Predhodno učenje strahu omogoča hitro asimilacijo novih spominov strahu neposredno v kortikalna omrežja 1. del

Povzetek

Dolgoročno: Prosimo, spomnite se, da je oblikovanje podjetja na vseh naslovih vključeno, če je pravilno izvedena reorganizacija: možganski krogi, imenovani konsolidacija sistema. Ali in kako predhodna izkušnja strahu vpliva na sistemsko konsolidacijo novih spominov, je slabo razumljeno. Pri podganah smo ugotovili, da predhodno učenje slušnega strahu omogoča sekundarni slušni skorji, da takoj kodira nove slušne spomine, pri čemer ti novi spomini zgolj zahtevajo aktivacijo celičnih mehanizmov sinaptične konsolidacije znotraj sekundarne slušne skorje. Podobni rezultati so bili pridobljeni v anteriorni cingularni skorji za kontekstualne spomine strahu.

Poleg tega je predhodno učenje omogočilo povezave teh skorj z bazolateralno amigdalo (BLA) za podporo nedavnega zadrževanja spomina. Predlagamo, da se reorganizacija vezij, ki označujejo konsolidacijo sistema, zgodi le v prvem primeru, ko se dogodek nauči, kar nato omogoči takojšnjo asimilacijo novih analognih dogodkov na končnih mestih shranjevanja.

Učenje in spomin sta neločljiva, vplivata in spodbujata drug drugega. Učenje lahko izboljša in razširi spomin, odličen spomin pa nam lahko omogoči tudi učinkovitejše učenje.

V procesu učenja moramo nenehno osvajati nova znanja in veščine, kar od nas zahteva nenehno uporabo možganov za sprejemanje, razumevanje in pomnjenje. Z nenehnim učenjem in ponavljajočo se prakso bodo naši možgani oblikovali »nevronsko mrežo«, da bomo lažje osvajali novo znanje in si ga učinkoviteje zapomnili.

Hkrati nam lahko dober spomin omogoča tudi učinkovitejše učenje. Če si znamo hitro priklicati in uporabiti prej naučeno znanje, potem hitreje osvajamo nova znanja, lažje povezujemo različna znanja in veščine ter se lažje prilagajamo različnim učnim okoljem in nalogam.

Zato bi se morali osredotočiti na negovanje in izboljšanje naših sposobnosti učenja in spomina. Svoje učne in miselne sposobnosti lahko izboljšate tako, da več berete, več pišete, več razmišljate itd. Prav tako lahko spodbujate zdravje možganov z zdravo prehrano in ustreznim počitkom. Ko imamo odlične sposobnosti učenja in spomina, lahko gremo dlje, se naučimo več in uresničimo svoje sanje. Vidi se, da moramo izboljšati svoj spomin. Cistanche deserticola lahko občutno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo s številnimi edinstvenimi učinki, med katerimi je tudi izboljšanje spomina. Učinkovitost mletega mesa izhaja iz različnih učinkovin, ki jih vsebuje, vključno s kislino, polisaharidi, flavonoidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite Spoznaj kratkoročni spomin, kako izboljšati

Uvod

Novi spomini so podvrženi dolgotrajnemu procesu stabilizacije ali "konsolidacije", da se ohranijo dolgo časa. Konsolidacija spomina poteka na sinaptični in sistemski ravni [1–3]. Sinaptična konsolidacija vključuje spremembe v sinaptičnem prenosu in moči in je običajno dosežena v minutah do urah po učenju. Konsolidacija sistema se nanaša na časovno odvisno reorganizacijo možganskih vezij, ki podpirajo spomin, in običajno se domneva, da pri glodalcih traja ure in dneve, pri ljudeh pa tedne do mesece.

Standardni model konsolidacije sistema je bil prvotno predlagan za spomine, odvisne od hipokampusa, in predpostavlja, da oblikovanje in pridobivanje novih spominov na začetku zahteva hipokampus. Sčasoma in verjetno s ponavljajočim se medsebojnim delovanjem med hipokampusom in neokorteksom se vezja, ki podpirajo spomin, reorganizirajo tako, da lahko na koncu porazdeljeno kortikalno omrežje shrani in pridobi oddaljene spomine [1–5]. Ta zamisel je bila dokazana tudi pri spominih strahu, odvisnih od hipokampusa, in sicer kontekstualnih spominih strahu, ki so sprva odvisni od hipokampusa in postopoma postanejo odvisni od kortikalne mreže, ki zajema anteriorni cingularni korteks (ACC) in prefrontalni korteks [1,2]. ,6–8].

Nedavno je bila časovno odvisna reorganizacija možganskih vezij opisana tudi za spomine, neodvisne od hipokampusa [1, 9–15], kar kaže, da lahko predstavlja splošni mehanizem vzdrževanja spomina skozi čas. Na primer, slušni (Te2) [10,13,16,17], prefrontalni [9,11,12] in retrosplenalni [14,15] korteks so kritični za oddaljene, vendar ne nedavne slušne spomine na strah.

Večina predhodnih študij je bila izvedena na eksperimentalno naivnih živalih. Vendar večina spominov temelji na preteklih izkušnjah. Piaget [18] in Bartlett [19] sta najprej predlagala, da je mogoče nove spomine, ki so povezani s prejšnjimi analognimi izkušnjami, lažje asimilirati. Podobno so Morris in sodelavci pokazali, da so predhodne izkušnje pri podganah pospešile konsolidacijo novih prostorskih spominov, povezanih z asociacijami kraja okusa, z njihovo vključitvijo v asociativno "shemo" [3, 20, 21]. Kasneje se je pokazalo, da predhodno kontekstualno učenje strahu spremeni tudi molekularne mehanizme, ki so osnova za nastanek novih spominov v hipokampusu [22, 23]. Vendar ni znano, ali in kako predhodne izkušnje strahu vplivajo na razvoj in dinamiko konsolidacije novih spominov strahu na sistemski ravni.

V tej študiji smo obravnavali vpletenost Te2 in ACC v konsolidacijo slušnih ali kontekstualnih spominov z blokado glutamatnih ionotropnih receptorjev, zaviranjem sinteze beljakovin in prek optogenetske inaktivacije pri naivnih podganah in podganah, ki so se predhodno naučile drugega analogni dogodek strahu.

Rezultati

Sistemska konsolidacija predhodnega učenja slušnega strahu omogoča, da je slušna skorja višjega reda potrebna za oblikovanje novih spominov

Raziskovali smo, ali in kako lahko predhodni dogodek strahu vpliva na konsolidacijo slušnih spominov strahu na ravni neokortikalne mreže. Osredotočili smo se na slušno skorjo višjega reda (Te2), ker so prejšnje študije pokazale, da je pri naivnih živalih ta skorja potrebna za oddaljene slušne spomine na strah, ne pa tudi za nedavne [10,13,16,17]. Pri sesalcih lahko slušno skorjo razdelimo na osrednjo regijo, ki ustreza primarni slušni skorji, in okoliško območje pasu, katerega najbolj posteriorni del ustreza območju, ki so ga Zilles in sodelavci označili za Te2 [24].

Na podlagi Zillesovega atlasa [25] Te2 ustreza predvsem časovni asociacijski skorji, opisani v Paxinosovem in Watsonovem atlasu [26], in zajema tudi ventralno sosednjo ektorinalno skorjo, medtem ko zgornje ventralno temporalno območje načrtujeta Paxinos in Watson [26] je bil vključen v primarno in sekundarno slušno polje [10,24–28] (slika 1A).

Dve skupini podgan sta bili usposobljeni za povezovanje tona (3-kHz pogojni dražljaj čistega tona, CS2) in rahlo bolečega šoka (brezpogojni dražljaj, US). Dva tedna pred vzpostavitvijo te povezave se je 1 skupina živali naučila povezave drugačnega tona (15-kHz čisti ton, CS1) z ZDA v drugem okolju (skupina CS1-CS2), medtem ko je druga skupina prejela le takojšnje boleče dražljaje na časovno stisnjen način (skupina šok-CS2), da bi ovirali asociativne procese in oblikovanje dolgoročnih kontekstualnih spominov strahu (slike 1A, S1A in tabela S1C in S1) [29,30]. ]. Izbrali smo časovni interval 2 tednov na podlagi prejšnjih študij, ki so preučevale časovni razvoj engramskih celic med konsolidacijo sistemskega pomnilnika 10 in 14 dni po kondicioniranju [7,12,31].

V obeh skupinah je bil Te2 inaktiviran 24 ur po povezavi CS2 (3-kHz ton)-US z injekcijo 6-ciano-7-nitrokinoksalin2,3-diona (CNQX), ki selektivno blokira lokalne glutamatne receptorje -amino-3-hidroksi-5-metil-izoksazol4-propionske kisline (AMPA). Kontrolne skupine so prejele fiziološko raztopino namesto CNQX. Zadrževanje spomina je bilo testirano 4 dni kasneje (slika 1B). Ta postopek omogoča specifično delovanje na procese konsolidacije spomina brez poseganja v senzorične ali motorične procese, ki se pojavljajo med fazami pridobivanja ali priklica [32–34].

V skladu s prejšnjimi ugotovitvami [10,13,16,17] kortikalna inaktivacija pri živalih, ki se predhodno niso naučile druge slušne povezave s strahom, ni vplivala na nedavno pridobljen spomin na strah. Presenetljivo so podgane v skupini CS1-CS2 pokazale zmanjšano zmrzovanje po inaktivaciji Te2, kar kaže na to, da je bilo nedavno ohranjanje spomina na CS2 znatno oslabljeno pri podganah, ki so se naučile druge, izrazite, slušne povezave strahu 2 tedna prej (slika 1C ). Ta učinek je bil posebej posledica predhodnega asociativnega učenja, ker ga ni bilo pri živalih, ki so doživele le takojšnje boleče dražljaje (slika 1C). Ti rezultati so bili pridobljeni tudi z izravnavo 2 tonov (S1D sl.).

Nato smo raziskali, ali lahko ta pojav povzroči tudi slušna izkušnja, ki ni povezana z asociativnimi procesi, ali asociativno učenje, vendar ni povezano s slušnimi dražljaji. Te2 je bil inaktiviran 24 ur po povezavi CS2 (3-kHz ton)-US pri podganah, ki so 2 tedna pred tem prejele le slušne dražljaje (15-kHz čisti ton), ki niso bili povezani z nobenim US (Tone-CS2 skupina) ali pri podganah, ki so se naučile povezati vohalni dražljaj z ZDA (skupina vonj-CS2). V obeh skupinah niso zaznali amnezijskih učinkov (slike 1D, 1E in S1E). Tako je Te2 potreben za učenje novih slušnih spominov na strah, če se naučimo predhodne povezave med tonom in US, vendar ne zaznavamo slušnih dražljajev ali US samih ali se naučimo povezave strahu z drugačno senzorično modalnostjo.

To je sprožilo vprašanje, ali kortikalna asimilacija nedavnih spominov nastane posebej skozi postopni proces konsolidacije sistema, ki ga sproži predhodni spomin, ali pa je preprosto posledica predhodno naučene izkušnje strahu, ne glede na to, ali je prišlo do konsolidacije sistema. Ponovili smo prejšnji poskus, vendar s prvim in drugim učenjem strahu, ki sta bila med seboj ločena le za 7 ur, namesto za 2 tedna. Poleg tega, ker lahko med spanjem pride do konsolidacije sistema [1–3], smo izvedli dodaten poskus, v katerem sta bili 2 povezavi med seboj ločeni za 24 ur, da bi preverili, ali bi cikel dan-noč lahko zadostoval za reorganizacijo kortikalnih krogov [ 35]. Vendar pa inaktivacija Te2 ni vplivala na zamrznitev nedavnega CS2, ki je ostal visok v vseh skupinah, kar nakazuje, da inaktivacija Te2 ni vplivala na nedavno zadrževanje spomina (sliki 1F in 1G).

To je sprožilo vprašanje, ali kortikalna asimilacija nedavnih spominov nastane posebej skozi postopni proces konsolidacije sistema, ki ga sproži predhodni spomin, ali pa je preprosto posledica predhodno naučene izkušnje strahu, ne glede na to, ali je prišlo do konsolidacije sistema. Ponovili smo prejšnji poskus, vendar s prvim in drugim učenjem strahu, ki sta bila med seboj ločena le za 7 ur, namesto za 2 tedna. Poleg tega, ker lahko med spanjem pride do konsolidacije sistema [1–3], smo izvedli dodaten poskus, v katerem sta bili 2 povezavi med seboj ločeni za 24 ur, da bi preverili, ali bi cikel dan-noč lahko zadostoval za reorganizacijo kortikalnih krogov [ 35]. Vendar pa inaktivacija Te2 ni vplivala na zamrznitev nedavnega CS2, ki je ostal visok v vseh skupinah, kar nakazuje, da inaktivacija Te2 ni vplivala na nedavno zadrževanje spomina (sliki 1F in 1G).

Znano je, da lahko učenje strahu spremlja proces generalizacije strahu, kjer se strah razširi na nove dražljaje [36–39]. Iz tega razloga smo podgane predhodno izpostavili tonu 15-kHz, preden se je združil z ZDA, kar je postopek, ki je znatno zmanjšal generalizacijo strahu (slika S2). Inaktivacija Te2 po povezavi 3-kHz US je povzročila zmanjšanje zmrzovanja tega CS2 (slika S2). Podoben rezultat je bil dosežen s kondicioniranjem podgan na beli šum (WN) namesto tona 15-kHz, tj. dražljaj, ki se izrazito razlikuje od tehnike 3-kHz, ki ni izzvala pomembne generalizacije strahu (S2, slika ). Tako predhodno učenje strahu omogoča neokorteksu, da hitro kodira nove spomine tudi v odsotnosti generalizacije strahu.

Predhodno učenje strahu omogoča Te2, da kodira nove spomine takoj in samo prek celičnih mehanizmov sinaptične konsolidacije

Nato smo preučili, kako je sistemska konsolidacija prvega spomina povečala kortikalno konsolidacijo drugega spomina. Ker je bil Te2 inaktiviran 24 ur po drugem učenju, lahko obstajata 2 razlagi. Sistemska konsolidacija prvega pomnilnika lahko v 24 urah pospeši sistemsko konsolidacijo drugega pomnilnika, kot je predlagano za prostorske pomnilnike [3,20,21]. Druga možnost je, da lahko sistemska konsolidacija prvega spomina reorganizira kortikalna vezja, tako da lahko takoj kodirajo nove informacije, ne da bi bil potreben še en krog reorganizacije na sistemski ravni.

Da bi obravnavali to točko, smo deaktivirali Te2 1 h po drugem učenju, tj. v obdobju, ki je prekratko za dokončanje konsolidacije sistemskega pomnilnika, tudi če je bila pospešena (sliki 1H in 1I). Kritično je, da je pri živalih, ki so se prej naučile druge povezave, inaktivacija Te2 poslabšala nedavno zadrževanje spomina (slika 1I). Ta kratek časovni interval po učenju se bolje ujema in je običajno povezan s časovnim okvirom sinaptične konsolidacije [1,2].

Ta rezultat je sprožil zanimivo možnost, da lahko skorja po predhodnem učenju strahu kodira nove spomine preprosto prek celičnih mehanizmov, ki so osnova lokalne sinaptične konsolidacije [1,2]. Da bi preizkusili to možnost, so anizomicin vbrizgali v Te2 1 h po učenju strahu. Anizomicin, zaviralec prevajanja širokega spektra, naj bi vplival na utrjevanje spomina z zaviranjem sinteze beljakovin [1,2], čeprav je nedavna študija pokazala, da lahko zmanjša nevronsko aktivnost [40]. Dejansko sta CNQX in anizomicin različno vplivala na spominske procese [41, 42].

Anizomicin je povzročil znatno zmanjšanje zmrzovanja na nedavni CS2 samo pri živalih, ki so se naučile drugega oddaljenega dogodka strahu (sliki 1J in 1K). Na splošno ti podatki kažejo, da ko se dogodek strahu prvič nauči, sistemska konsolidacija, ki jo sproži ta dogodek, omogoči možganski skorji, da takoj kodira poznejše nove spomine prek celičnih mehanizmov, ki so lokalno vključeni v oblikovanje dolgoročnih spominov in so značilni sinaptične konsolidacije.

Predhodno učenje omogoča povezave od Te2 do bazolateralne amigdale za podporo nedavnega in oddaljenega zadrževanja spomina

Različni časovni okvir (min/h v primerjavi z dnevi/tedni) je le ena od značilnosti, ki razlikujejo sinaptično konsolidacijo od sistemske konsolidacije. Ključna značilnost modela konsolidacije sistema je, da so nevronska vezja, ki podpirajo spomin, podvržena časovno odvisni reorganizaciji, tako da se možganske regije, ki prispevajo k ohranjanju nedavnih spominov, lahko razlikujejo od tistih, ki so potrebne za oddaljene spomine [1–5,9,35] .

S prikazom, da sistemska konsolidacija predhodnega spomina omogoča, da je skorja potrebna tudi za nedavne spomine, naši rezultati kažejo, da lahko sistemska konsolidacija, ki jo povzroči prvi naučeni dogodek, reorganizira možganska vezja, tako da so lahko tudi vezja, vključena v shranjevanje oddaljenih spominov. sodeluje pri zgodnji utrditvi nedavnih spominov na strah.

Da bi preizkusili to idejo, smo analizirali možgansko vezje, ki prenaša informacije od Te2 do bazolateralne amigdale (BLA). Dejansko Te2 poleg Te3 in peririnalne skorje predstavlja glavno kortikalno področje, ki pošilja slušne vhode v BLA. Medtem ko je pri naivnih živalih BLA vključen tako v nedavnih kot oddaljenih časovnih intervalih, je pot, ki se spušča od Te2 do tega jedra, potrebna v oddaljenih, vendar ne v nedavnih časovnih točkah [13,17,43]. Sledili smo projekcijam Te2 na BLA z injiciranjem retro kroglic v BLA podgan, ki so bile usposobljene za 2 različni asociaciji slušnega strahu, ločeno z 2 tednoma, in pri tistih, kjer so pred povezavo CS2-US sledili le takojšnji boleči dražljaji (S3A sl.).

Obe skupini sta bili testirani glede nedavnega zadrževanja spomina na strah, možgani pa so bili zbrani 90 minut kasneje. Kvantitativna slepa analiza Te2-označenih nevronov je pokazala podobno število nevronov, ki štrlijo v BLA v 2 skupinah (sliki 2A in 2B). Vendar pa je pri živalih, ki so se naučile 2 različnih povezav strahu, prišlo do večje ekspresije proteina cFos, odvisnega od aktivnosti (slika 2C), pa tudi do večjega števila dvojno pozitivnih celic, ki so pokazale kolokalizacijo ekspresije cFos in retrogradno sledilnik (slika 2D). Ti podatki so pokazali, da je bila pot Te2-do-BLA znatno bolj aktivirana med ohranjanjem nedavno pridobljenega spomina pri podganah, ki so se naučile 2 različnih povezav.
Poleg tega je v obeh skupinah število celic, ki izražajo cFos, koreliralo z zamrznitvijo, prikazano med nedavnim preizkusom spomina (slika 2E). Zanimivo je, da z normalizacijo števila cFos in retrooznačenih dvojno pozitivnih celic na skupno količino cFos pozitivnih nevronov nismo našli razlike med obema skupinama (slika 2F). Ti podatki kažejo, da lahko pri naivnih podganah, če se prvič naučijo nove povezave, aktivira (ali "označi" [44]) pot Te2-to-BLA. Kasnejši proces konsolidacije sistema lahko poveča aktivnost na tej poti, tako da lahko poznejše učenje nove povezave podpira večje število aktiviranih nevronov, ki tvorijo to pot.

Da bi preizkusili, ali je bila pot Te{{0}}do-BLA vzročno potrebna za nedavno ohranjanje spomina, smo vbrizgali adeno-povezan virusni vektor (AAV-5), ki izraža izboljšano svetlobno občutljivo kloridno črpalko halorhodopsin eNpHR3.0, kombiniran z rdečim fluorescenčnim proteinom (mCherry) v Te2. Ekspresija fuzijskega proteina je bila pod nadzorom promotorja CaMKII (AAV5-CaMKIIa-eNpHR3.0-mCherry), ki poganja ekspresijo znotraj piramidnih nevronov, nevronov, ki so glavni vir eferentov v subkortikalna jedra [43,45]. Druga skupina podgan je prejela kontrolni vektor (AAV5-CaMKIIa-mCherry). Optična vlakna so bila obojestransko implantirana nad BLA, da zavirajo terminale Te2 v BLA (sliki 3A–3C in S3B) [43].

Podgane smo izurili, da se naučijo povezave CS2 (3-kHz ton)-ZDA, in 24 ur pozneje smo testirali nedavno ohranjanje spomina. Med retencijskim testom je inhibicija projekcij Te2-na-BLA povzročila znatno zmanjšanje zmrzovanja do CS2 samo pri podganah, ki so jim vbrizgali eNpHR3.0-vektor mCherry, ki se je predhodno naučil izrazitega tona ( 15-kHz ton, CS1)-ZDA povezava (sliki 3A in 3D). Pomembno je, da je pri teh podganah inhibicija te poti znatno zmanjšala odziv zmrzovanja med zadrževanjem oddaljene povezave CS1-US (slika 3E). Torej, ko živali prvič oblikujejo nov spomin, so nevronska vezja, ki sodelujejo pri tem ohranjanju spomina v oddaljenih časovnih točkah, prav tako potrebna za ohranjanje novih, pozneje oblikovanih spominov.

For more information:1950477648nn@gmail.com