnikih s KOPB, ki so bili že cepljeni, izbranih iz uveljavljenih kohort (povprečna starost 70 (95-odstotni IZ 66,9–73,2) let; povprečni forsirani ekspiracijski volumen v 1 s/fors. razmerje vitalne kapacitete 53,4 odstotka (95-odstotni IZ 48,0–58,8 odstotka )). Bolniki so prejeli dva zaporedna standardna odmerka štirivalentnega cepiva proti gripi iz leta 2018 (15 µg hemaglutinina na sev) po shemi glavnega povečanja v 28-dnevnem razmaku. Izmerili smo titre protiteles, specifičnih za sev, sprejeti nadomestek verjetne učinkovitosti, in indukcijo odzivov B-celic, specifičnih za sev, po prvi in ​​obnovitveni imunizaciji.

Rezultati

Medtem ko je uvodna imunizacija povzročila pričakovano povečanje titrov protiteles, specifičnih za sev, je bil drugi obnovitveni odmerek presenetljivo neučinkovit pri nadaljnjem povečanju titrov protiteles. Podobno je začetna imunizacija povzročila za sev specifične B-celice, vendar drugi obnovitveni odmerek ni dodatno povečal odziva B-celic. Slab odziv protiteles je bil povezan z moškim spolom in kumulativno izpostavljenostjo cigaretam.

Sklepi

Imunizacija z dvojnim odmerkom s prvo okrepitvijo ne izboljša dodatno imunogenosti cepiva proti gripi pri predhodno cepljenih bolnikih s KOPB. Te ugotovitve poudarjajo potrebo po oblikovanju učinkovitejših strategij cepljenja za bolnike s KOPB proti gripi.

Uvod

Cepljenje z dvojnim odmerkom s prvim pospeškom na splošno velja za učinkovito strategijo za zagotavljanje zaščitne imunosti pri dovzetni populaciji, zlasti pri starejših in tistih s predispozicijskimi komorbiditetami, kot je kronična pljučna bolezen, kjer so cepiva manj učinkovita [1]. Vendar pa je še vedno zelo premalo cenjeno, da so bolniki s KOPB bolj dovzetni za respiratorne viruse sami po sebi in imajo v bistvu šibkejši imunski odziv na cepljenja proti gripi in drugim patogenom [2] kot njihovi vrstniki; k temu pojavu lahko prispeva pospešeno "imunsko staranje/staranje" [3]. To lahko posebej poveča nagnjenost bolnikov s KOPB k akutnim okužbam z gripo, posledični bakterijski pljučnici in smrtno nevarnim trombemboličnim dogodkom v letu po ozdravitvi [4, 5].

Pri starejših je mogoče imunosenescenco, ki oslabi imunost na cepljenje proti gripi, delno premagati z višjimi odmerki in cepivi z adjuvansi [6, 7]. Podobno lahko homologni protokoli cepljenja s prvim pospeševanjem, kjer so drugi odmerki istega cepiva ločeni s 3–4 tedni, lahko okrepijo humoralne imunske odzive [1, 8, 9]. Veliko manj se razume o odzivih na cepivo pri KOPB [10, 11]. Titer protiteles se običajno uporablja kot nadomestna končna točka v preskušanjih inaktiviranega cepiva proti gripi [12], zlasti zato, ker ta tehnologija večinoma izzove humoralno in ne celično imunost [13, 14]. Od teh protiteles se po dogovoru za merjenje odziva najpogosteje uporabljajo tista proti hemaglutininu (HA), čeprav lahko tista proti nevraminidazi nudijo tudi zaščito [15, 16].

Prej smo poročali, da sta bili humoralna imunost in stopnja serokonverzije izrazito oslabljeni pri bolnikih s KOPB po trivalentnem inaktiviranem cepivu proti gripi iz leta 2010 proti pandemičnemu sevu (H1N1) 2009 (A/California/7/2009), sevu H3N2 (A/Perth/16). /2009) in sev B (B/Brisbane/60/2008) [11]. Takšna inaktivirana cepiva učinkovito izzovejo humoralne protitelesne odzive, vendar običajno ne uspejo izzvati učinkovite CD8 in T-celične imunosti. Nedavni Cochrane Review je odkril le eno dvojno slepo randomizirano kontrolirano preskušanje podvojitve odmerka cepiva pri KOPB [17]. V tej študiji, ki je bila izvedena v pretežno populaciji, ki še ni bila cepljena, je bilo ugotovljeno, da je trivalentno cepivo, uporabljeno v dvojnem standardnem odmerku, 76-odstotno učinkovito pri preprečevanju okužb z gripo [18]. Vendar pa ni bilo poročil o učinkovitosti imunizacij z višjimi odmerki, prvim pospeševanjem cepljenja pri bolnikih s KOPB, ki so bili že cepljeni in prejemajo priporočena letna cepljenja.

Leta 2018 so bile avstralske smernice za KOPB [19] spremenjene in priporočajo podvojitev odmerka cepiva proti gripi pri bolnikih s KOPB. Ta sprememba v smernicah nam je omogočila preučevanje učinkovitosti podvojitve standardnega odmerka cepiva proti gripi z uporabo urnika imunizacije s prvim pospeševanjem pri bolnikih s KOPB v Melbournu in Brisbanu, ki so že bili pregledani in vključeni v tekoči Avstralski nacionalni svet za zdravje in medicinske raziskave (NHMRC). - financirane kohortne študije o imunosti na cepivo. Ocenili smo titre protiteles in odzive B-celic, specifične za sev. V nasprotju s prejšnjimi poročili smo opazili osupljivo pomanjkanje učinkovitosti tega imunizacijskega protokola za nadaljnje zvišanje titrov protiteles pri večini bolnikov s KOPB. Naša študija nakazuje, da strategija prvega pospeševanja verjetno ne bo učinkovita, kar preprečuje izvajanje večjih randomiziranih študij o tej strategiji, in poudarja potrebo po posebnem preučevanju učinkovitosti cepiva pri KOPB za razvoj učinkovitejših strategij.

Metode

Preučevana populacija

Participants were recruited across two sites as a substudy of ongoing cohort studies on vaccine immunity at the Princess Alexandra Hospital (Brisbane, Australia) and The Royal Melbourne Hospital (Parkville, Australia) from the Melbourne Longitudinal COPD Cohort. Eligible participants were >55 let s trenutno klinično diagnozo blage do zelo hude KOPB in postbronhodilatacijskim forsiranim ekspiratornim volumnom v 1 s (FEV1)<80% predicted and FEV1/forced vital capacity (FVC) ratio <0.7, with no COPD exacerbations in the 28 days before the study. Subjects were enrolled if: comorbidities (e.g. cardiac diseases (including ischaemic heart disease, cardiac arrhythmias and cardiac failure), diabetes mellitus and hypertension) were stable and well controlled, and use of inhaled or low-dose oral corticosteroid was stable in the 28 days preceding and remained stable post-vaccination. Exclusions were: invasive malignancy within the past 2 years, renal impairment (estimated glomerular filtration rate <40 mL·min−1 ·1.73 m−2 ), acute febrile illness with fever >38,5 stopinj, preobčutljivost za jajčne beljakovine in uporaba peroralnega prednizolona ali ekvivalenta ⩾10 mg·dan−1 ali uporaba druge imunosupresivne terapije. Značilnosti bolnikov so prikazane v preglednici 1. Bolnike so tudi vprašali, ali so kdaj imeli zdravnikovo diagnozo astme, zato je verjetno, da se bo delež bolnikov prekrival s KOPB in astmo, kar je zelo pogosto v splošni skupnosti.

Oblikovanje študija

Zaposlovanje je potekalo pred sezono gripe na južni polobli in pred začetkom je bilo od vsakega subjekta pridobljeno pisno informirano soglasje. Podrobna klinična ocena, odvzem krvi in ​​spirometrija so bili opravljeni na dan 0 pred intramuskularnim dajanjem enkratnega odmerka standardnega inaktiviranega štirivalentnega cepiva proti gripi z deljenim virionom iz leta 2018 (FluQuadri; Sanofi Pasteur, Pariz, Francija) (imunizacija protokol in zbiranje vzorcev, prikazano na dodatni sliki S1). Cepivo iz leta 2018 je vsebovalo po 15 ug HA virusu, podobnemu A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-, A/Singapur/ INFIMH-16-0019/2016 (H3N2), podobnemu virusu, B /Phuket/3073/2013-kot virus in B/Brisbane/60/2008-kot virus. Udeleženci so se vrnili 28. dan po cepljenju na drugi obisk, kjer so jim odvzeli vzorce krvi pred dajanjem drugega odmerka cepiva. Prvi podatki o bolnikih so bili zbrani 9. aprila 2018, zadnji vzorec pa 29. avgusta 2018.

Udeleženci so se udeležili še dveh obiskov klinike 56. in 84. dni, da so zagotovili vzorce krvi. Krvni vzorci so bili obdelani na dan odvzema; mononuklearne celice periferne krvi (PBMC) in serumi so bili shranjeni pri –80 stopinjah.

Letno cepljenje proti gripi, ki je subvencionirano in splošno dostopno, je v Avstraliji priporočljivo za vse bolnike s KOPB, ni pa obvezno. Štirivalentna cepiva, ki so bila na voljo pred našo študijo leta 2016, so vključevala virus, podoben A/California/7/2009 (H1N1), in virus, podoben A/Hong Kongu/4801/2014 (H3N2) (H3N2 je na splošno najhujšo obliko gripe A), B/Brisbane/60/2008-like virus in B/Phuket/3073/2013-like virus, leta 2017 pa A/California/7/2009 (H1N1) -kot virus, B/Brisbane/60/2008-like virus, B/Phuket/3073/2013-like virus in A/Michigan/45/2015 (H1N1)-like virus.

Ta študija je bila izvedena v skladu z načeli Helsinške izjave in kodeksom ravnanja NHMRC in je registrirana v registru kliničnih preskušanj Avstralije na Novi Zelandiji z identifikacijsko številko ACTRN12620000954921. Etično odobritev je podelil lokalni odbor za etiko za vsako spletno mesto: Urad za raziskave človeške etike Univerze v Queenslandu (številka potrdila: 2011000502), Odbor za raziskave ljudi Metro South Health (HREC/09/QPAH/297) in bolnišnica Royal Melbourne/Melbourne Health (HREC MH 2019:086).

Imunogenost

Test inhibicije hemaglutinacije (HIA) je bil izveden na serumih, obdelanih z encimi, ki uničujejo receptorje, proti komponentam vsakega seva cepiva z uporabo mikrotitrskih tehnik v Sodelujočem centru Svetovne zdravstvene organizacije za referenčne in raziskave gripe (Victorian Infectious Disease Reference Laboratory, Melbourne, Avstralija) [20]. Na kratko, serijske dvakratne razredčitve v PBS (1:10 do 1:1280) so bile inkubirane s 4 hemaglutinacijskimi enotami antigena influence, specifičnega za sev cepiva, in 1 odstotkom puranjih eritrocitov (seva H1N1 in B) ali 1 odstotkom eritrocitov morskega prašička v prisotnost oseltamivirja (H3N2). Titre protiteles HA, specifične za sev, so izračunali kot recipročno vrednost največje razredčitve serumov, ki so zavirale hemaglutinacijo. Titri pod mejo detekcije (<10 or <20) were arbitrarily designated a value half the threshold of detection. The primary study end-point was seroconversion (defined as a ⩾4-fold increase in haemagglutination inhibition antibody titre). Seroprotection (defined as a haemagglutination inhibition antibody titre ⩾1:40) was a secondary end-point.

Odziv B-celic, specifičen za sev

PBMC smo izolirali s centrifugiranjem z gradientom gostote in shranili pri -80 stopinjah, dokler ni bilo potrebno. Za določitev količine in fenotipa izzvanih B-celic so bile za influenco specifične B-celice identificirane z uporabo rekombinantnih HA sond in ocenjene s pretočno citometrijo, kot je opisano drugje [20]. Sonde so bile razvite za dva seva cepiva proti gripi južne poloble iz leta 2018: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-like virus in B/Phuket/3073/2013-like virus. Zaradi pomanjkanja sond za seve virusa A/Singapore/INFIMH-16-0019/ 2016 (H3N2) in B/Brisbane/60/2008-podobne virusne seve, podatki celic B za te sevov niso ocenili. Za fenotipiziranje spominskih B-celic, specifičnih za sev, so bile CD19 plus IgD− B-celice identificirane z rekombinantnimi HA sondami, ekspresija površinskega markerja CD27 in CD21 pa je bila določena s pretočno citometrijo za razlikovanje med klasičnimi spominskimi B-celicami (CD27 plus CD21 plus), aktivirane spominske B-celice (CD27 plus CD21−), naivne B-celice (CD27−CD21 plus ) in atipične spominske B-celice (CD27−CD21−, imenovane tudi "anergične" ali "izčrpane") populacije. Strategija prehoda in uporabljena protitelesa so opisani v dodatni sliki S3 oziroma v dodatni tabeli S1. V naši kohorti KOPB smo že opazili, da inaktivirana cepiva ne izzovejo odzivov T-celic CD8, zato jih v tej študiji nismo merili.

Statistična analiza

Zaposlenih je bilo 41 udeležencev. Sedem udeležencev ni oddalo vzorcev krvi vse 4 dni, eden pa ni zagotovil popolnih demografskih podatkov in so bili izključeni iz statistične analize. Za preostalih 33 udeležencev študije je bila opisna statistika izračunana ločeno za vsak sev cepiva. Titri protiteles HIA so bili povzeti kot geometrični povprečni titri s 95-odstotnimi intervali zaupanja. Titri protiteles so bili logaritmično transformirani in pomembne razlike za vsako časovno točko v primerjavi z izhodiščem so bile določene z ANOVA ponovljenih meritev. Spremembe povprečnih odstotkov in fenotipa B-celic, specifičnih za sev, so ocenili z Wilcoxonovim testom ujemajočih se parov. Korelacije med titrom HIA 28. dan in kliničnimi značilnostmi ter titrom HIA 28. dne in B-celicami in titrom, specifičnimi za sev, so bile ocenjene z uporabo Spearmanovega korelacijskega koeficienta (rs) za ne-Gaussove porazdelitve. S sposobnostjo serokonvertiranja kot odvisno spremenljivko so bili uporabljeni generalizirani linearni modeli (GLM) za identifikacijo dejavnikov, ki so neodvisno povezani z odzivom protiteles in kakršnih koli interakcij med takimi dejavniki. Deskriptivne statistične analize so bile izračunane z različico Prism 8.4.2 (464) (GraphPad, San Diego, CA, ZDA). GLM in klinične korelacije so bile izračunane z uporabo R različice 3.5.2 (The R Foundation for Statistical Computing, Dunaj, Avstrija). P-vrednost<0.05 was considered to indicate statistical significance.

Rezultati

Udeleženci študije

Značilnosti 33 udeležencev študije so opisane v tabeli 1. Večina jih je bila starih 60 in 70 let in so imeli zmerno do hudo KOPB (povprečni FEV1 52.8 odstotkov (95-odstotni IZ 45,8–59,8 odstotka) predviden) . 66 odstotkov udeležencev je bilo moških, nekaj več kot 30 odstotkov pa kadilcev. Večina udeležencev je bila cepljena v zadnjih 2 letih; samo štirje udeleženci še niso bili cepljeni proti gripi (tabela 1).

Drugi odmerek cepljenja na 28. dan ne izboljša titra protiteles, specifičnih za sev

Cepljenje s sezonskim štirivalentnim cepivom proti gripi iz leta 2018 (15 ug HA na sev) je 28. dan povzročilo predvidljivo povečanje povprečnih serumskih titrov protiteles, specifičnih za A/H1N1- (slika 1), čeprav so bile stopnje serokonverzije<40% across all vaccine strains (supplementary table S2). However, a second vaccination with the same dose at day 28 did not induce any additional increase in mean antibody titre at day 56 or day 84 (figure 1) nor did it improve seroconversion rates (supplementary table S2). Mean antibody titre was lower at both these time points than at day 28, demonstrating an inability of double-dose (sequential prime-boost) vaccination to maintain or augment antibody titres (figure 1 and supplementary figure S2). 

Podobne vzorce odziva so opazili pri drugih sevih cepiva (A/H3N2, B/Phuket in B/Brisbane): drugi odmerek cepiva 28. dan ni povzročil dodatnega povečanja povprečnih titrov protiteles 56. ali 84. dan in ni preprečiti padec povprečnih titrov protiteles na 84. dan (slika 1). Analiza GLM je pokazala, da je pri ženskah večja verjetnost serokonverzije kot pri samcih, čeprav je bilo to pomembno samo za sev A/H1N1 (p=0.0278) (tabela 2). Postopna analiza GLM z uporabo trenutnega statusa kajenja, pakiranj-let in razmerja FEV1/FVC je pokazala, da imajo paket-leta večji vpliv na sposobnost serokonverzije kot trenutni status kajenja ali razmerje FEV1/FVC. Negativna povezava med paket-leti in serokonverzijo je bila statistično pomembna za sev A/H1N1 v univariatni analizi (p=0.049); vendar pa ni bil pomemben, če je bil prilagojen za trenutni status kajenja in razmerje FEV1/FVC (tabela 2). Dodatne podrobnosti o stopnjah serokonverzije za vsak sev so navedene v dodatni tabeli S2.

Drugi odmerek cepljenja 28. dan ne izboljša indukcije za sev specifičnih B-celic in ne spremeni fenotipa krožečih B-celic

Nato smo vprašali, ali je drugo zaporedno cepljenje spremenilo indukcijo B-celic, specifičnih za sev cepiva. To je vključevalo uporabo validiranih sond za prepoznavanje antigenov tipa A (A/H1N1) in tipa B (B/Phuket) [21–23]. Cepljenje je 28. dan povzročilo povečanje števila B-celic A/H1N1- in B/Phuket (slika 2). Vendar pa drugo cepljenje na 28. dan ni povzročilo nobenih dodatnih za B/Phuket specifičnih B-celic in ni moglo ohraniti A/H1N1-specifičnih B-celic, induciranih z začetnim cepljenjem (slika 2). Obstajajo močne povezave med specifičnimi titri protiteles, deleži A/H1N1-specifičnih B-celic in B/Phuket specifičnih B-celic pa so prikazani na dodatni sliki S4.

Podobno, medtem ko je začetno cepljenje na dan 0 povzročilo povečanje števila aktiviranih spominskih B-celic in sočasno zmanjšanje odstotka A/H1N1-specifičnih klasičnih spominskih B-celic na 28. dan, je drugo cepljenje na 28. dan ni povzročil nobenih dodatnih učinkov na odstotek obeh populacij na 56. dan (slika 3). Cepljenje je imelo minimalne učinke na relativno nizke odstotke naivnih in atipičnih populacij B-celic spomina (dodatna slika S5).

Diskusija

V tej študiji smo ovrednotili izid dajanja dvojnega običajnega odmerka sezonskega cepiva proti gripi bolnikom s KOPB z uporabo razporeda imunizacije s prvim pospeševanjem, da bi ugotovili, ali bi to lahko povečalo imunogenost. Začetna imunizacija je povzročila znatno povečanje titrov protiteles, specifičnih za sev, v vseh štirih sevih cepiva. Vendar pa naši rezultati razkrivajo osupljivo pomanjkanje učinkovitosti druge "spodbujevalne" roke te strategije, ki ni mogla dodatno povečati titrov protiteles ali odzivov celic B. Ti rezultati so v izrazitem nasprotju s prejšnjim poročilom pri bolnikih s KOPB, ki še niso bili cepljeni proti gripi; vendar ta študija ni uporabila sheme cepljenja s prvim pospeškom [18].

Ne glede na to, da spodbuda ni okrepila imunosti, je pomembno omeniti, da smo mi, tako kot drugi, pri mnogih bolnikih opazili pozitiven humoralni odziv na prvo cepljenje. Glede na dovzetnost bolnikov s KOPB za gripo, poinfekcijsko pljučnico in njene posledice naši rezultati podpirajo nadaljnjo uporabo cepljenja proti gripi pri tej populaciji. Naša študija ni bila zasnovana tako, da bi razumela, ali strategija prvega povečanja in dvojnega odmerka preprečuje okužbo z gripo, saj takšne študije zahtevajo zelo velike skupine tisočev bolnikov v daljšem obdobju.

V naši študiji smo opazili, da se je pri večini bolnikov titer protiteles nekoliko povečal in da je do 36 odstotkov doseglo 4-kratno povečanje, ki se običajno šteje za serokonverzijo. Opozoriti je treba, da je bilo več antigenov, prisotnih v cepivu iz leta 2018, prisotnih tudi v cepivih iz let 2016 in 2017 (kot je bilo podrobno opisano prej), kar je morda vplivalo na odziv na te antigene v letu 2018, npr. z višjo izhodiščno vrednostjo in s tem manjšo spremembo v titer. Ti odzivi protiteles so se odražali v povečanju B-celic, specifičnih za sev cepiva. Imunološko je znano, da inaktivirana cepiva proti gripi aktivirajo celice B in celice T folikularne pomočnice (TFH), da inducirajo celice, ki izločajo protitelesa, in povečajo titre protiteles v serumu [21].

KOUTSAKOS et al. [21] Študija na splošni populaciji zdravih odraslih je pokazala, da inaktivirana cepljenja proti gripi povzročijo tri glavne odzive B-celic, ki obsegajo prehodno CXCR5-CXCR3 in populacijo B-celic, ki izločajo protitelesa, CD21hiCD27 in spominske B-celice ter CD21loCD27 in B-celice. . Pokazalo se je, da je aktivacija krožečih celic TFH povezana z razvojem spominskih B-celic CD21lo in CD21hi [21]. Čeprav v naši študiji trend ni bil izrazit ali statistično značilen, je pri mnogih bolnikih po povečanju titra protiteles prišlo do majhnega zmanjšanja. Prejšnje študije so opazile negativno korelacijo med predhodnimi nivoji protiteles in poznejšimi odzivi celic B. Ali ponavljajoča se imunizacija na isti epitop vodi do klinično pomembnega zmanjšanja humoralne imunosti, in če je odgovor pritrdilen, kateri mehanizmi bi to lahko povzročili, so področja trenutne polemike.

Da bi bolje razumeli korelate slabih humoralnih odzivov, smo analizirali več potencialnih determinant z uporabo statističnega pristopa GLM. Samci se serokonvertirajo manj hitro kot samice. Zanimivo je, da trenutno kajenje ni bilo neodvisno povezano s serokonverzijo, čeprav je bila skupna zgodovina pakiranja negativno povezana. Večkrat se je pokazalo, da aktivno kajenje ali celo izpostavljenost pasivnemu cigaretnemu dimu povečuje dovzetnost za gripo in druge viruse, kar naj bi odražalo zatiranje imunskega sistema sluznice. Vendar pa je verjetno, da dolga izpostavljenost dimu, ki se odraža v zgodovini pakiranja, poškoduje imunski sistem do te mere, da se aktivno kajenje ne kaže več kot dejavnik tveganja [24]. Starost, ki je dobro uveljavljena determinanta šibkih odzivov na cepivo, ni bila pomembno povezana s serokonverzijo, najverjetneje zato, ker so bili vsi naši bolniki starejši in v ozkem starostnem razponu. Znano je, da so odzivi celic TFH potrebni za utrditev proizvodnje protiteles z visoko afiniteto in da ti s starostjo upadajo [25], čeprav ni znano, ali KOPB posebej oslabi ta predel.

Naša študija ima več omejitev. Ključno med njimi je, da je bila naša študija zaradi etičnih razlogov omejena na odprto zasnovo in da ni mogoče izmeriti dejanske zaščite pred okužbo z gripo za študije te velikosti in trajanja. Zaščitne študije zahtevajo zelo velike kohorte na tisoče subjektov in dolgo trajanje. Nismo merili protiteles na površinah sluznice dihal, niti nismo mogli oceniti anatomske porazdelitve spominskih celic, ki so v post mortem študijah pokazale nagnjenost k prerazporeditvi iz krvi v pljučno tkivo. Čeprav je možno, da bi bolniki s KOPB pokazali ugodne spremembe v titrih protiteles v teh predelih, ne pa tudi v obtoku, se to zdi malo verjetno. Celo pri zdravih ljudeh inaktivirana cepiva proti gripi povzročijo relativno šibko in običajno prehodno povečanje protiteles na sluznici [26].

Vsi bolniki v naši študiji so izpolnjevali merila Globalne pobude za kronično obstruktivno pljučno bolezen (GOLD) za diagnozo KOPB; vendar je delež bolnikov poročal o pretekli diagnozi astme, ki ima visoko populacijsko razširjenost v Avstraliji, nekateri pa so verjetno imeli vsaj nekatere značilnosti prekrivanja astme in KOPB, kar je običajno v kohortah "resničnega sveta". Naša študija ni bila dovolj učinkovita, da bi ugotovila, ali se odzivi na cepivo proti gripi z dvojnim odmerkom razlikujejo pri bolnikih s čisto KOPB v primerjavi s tistimi s KOPB in astmo. To je omejitev naše študije in zahteva nadaljnje preiskave v večjih študijah. Vendar pa je treba omeniti, da je naša nedavna veliko večja študija cepljenja proti gripi z enim odmerkom pokazala, da niti KOPB niti astma nista bili povezani s serokonverzijo in seroprotekcijo [27].

Radi bi tudi izrecno povedali, da naših rezultatov ni mogoče posplošiti na adenovirusne tehnologije ali tehnologije cepiv RNA, ki se uporabljajo proti koronavirusu 2 hudega akutnega respiratornega sindroma. Na primer, inaktivirana cepiva proti gripi ne povzročijo nobenih ali zanemarljivih protivirusnih odzivov T-celic.

Kljub tem omejitvam naša študija dokazuje, da imunizacijski načrt z dvojnim odmerkom s prvim pospeškom ni učinkovit pri povečanju humoralne imunosti pri KOPB. Glede na to, da so bolniki s KOPB velika in zelo ranljiva populacija, naše študije poudarjajo potrebo po posebnem preučevanju te populacije in, kar je še pomembneje, po razvoju veliko učinkovitejših strategij cepljenja proti gripi v tej skupini.

Izvor: Predložen članek, recenziran.

Ta študija je registrirana v avstralskem novozelandskem registru kliničnih preskušanj z identifikacijsko številko ACTRN12620000954921. Podatki o posameznih udeležencih, ki so podlaga za rezultate, navedene v tem članku, bodo po deidentifikaciji (besedilo, tabele, slike in dodatki) ter protokol študije, načrt statistične analize in analitična koda na voljo od 3 mesecev do konca 5 let po članku. objave, raziskovalcem, ki predložijo metodološko dober predlog, za doseganje ciljev iz odobrenega predloga. Predloge je treba nasloviti na Garyja Andersona (gpa@unimelb.edu.au). Zahtevalci podatkov bodo morali za pridobitev dostopa podpisati pogodbo o dostopu do podatkov.

Prispevki avtorjev: Vsi avtorji so izpolnjevali kriterije Mednarodnega odbora urednikov medicinskih revij za avtorstvo. Natančneje, vsi so: bistveno prispevali k zasnovi ali oblikovanju dela; ali pridobivanje, analiza ali interpretacija podatkov za delo; napisal osnutek dela ali ga kritično revidiral zaradi pomembne intelektualne vsebine; in dali svojo končno odobritev različice, ki bo objavljena; in se strinjate, da boste odgovorni za vse vidike dela pri zagotavljanju, da se vprašanja v zvezi s točnostjo ali celovitostjo katerega koli dela dela ustrezno raziščejo in razrešijo.

Konflikt interesov:

Vsi avtorji izjavljajo, da ni konflikta interesov.

Izjava o podpori:

Študijo je financiral Nacionalni svet za zdravje in medicinske raziskave Avstralije (štivilka štipendije APP1081433). Podatki o financiranju tega članka so bili deponirani pri Crossref Funder Registry.

Reference

1 Amanat F, Krammer F. Cepiva proti SARS-CoV-2: poročilo o stanju. Imuniteta 2020; 52: 583–589.

2 Chen-Yu Hsu A, Starkey MR, Hanish I, et al. Usmerjanje na PI3K-p110 zavira okužbo z virusom influence pri kronični obstruktivni pljučni bolezni. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191: 1012–1023.

3 Faner R, Rojas M, Macnee W, et al. Nenormalno staranje pljuč pri kronični obstruktivni pljučni bolezni in idiopatski pljučni fibrozi. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 306–313.

4 Bekkat-Berkani R, Wilkinson T, Buchy P, et al. Cepljenje proti sezonski gripi pri bolnikih s KOPB: sistematični pregled literature. BMC Pulm Med 2017; 17: 79.

5 Sanei F, Wilkinson T. Cepljenje proti gripi za bolnike s kronično obstruktivno pljučno boleznijo: razumevanje imunogenosti, učinkovitosti in uspešnosti. Ther Adv Respir Dis 2016; 10: 349–367.

6 DiazGranados CA, Dunning AJ, Jordanov E, et al. Trivalentno cepivo proti gripi z visokim odmerkom v primerjavi s cepivom s standardnim odmerkom pri starejših odraslih: varnost, imunogenost in relativna učinkovitost v sezoni 2009–2010. Cepivo 2013; 31: 861–866.

7 Izurieta HS, Thadani N, Shay DK. Primerjalna učinkovitost cepiv proti gripi z visokimi odmerki v primerjavi s standardnimi odmerki pri prebivalcih ZDA, starih 65 let in več, od leta 2012 do 2013 z uporabo podatkov Medicare: retrospektivna kohortna analiza. Lancet Infect Dis 2015; 15: 293–300.

8 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al. Cepivo mRNA proti SARS-CoV-2 – predhodno poročilo. N Engl J Med 2020; 383: 1920–1931.

9 Lin JT, Zhang JS, Su N, et al. Varnost in imunogenost iz preskušanja faze I inaktiviranega cepiva proti koronavirusu proti hudem akutnemu respiratornemu sindromu. Antivir Ther 2007; 12: 1107–1113.

10 Gorse GJ, O'Connor TZ, Newman FK, et al. Imunost proti gripi pri starejših odraslih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo. J Infect Dis 2004; 190: 11–19.

11 Nath KD, Burel JG, Shankar V, et al. Klinični dejavniki, povezani s humoralnim imunskim odzivom na cepljenje proti gripi pri kronični obstruktivni pljučni bolezni. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 51–56.

12 Ameriška uprava za hrano in zdravila. Smernice za industrijo. Klinični podatki so potrebni za podporo izdaje dovoljenj za cepiva proti pandemski gripi. 2007. www.fda.gov/media/73691/download Datum zadnjega dostopa: 21. avgust 2022.

13 Potter C, Oxford J. Determinante imunosti na okužbo z gripo pri človeku. Br Med Bull 1979; 35: 69–75.

14 Reber A, Katz J. Imunološka ocena cepiv proti gripi in imunski korelati zaščite. Expert Rev Vaccines 2013; 12: 519–536.

15 An SS, Bai TR, Bates JH, et al. Dinamika gladkih mišic dihalnih poti: pogosta pot obstrukcije dihalnih poti pri astmi. Eur Respir J 2007; 29: 834–860.

For more information:1950477648nn@gmail.com